專利名稱：咪唑并中氮茚衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的具有降壓活性的咪唑并中氮茚衍生物，及其制備方法。
血管緊張素Ⅱ是一由8個氨基酸組成的生物活性肽，它是血管緊張素Ⅰ主要在肺循環(huán)過程中通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶經(jīng)特定轉(zhuǎn)化而制得的。所述的血管緊張素Ⅱ通過收縮血管平滑肌及促進腎上腺皮質(zhì)中醛固酮的分泌來升高血壓的。因此，眾所周知血管緊張素Ⅱ受體拮抗物在高壓血治療中可能是有用的。
基于上述作用機理，已知有一些降壓劑，如，2-n-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑，等〔參考，歐洲專利出版物No.253310/A〕，但這些常用降壓劑都是含單環(huán)核，即咪唑核的化合物。
本發(fā)明的一個目的是提供新穎的咪唑并中氮茚衍生物及其藥物學上可接受的鹽，它們顯示出有效的血管緊張素Ⅱ抑制活性，且作為降壓劑是有用的，本發(fā)明的另一目的是提供用于制備所述咪唑并中氮茚衍生物的方法。
本發(fā)明涉及用下式〔Ⅰ〕表示的咪唑并中氮茚衍生物，及其藥物學上可接受的鹽，進一步涉及用于制備它們的方法
其中R1為低級烷基，R2為氫原子，氰基，低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，低級烷基磺?；?，取代或未取代苯基，芳基羰基，或5-或6-元含氮單雜環(huán)取代羰基，環(huán)A為取代或未取代苯基，m為0或1。
本化合物〔Ⅰ〕的優(yōu)選實例是上式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1為含1到6個碳原子的烷基，優(yōu)選地為含1到4個碳原子，R2為氫原子;氰基;含1到6個碳原子的烷基，優(yōu)選地為含1到4個碳原子;含2到6個碳原子的烷?；?，優(yōu)選地為含2到4個碳原子;含1到6個碳原子的烷氧基羰基，優(yōu)選地為在烷氧基部分含1到4個碳原子;含1到6個碳原子的烷氧基羰基，優(yōu)選地為在被苯基取代的烷氧基部分含1到4個碳原子;含1到6個碳原子的烷基磺?；?，優(yōu)選地為含1到4個碳原子;可任意被選自鹵素原子，羥基，羧基，含1到6個碳原子的烷基(優(yōu)選地為含1到4個碳原子)，含1到6個碳原子的烷氧基(優(yōu)選地為含1到4個碳原子)，含1到6個碳原子的烷氧基羰基(優(yōu)選地為在烷氧基部分含1到4個碳原子)和氨基甲?；囊粋€基團所取代的苯基;含6到15個碳原子的芳基羰基，優(yōu)選地為在芳基部分含6到10個碳原子;或5-或6-元含氮單雜環(huán)取代的羰基，環(huán)A為可任意被保護或未保護的四唑基，保護或未保護的羧基和含1到6個碳原子的烷基磺酰胺基(優(yōu)選地為含1到4個碳原子)所取代的苯基。
以優(yōu)異的藥理學活性觀點來看優(yōu)選的化合物〔Ⅰ〕是式〔Ⅰ〕的化合物，其中R1為低級烷基，R2為氰基;低級烷酰基;低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基;可任意被鹵素原子取代的苯基;芳基羰基，環(huán)A為四唑基苯基或羧基苯基。
作為藥物的較優(yōu)選化合物是式〔Ⅰ〕化合物，其中R1為乙基，n-丙基或n-丁基，R2為氰基，乙?；?，甲氧基羰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，氯苯基或苯甲?；h(huán)A為四唑基苯基或羧基苯基。
本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕可以游離堿的形式或其藥物學上可接受的鹽的形式作為藥物來使用，藥物學上可接受的鹽，如，堿金屬鹽(例如，鈉鹽，鉀鹽，等)，堿土金屬鹽(例如，鈣鹽，鎂鹽，等)，重金屬鹽(例如，鋅鹽，等)，和有機胺鹽(例如，銨鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，乙醇胺鹽，堿性氨基酸鹽，等)，這些鹽可通過將化合物〔Ⅰ〕用相應(yīng)的無機或有機堿在合適的溶劑中進行反應(yīng)而很容易地制得。
本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕可以式〔Ⅰ-a〕和〔Ⅰ-b〕兩種位置異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明同樣也包括這些異構(gòu)體。
其中各符號的定義同上，本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕由于其不對稱碳原子亦可以光學活性異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明同樣包括這些光學活性異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕及其藥物學上可接受的鹽可口服或非腸道給予，也可以與適合于口服或非腸道給予的藥物學上可接受的賦形劑混合的藥物學制劑的形式來使用，藥物學制劑可為固體形式如片劑，膠囊，粉劑等，或液體形式如溶液，懸浮液，乳濁流，等，當非腸道給予時，可以注射制劑的形式使用。
本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕及其藥物學上可接受的鹽的每日劑量按病人的年齡，體重，條件及疾病的嚴重程度而變，但當口服時，通常在0.01-10mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選地為0.03-5mg/kg，當非腸道給予時，通常在0.002-1mg/kg的范圍內(nèi)，優(yōu)選地為0.01-0.3mg/kg。
按本發(fā)明，化合物〔Ⅰ〕可通過使式〔Ⅱ〕咪唑并吡啶化合物
式中的基團-COOR3為保護或未保護的羧基，環(huán)A’為取代或未取代苯基，其它符號如上定義，或其鹽進行分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)來制備，當環(huán)A’為被受保護的四唑基或受保護的羧基取代的苯基時，若需要的話，隨后脫去所述保護基團。
在上述分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)中，用于化合物〔Ⅱ〕的保護基團(R3)可以是任一易于此醇的形式脫去的基團，包括，如，含1到6個碳原子的烷基，優(yōu)先地為含1到4個碳原子，如甲基，乙基，等，或被苯基如芐基等取代的含1到6個碳原子的烷基，優(yōu)選地為含1到4個碳原子。
化合物〔Ⅱ〕的鹽為諸如，堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)優(yōu)選地是在合適的溶劑中，在堿存在時進行。堿包括，例如，堿金屬的氫氧化物，堿金屬的氫化物，堿金屬的碳酸氫鹽，烷基取代的堿金屬酰胺，低級烷基堿金屬，堿金屬醇鹽和堿金屬。在使用堿金屬作為堿的情況下，合適的溶劑包括，例如，苯，甲苯，或其混合物，在使用除了堿金屬的堿的情況下，溶劑包括，例如，除了上述溶劑外，還有水，四氫呋喃，低級烷基醇或其混合物，反應(yīng)優(yōu)選地是在冷卻或加熱下進行，如，在-30℃到100℃的溫度下，優(yōu)選地是在室溫下。
本發(fā)明的化合物〔Ⅰ〕中，其中環(huán)A為四唑基苯基或羧基苯基的化合物可通過將其中環(huán)A’為保護四唑基取代苯基或保護羧基取代苯基的化合物〔Ⅱ〕進行同樣的上述分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，然后在分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)的同時或之后脫去所述保護基團。
保護基團可以是常用的幾種中的任一種，如，用于四唑基的保護基團為三苯甲游基，等;用于羧基的保護基團為與用于上述R3相同的基團。這些保護基團的脫去可通過任何常規(guī)方法如水解反應(yīng)，還原反應(yīng)等來進行，這是根據(jù)所脫去的保護基團的種類來選擇的。
上述反應(yīng)的進行不伴有外消旋作用，因此，光學活性化合物〔Ⅰ〕可通過光學活性起始化合物〔Ⅱ〕的分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)而獲得。
此外，本發(fā)明的起始化合物〔Ⅱ〕是新穎化合物，可通過如式〔Ⅲ〕的咪唑并吡啶化合物
其中各符號如上相同定義，按日本專利第一次出版物(公開)No.167687/1986或日本專利第一次出版物(公開)No.101062/1990中揭示的方法來制備，與式〔Ⅳ〕二苯基化合物
其中X1為鹵素原子，環(huán)A’如上相同定義，在酸接受體(如，氫氧化鈉，t-丁氧鉀，等)存在下進行反應(yīng)，在此過程中，鄰近化合物〔Ⅲ〕羧基的亞氨基被保護，然后脫去亞氨基的保護基團，產(chǎn)生式〔Ⅴ〕咪唑并吡啶化合物
其中各符號定義同上，進一步地在常規(guī)脫水劑存在下將式〔Ⅴ〕化合物或其鹽(如，堿金屬鹽，堿土金屬鹽，等)與式〔Ⅵ〕游離羧酸化合物反應(yīng)
其中R2如上相同定交;或在酸接受體(如，三乙胺，等)存在或不存在的情況下，將化合物〔Ⅴ〕或其鹽與羧酸化合物〔Ⅵ〕的反應(yīng)衍生物(如?；u，活性酯，等)反應(yīng)，其中R2為乙?；钠鹗蓟衔铩并颉惩瑯涌赏ㄟ^化合物〔Ⅴ〕與二烯酮反應(yīng)來制備。
起始化合物〔Ⅱ〕同樣可通過將式〔Ⅶ〕咪唑化合物
其中Z為用于氨基的保護基團，R4為氫原子或結(jié)構(gòu)式為-COOR3的基團，R1和結(jié)構(gòu)式為-COOR3的基團定義同上，它按在歐洲醫(yī)藥化學雜志，Vol.10，No.2，pp，129-133(1975)中揭示的方法來制備，與式〔Ⅳ〕二苯基化合物以上述相同方式進行反應(yīng)，在脫去氨基的保護基團(Z)后，接著(ⅰ)產(chǎn)物的R4是結(jié)構(gòu)式為-COOR3的基團時，在無機酸(如鹽酸，等)存在下將產(chǎn)物與福爾馬林反應(yīng)，或(ⅱ)產(chǎn)物的R4是氫原子時，將產(chǎn)物與二羥乙酸或二羥乙酸的酯在無機酸(如鹽酸，等)或強堿(如，氫氧化鈉，等)存在或不存在下進行反應(yīng)，若需要的話，通過羧基以常規(guī)方式的酯化反應(yīng)，進一步地通過將所得咪唑并吡啶化合物與化合物〔Ⅵ〕或其反應(yīng)衍生物以上述相同方式反應(yīng)。
上述反應(yīng)中，用于氨基的保護基團(Z)可以是任一常用的保護基團，化合物〔Ⅳ〕的環(huán)A’為四唑基苯基或羧基苯基時，優(yōu)選地用常用保護基團保護所述四唑基或羧基。
光學活性起始化合物〔Ⅱ〕可通過如將化合物〔Ⅱ〕的外消旋混合物經(jīng)用于分離光學活性異構(gòu)體的柱色譜法來制備。
此外，在化合物〔Ⅱ〕，〔Ⅲ〕，〔Ⅴ〕和〔Ⅶ〕中，結(jié)構(gòu)式的部分結(jié)構(gòu)
表示下述結(jié)構(gòu)式的結(jié)構(gòu)
實施例本發(fā)明通過下述實施例和參考實施例來說明，但不應(yīng)該認為僅局限于此。
實施例1(1)將2-n-丁基-5-芐氧羰基-1-｛2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(1.26g)和催化量的10%鈀-炭加入甲醇(300ml)中，然后在氫氣氣氛中攪拌混合物，待反應(yīng)完全后，過濾除去鈀-炭，在減壓下蒸發(fā)濾液獲得泡沫狀2-n-丁基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.94g)NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，3.68(3H，s)，4.86(2H，s)(2)將上述產(chǎn)物(0.96g)溶于二氯甲烷(25ml)中，加入三乙胺(0.2g)。在冰浴中將乙氧基羰基乙酰氯(0.22ml)滴加入此混合物中，室溫下攪拌混合物2小時，將氯仿和水加入混合物中，用氯仿萃取水層，合并洗滌液和氯仿層，干燥，然后蒸餾除去溶劑，殘余物用硅膠柱色譜(溶劑乙酸乙酯/氯仿)提純獲得無色油狀2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.74g)。
NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，4.56(2H，s)，4.87(2H，ABq)(3)將上述產(chǎn)物(0.67g)溶于四氫呋喃(2ml)中，加入90%的甲酸(5ml)，室溫下攪拌此混合物4小時，減壓蒸發(fā)混合物以除去溶劑，將所得殘余物溶于甲醇(20ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(4.8ml)，室溫下攪拌此混合物過夜，蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入水和乙醚，減壓蒸發(fā)水層，所得油狀物用非離子吸附樹脂柱色譜(商業(yè)名稱HP-20;由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提純并冷凍干燥獲得粉末狀2-n-丁基-7-乙氧羰基-8-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽(0.39g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.15(3H，t)，4.02(2H，q)，5.07(2H，s)實施例2(1)將2-n-丁基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.81g)，二環(huán)乙基碳化二亞胺(0.26g)，1-羥基苯并三唑(0.17g)，氰基乙酸(0.11g)和乙腈(10ml)的混合物在室溫下攪拌過夜，待反應(yīng)完全后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，將混合物用碳酸氫鈉的水溶液洗滌，干燥，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑乙酸乙酯)提純獲得泡沫狀2-n-丁基-5-氰基乙酰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.83g)NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，3.61(3H，s)，3.63(2H，s)，4.88(2H，ABq)(2)將上述產(chǎn)物以實施例1-(3)相同的方式處理，獲得2-n-丁基-7-氰基-8-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，s)實施例3(1)將2-n-丁基-5-芐氧羰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯按實施例1-(1)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，3.75(3H，s)，4.81(2H，s)(2)將上述產(chǎn)物和甲氧羰基乙酰氯以實施例1-(2)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-甲氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
(3)將上述產(chǎn)物以實施例1-(3)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-7-甲氧羰基-8-羥基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，ABq)實施例4(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酰氯以實施例1-(2)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.81-0.91(3H，m)，4.80(2H，br-s)(2)將上述產(chǎn)物以實施例1-(3)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-7-乙氧羰基-8-羥基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫-6H-咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.15(3H，t)，4.02(2H，q)，5.07(2H，s)實施例5(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酰氯以實施例1-(2)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CHCl3)δ0.95(3H，t)，1.18(3H，t)，3.50(2H，s)，5.28(2H，ABq)，5.40(1H，s)(2)將上述產(chǎn)物(0.24g)溶于乙醇(15ml)中，加入氫化鈉(油分散型)(0.035g)，室溫下攪拌此混合物過夜，減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘余物用非離子吸收樹脂柱色譜(商業(yè)名稱HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提純并冷凍干燥，獲得2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5，g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽(0.15g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，1.15(3H，t)，4.41(1H，s)實施例6(1)將三苯甲基氯(1.43g)加至2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)，三乙胺(0.69g)和氯仿(20ml)的混合物中，室溫下攪拌此混合物30分鐘，洗滌反應(yīng)液，干燥并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑乙酸乙酯/n-己烷)提純，獲得針狀結(jié)晶的2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(1.29g)。
m.p.124-126℃(分解)(2)用用于分離光學活性異構(gòu)體的HPLC柱(商業(yè)名稱;Chiralcel OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd制造)(溶劑n-己烷/乙醇＝7∶3)來溶解上述產(chǎn)物，分別獲得(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體，(+)-異構(gòu)體〔α〕D+25.2°(c＝0.5，氯仿，25℃)(-)-異構(gòu)體〔α〕D-22.8°(c＝0.5，氯仿，25℃)(3)在冰浴中將90%甲酸(8ml)加入(+)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(395mg)和四氫呋喃(4ml)的混合物中，室溫下攪拌此混合物30分鐘，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得泡沫狀(+)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(270mg)。
〔α〕D+70.4°(c＝0.5，氯仿，20℃)(4)將碳酸氫鈉(77mg)加入上述產(chǎn)物(270mg)，乙醇(3.5ml)和水的混合物中，在60℃時攪拌此混合物1小時，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用非離子吸附樹脂柱色譜(商業(yè)名稱;HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提純并冷凍干燥，獲得粉末狀(-)-2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-〔1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽(244mg)。
〔α〕D-165°(c＝0.42，甲醇，20℃)實施例7(1)將(-)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯以實施例6-(3)中相同的方式處理，獲得泡沫狀(-)-2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
〔α〕D-70.8°(c＝0.5，氯仿，20℃)(2)將上述產(chǎn)物以實施例6-(4)相同的方式處理，獲得粉末狀(+)-2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
〔α〕D+162°(c＝0.42，甲醇，20℃)實施例8(1)室溫下將2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物(0.53g)，乙氧羰基乙酸(0.32g)，1-羥基苯并三唑(0.32g)，三乙胺(0.335ml)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺的氫氯化物(0.46g)和二氯甲烷(10ml)的混合物攪拌過夜，洗滌反應(yīng)液，干燥，并蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得無色泡沫狀2-n-丙基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(0.33g)。
NMR(CDCl3)δ93(3H，t)，1.14-1.28(3H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.65和3.68(3H，各為s)。
(2)除了反應(yīng)進行15分鐘外，將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丙基-7-乙氧羰基-8-羥基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，5.07(2H，ABq)實施例9(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物和氰基乙酸以實施例8-(1)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-氰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
IRNujolmaxv(cm-1)1740，1670(2)除了反應(yīng)進行15分鐘外，將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丁基-7-氰基-8-羥基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.06(2H，s)實施例10(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物和芐氧羰基乙酸以實施例8-(1)相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-芐氧羰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯。
IRNujolmaxv(cm-1)1740，1660(2)除了反應(yīng)進行15分鐘外，將上述產(chǎn)物按實施例5-(2)相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丁基-7-芐氧羰基-8-羥基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，8a，9-四氫咪唑并〔4，5-f〕中氮茚-6-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，5.10(2H，s)實施例11(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和氰基乙酸以實施例2-(1)相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-氰基乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，3.67(2H，s)，3.75(3H，s)，5.29(2H，s)(2)將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-8-氰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，t)，4.48(1H，s)實施例12(1)在2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(0.50g)和甲醇(10ml)的混合物中加入二烯酮(0.20g)，室溫下攪拌此混合物2小時，減壓蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入氯仿，洗滌干燥混合物，減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙酸乙酯/甲醇)提純，獲得泡沫狀2-n-丁基-5-乙酰乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(0.29g)。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t)，2.22(3H，s)，3.74(3H，s)(2)除了反應(yīng)進行15分鐘外，將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丁基-8-乙酰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(D2O)δ0.78(3H，t)，2.26(3H，s)，4.49(1H，s)實施例13(1)將2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和乙氧羰基乙酸以實施例8-(1)中相同的方式處理，獲得2-n-丙基-5-乙氧羰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.18(3H，t)，3.73(3H，s)。
(2)除了反應(yīng)進行15分鐘外，將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丙基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，t)，1.14(3H，t)，4.41(1H，s)實施例14(1)將2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯和(4-氯苯基)乙酸以實施例8-(1)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-(4-氯苯基)乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t)，3.75(3H，s)，3.78(2H，s)(2)在上述產(chǎn)物(304mg)和t-丁醇(10ml)的混合物中加入t-丁氧鉀(120mg)，室溫下攪拌此混合物40分鐘，將混合物減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用鹽酸酸化，將此混合物用氯仿和甲醇的混合物萃取，洗滌萃取液，干燥并減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得溶劑用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純獲得粉末狀2-n-丁基-8-(4-氯苯基)-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮(131mg)。
NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t)，4.54(1H，s)(3)在上述產(chǎn)物(165mg)和甲醇(20ml)的混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.56ml)，將混合物減壓蒸餾以除去溶劑，所得殘余物用非離子吸附樹脂柱色譜(商業(yè)名稱;HP-20，由Mitsubishi Kasei有限公司制造)提純并冷凍干燥，獲得粉末狀2-n-丁基-8-(4-氯苯基)-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽(99mg)。
NMR(D2O)δ0.77(3H，t)，4.63(1H，s)實施例15(1)將2-n-丁基-3-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯和乙氧羰基乙酸以實施例8-(1)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-5-乙氧羰基乙?；?3-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ0.84-0.96(3H，m)，3.57(2H，s)(2)在上述產(chǎn)物(409mg)和乙醇(4ml)的混合物中加入氫化鈉(62%油分散型)(30mg)和乙醇(4ml)的混合物，室溫下攪拌此混合物10分鐘，減壓蒸發(fā)除去溶劑，在所得殘余物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取此混合物，干燥萃取液，減壓蒸發(fā)，獲得泡沫狀2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-(2'-甲氧羰基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮(372mg)。
(3)將上述產(chǎn)物以實施例14-(3)中相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丁基-8-乙氧基羰基-9-羥基-1-(2'-羥基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氫-7H咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(D2O)δ0.82(3H，t)，1.27(3H，t)，4.76(1H，s)實施例16(1)室溫下在2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.00g)，氰基乙酸(0.36g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺的氫氯化物(0.82g)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后用2%鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，將粗殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得白色光沫狀2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-5-氰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(0.76g)。
FAB-MS(m/z)539(MH+)，207(堿)(2)將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得2-n-丙基-8-氰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.51(1H，s)，5.22(1H，d)，5.90(1H，d)實施例17(1)將2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯以實施例12-(1)相同的方式處理，獲得白色泡沫狀2-n-丙基-5-乙酰乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t)，2.22(3H，s)，3.61(2H，ABq)，5.30(2H，ABq)，5.36(1H，s)(2)將上述產(chǎn)物以實施例5-(2)相同的方式處理，獲得2-n-丙基-8-乙?；?9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.38(1H，brs)，5.24(1H，d)，6.03(1H，d)實施例18(1)冰浴中在2-n-丙基-5-乙酰乙酰基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(200mg)，氯化鎂(34mg)，吡啶(58μl)和乙腈(2ml)的混合物中加入苯甲酰氯(42μl)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜并用氯仿(50ml)稀釋，用10%的鹽酸和鹽水洗滌溶液，干燥，蒸發(fā)除去溶劑獲得油狀粗殘余物。將上述獲得的殘余物(260mg)用10%鹽酸(1.0ml)在乙醇(5.0ml)中回流1小時。反應(yīng)混合物用氯仿(30ml)稀釋，用鹽水洗滌，干燥然后蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/乙醇)提純獲得白色泡沫狀2-n-丙基-5-苯甲酰基乙?；?3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(144mg)。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，207(堿)NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t)，4.00-4.28(5H，m)，5.30(2H，s)，5.40(1H，s)(2)將上述產(chǎn)物按與實施例5-(2)相同的方式處理，獲得白色粉末狀2-n-丙基-8-苯甲?；?9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
FAB-MS(m/z)616(MH+)，119(堿)NMR(D2O)δ0.80(3H，t)，4.57(1H，s)，5.24(1H，d)，5.90(1H，d)實施例19(1)將2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸鹽(1.00g)懸浮于氯仿中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌懸浮液，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)除去溶劑，室溫下在粗底物(0.75g)，乙氧羰基乙酸(0.33g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺的氫氯化物(0.48g)。攪拌反應(yīng)混合物1小時并用10%檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，所得粗殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/乙酸乙酯)提純，獲得2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(0.70g)。
FAB-MS(m/z)618(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，3.57(2H，s)，5.37(2H，ABq)(2)室溫下將2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(657mg)，三氟乙酸(3ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得2-n-丙基-3-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-5-乙氧羰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(516mg)。
FAB-MS(m/z)562(MH+)，211(堿)NMR(CDCl3)δ0.76(3H，t)，3.55(2H，s)，5.34(2H，ABq)(3)將上述產(chǎn)物按與實施例5-(2)中相同的方式處理，獲得2-n-丙基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
FAB-MS(m/z)582(M+Na)，560(MH+)，177(堿)NMR(D2O)δ0.86(3H，t)，5.38(1H，d)，6.25(1H，d)實施例20(1)將2-乙基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.94g)，丙二酸單乙酯(0.74g)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺的氫氯化物(0.80g)，和三乙胺(1.40g)溶于二氯甲烷(20ml)中，室溫下攪拌此混合物過夜，用水洗滌反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于乙醇(30ml)中并加入富馬酸(2.00g)，將混合物回流3小時并蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液處理并用氯仿萃取，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得泡沫狀2-乙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(1.07g)。
NMR(CDCl3)δ5.29(2H，s)，5.48(1H，s)，6.92(2H，d)，7.10(2H，d)(2)將上述產(chǎn)物按與實施例5-(2)中相同的方式處理，獲得白色粉末狀2-乙基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t)，1.15(3H，t)，4.45(1H，s)，5.05(1H，d)，6.45(1H，d)實施例21(1)將2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯按與實施例20-(1)中相同的方式處理，獲得油狀2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-5-乙氧羰基乙?；?4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t)，1.28(9H，s)，5.35(2H，q)，6.00(1H，s)(2)將上述產(chǎn)物如實施例19-(2)中相同的方式處理獲得白色泡沫狀2-乙基-3-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-5-乙氧基羰基乙酰基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.16(3H，t)，1.27(3H，t)，5.33(2H，q)，6.00(1H，s)(3)將上述產(chǎn)物按與實施例5-(2)中相同的方式處理，獲得白色泡沫狀2-乙基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-(2'-羧基二苯基-4-基)甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽。
NMR(DMSO-d6)δ4.50(1H，s)，5.17(1H，d)，6.36(1H，d)參考實施例1
(1)將2-n-丁基-4-羥基甲基咪唑(33.3g)溶于甲醇(50ml)中，加入18%氯化氫的甲醇溶液(160ml)，減壓蒸發(fā)混合物以除去溶劑，冰浴中在所得殘余物中加入甲苯(150ml)，滴加亞硫酰氯(52ml)，在50℃時攪拌此混合物2小時，減壓濃縮干燥，獲得油狀2-n-丁基-4-氯甲基咪唑的氫氯化物(58.3g)，另外，在氬氣氣氛下在冰浴中將N-乙酰氨基丙二酸二乙酯(140.8g)加入乙醇鈉(44g)溶于乙醇(500ml)的溶液，在0℃下攪拌此混合物15分鐘，在混合物中滴加上述獲得的2-n-丁基-4-氯甲基咪唑的氫氯化物溶于乙醇(250ml)的溶液，室溫下攪拌此混合物過夜，減壓蒸發(fā)混合物除去溶劑，在所得殘余物中加入乙酸乙酯(11)和飽和的氯化銨水溶液(500ml)，水層用乙酸乙酯萃取，萃取液與有機層合并，蒸發(fā)，在所得殘余物中加入10%鹽酸，混合物用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯萃取獲得粉末狀2-n-丁基-4-｛2-乙酰氨基-2，2-二(乙氧羰基)乙基｝咪唑(56.8g)m.p.80-92℃NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.24(6H，t)，2.01(3H，s)(2)將上述產(chǎn)物加入6N鹽酸(600ml)中，回流此混合物過夜，將混合物減壓濃縮至燥，所得殘余物溶于甲醇(200ml)中，將油狀殘余物與甲苯共沸蒸餾以除去水，獲得油狀2-n-丁基-4-｛2-氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑的氫氯化物(46.0g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.96(3H，t)，3.28(2H，d)，3.73(3H，s)(3)將上述產(chǎn)物(45g)加入30%福爾馬林水溶液(45ml)和水(600ml)中，將此混合物回流2小時，減壓蒸發(fā)反應(yīng)液，所得結(jié)晶殘余物在丙酮中磨成粉狀，過濾收集獲得2-n-丁基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸的氫氯化物(50g)。
m.p.176-179℃(分解)(4)將上述產(chǎn)物(30g)懸浮于甲醇(300ml)中，加入亞硫酰氯(30ml)，將此混合物回流過夜。減壓蒸發(fā)反應(yīng)液，獲得油狀2-n-丁基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物(28.3g)。
NMR(D2O)δ0.90(3H，t)，3.92(3H，s)(5)將N-羥基琥珀酰亞胺(0.69g)和三乙胺(0.6g)溶于于二甲基甲酰胺(5ml)，在冰浴中滴加入芐氧基羰基氯(1.02g)，攪拌此混合物10分鐘，加入三乙胺(2.0g)，在混合物中進一步加入2-n-丁基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物(1.55g)溶于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，室溫下將此混合物攪拌過夜，減壓濃縮反應(yīng)液，加入水和氯仿，水層用氯仿萃取，萃取液與氯仿層合并，干燥減壓蒸發(fā)除去溶劑，所得油狀殘余物用硅膠柱色譜(溶劑;氯仿/甲醇)提純，獲得淡黃色油狀2-n-丁基-5-芐氧羰基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(1.21g)。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.63(3H，s)，5.20(2H，s)(6)在冰浴中將上述產(chǎn)物(12.69g)溶于二甲基甲酰胺(300ml)，加入氫化鈉(60%油分散型)(1.83g)，在0℃下攪拌此混合物3小時，在混合物中加入2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴(23.81g)，冰浴中攪拌此混合物1小時，再在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮反應(yīng)液，在殘余物中加入乙酸乙酯和水，干燥有機層，減壓蒸發(fā)獲得黃色泡沫狀物用硅膠柱色譜進一步提純分離，即首先從用氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫流分中獲得泡沫狀2-n-丁基-5-芐氧羰基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(14.68g)〔下文稱作產(chǎn)物(A)〕，隨后從用氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫的流分中獲得泡沫狀2-n-丁基-5-芐氧羰基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯(8.23g)〔下文稱作產(chǎn)物(B)〕。
產(chǎn)物(A)NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，3.60(3H，s)
產(chǎn)物(B)NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)，3.58和3.63(3H，各為s)(各單峰都出現(xiàn)在3H)。
參考實施例2(1)將1-t-丁氧羰基-4-｛2-t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(78.1g)溶于乙腈(500ml)中，加入甲氧基甲基氯(22.2g)，此混合物于室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)液倒入10%碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，洗滌萃取液，干燥，蒸餾除去溶劑，獲得油狀4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-3-甲氧基甲基咪唑(54.4g)。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.27(3H，s)，5.20(2H，s)(2)將上述產(chǎn)物(55g)溶于四氫呋喃(1.51)中，將混合物冷至-40℃，在混合物中滴加1.6Mn-丁基鋰/n-己烷溶液(150ml)，攪拌此混合物30分鐘，在混合物中相繼加入六甲基磷酰胺(150ml)和n-丁基鋰(137ml)，再將n-丁基碘(37.5g)滴加入混合物，滴加過程中，混合物保持在-30℃。將混合物攪拌10分鐘后，通過加入氯化銨水溶液來使反應(yīng)淬火，將乙酸乙酯加入混合物中，分離混合物，收集有機層，洗滌并干燥，蒸餾除去溶劑，所得油狀殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/乙酸乙酯/甲醇)提純，獲得油狀2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-3-甲氧基甲基咪唑(44.8g)。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.44(9H，s)，3.27(3H，s)，5.09(2H，s)。
(3)將氯仿(1.31)加入上述產(chǎn)物(80.7g)和氯甲酸乙酯(84.5g)中，將混合物回流2.5小時，減壓蒸發(fā)反應(yīng)液，在所得殘余物中加入乙醇(300ml)和10%氫氧化鈉水溶液(200ml)，于冰浴中攪拌混合物20分鐘，蒸餾除去溶劑，在殘余物中加入水和氯仿，分離混合物，干燥有機層，蒸餾除去溶劑，所得固體產(chǎn)物在異丙醚中重結(jié)晶，獲得2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(50.3g)。
m.p.118-120℃(4)將上述產(chǎn)物和2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按參考實施例1-(6)中相同的方式處理，獲得2-n-丁基-4-｛2-t-丁氧羰基氨基)乙基｝-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.43(9H，s)，4.85(2H，s)(5)將上述產(chǎn)物(15.2g)，10%鹽酸(40ml)和甲醇(60ml)的混合物回流1小時，待反應(yīng)完全后，蒸餾除去甲醇，用乙酸乙酯洗滌水層并減壓濃縮至干，所得殘余物與干甲苯共沸蒸餾，獲得定量粗焦糖狀2-n-丁基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氫氯化物(9.7g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)，1.43(9H，s)，5.40(2H，s)(6)在約50℃下將上述產(chǎn)物(8.09g)，二羥乙酸(1.73g)，1N氫氧化鈉水溶液(53ml)和二噁烷(50ml)的混合物攪拌2天，反應(yīng)液用鹽酸酸化，并減壓蒸發(fā)，所得殘余物溶于甲醇(100ml)中，并冷至-30℃，滴加入亞硫酰氯(12.4g)，在約60℃下將此混合物攪拌2天后，減壓蒸餾除去溶劑，將水加入所得殘余物中，混合物用碳酸氫鈉水溶液中和，用氯仿萃取，干燥萃取液并減壓蒸發(fā)，所得油狀產(chǎn)物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得粉末狀2-n-丁基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯(4.22g)。
NMR(DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，3.72(3H，s)，5.20(2H，s)參考實施例3(1)將2-n-丙基-4-羥基甲基咪唑和N-乙酰氨基丙二酸二乙酯按參考實施例1-(1)中相同的方式處理，獲得粉末狀2-n-丙基-4-｛2-乙酰氨基-2，2-二(乙氧羰基)乙基｝咪唑。
m.p.94-97℃
(2)將上述產(chǎn)物按參考實施例1-(2)相同的方式處理，獲得油狀2-n-丙基-4-｛2-氨基-2-(2-甲氧羰基)乙基｝咪唑的氫氯化物。
NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，3.28(2H，d)，3.73(3H，s)(3)冰浴中在上述產(chǎn)物(5.74g)，三乙胺(6.81g)和氯仿(200ml)的混合物中滴加芐氧羰基氯(2.87g)溶于氯仿(100ml)的溶液，室溫下將此混合物攪拌過夜，洗滌，干燥，并蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得油狀2-n-丙基-4-｛2-(N-芐氧羰基)氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑(3.36g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，3.05(2H，d)，3.67(3H，s)，5.10(2H，s)(4)將上述產(chǎn)物和2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按參考實施例1-(6)相同的方式處理(除反應(yīng)進行過夜外)，獲得泡沫狀2-n-丙基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4-｛2-(N-芐氧羰基)氨基-2-(甲氧羰基)乙基｝咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t)，3.63(3H，s)，4.83(2H，s)，5.11(2H，s)(5)在上述產(chǎn)物(5.18g)和甲醇(40ml)的混合物中加入9%氯化氫的甲醇溶液(60ml)，室溫下將此混合物攪拌1小時，蒸發(fā)，將所得殘余物溶于甲醇(50ml)中，混合物用10%鈀-炭作為催化劑進行催化還原，待反應(yīng)完全后，過濾除去催化劑，并蒸餾除去溶劑，將所得油狀殘余物溶于甲醇(50ml)中，混合物與福爾馬林水溶液(4ml)回流1小時，蒸餾溶劑后，將產(chǎn)物在乙酸乙酯中粉碎，并過濾收集，獲得粉末狀2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-6-羧酸甲酯的氫氯化物(3.73g)。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t)，3.71(3H，s)，4.86(2H，ABq)。
參考實施例4
(1)將2-n-丙基-4-羥基甲基咪唑(2.61g)加入亞硫酰氯(4.5ml)中，在50℃下加熱混合物2小時，蒸餾除去溶劑，所得殘余物溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并滴加到氰化鈉(5.47g)溶于二甲基甲酰胺(120ml)的溶液中，室溫下將此混合物攪拌過夜，蒸餾除去溶劑，所得殘余物溶于乙酸乙酯，洗滌，干燥并蒸發(fā)，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑乙酸乙酯)提純，獲得油狀2-n-丙基-4-氰基甲基咪唑(3.08g)。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t)，3.67(2H，d)。
(2)將上述產(chǎn)物(3.08g溶于乙酸(30ml)中，加入10%鹽酸(10ml)。用氧化鉑作為催化劑催化還原該混合物，待反應(yīng)完全后，過濾除去催化劑，減壓蒸發(fā)濾液，獲得2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)咪唑的氫氯化物(4.83g)，該化合物不經(jīng)進一步提純，直接用于相繼的反應(yīng)。
(3)將上述產(chǎn)物(4.83g)，鄰苯二甲酸酐(3.04g)，乙酸鈉(6.10g)和乙酸(50ml)的混合物回流19小時，減壓蒸發(fā)混合物，在殘余物中加入水，混合物用碳酸氫鈉中和，用氯仿萃取，干燥萃取液并蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得泡沫狀2-n-丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)咪唑(2.72g)。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t)，3.95(2H，t)，7.61-7.86(4H，m)(4)將上述產(chǎn)物和2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按參考實施例1-(6)相同的方式處理(除反應(yīng)進行過夜外)，獲得泡沫狀2-n-丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t)，4.82(2H，s)(5)在上述產(chǎn)物(4.11g)和乙醇(100ml)的混合物中加入100%水合肼(2ml)，室溫下將此混合物攪拌5小時，待反應(yīng)完全后，在反應(yīng)液中加入氯仿，洗滌混合物，干燥，并蒸發(fā)獲得油狀粗制2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)-1-(2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(3.68g)。
(6)將上述產(chǎn)物按參考實施例2-(5)中相同的方式處理，獲得2-n-丙基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氫氯化物。
(7)將上述產(chǎn)物和二羥乙酸按參考實施例2-(6)中相同的方式處理，獲得泡沫狀2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，3.84(3H，s)，5.06(2H，ABq)參考實施例5(1)將2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑和2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基甲基溴按參考實施例1-(6)相同的方式處理(除反應(yīng)進行過夜外)，獲得2-n-丁基-4-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝-1-｛2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，3.66(3H，s)，5.02(2H，s)(2)將上述產(chǎn)物按參考實施例2-(5)中相同的方式處理，獲得粗制2-n-丁基-4-(2-氨基乙基)-1-｛2'-(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑的氫氯化物，進一步地用二羥乙酸按參考實施例2-(6)相同的方式處理，獲得粗制2-n-丁基-3-｛2'(甲氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸甲酯。
參考實施例6(1)在5℃下在2-n-丙基-4-(2-氨基乙基｝-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(21.95g)和四氫呋喃(200ml)的混合物中加入二羥乙酸乙酯(4.25g)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液，室溫下將此混合物攪拌過夜并回流30分鐘，室溫下在混合物中加入8%氯化氫乙醇溶液(100ml)，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于氯仿并用飽和碳酸氫鈉和鹽水相繼洗滌，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物用草酸和乙醇的混合物處理，獲得2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸鹽(10.84g)。
m.p.140-142℃(2)將上述產(chǎn)物(4.0g)在氯仿(300ml)中的懸浮液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，獲得白色泡沫狀2-n-丙基-3-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯(3.69g)。
NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t)，3.98(1H，s)，5.09(2H，q)參考實施例7(1)在-60℃下在2-n-丙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)咪唑(10.0g)，2’-t-丁氧羰基二苯基-4-基甲基溴(13.5g)，四氫呋喃(150ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中加入t-丁氧鉀(4.16g)溶于四氫呋喃(40ml)的溶液，移去冷浴后，攪拌反應(yīng)混合物2.5小時至其溫度達到室溫，混合物用水淬火，并用乙酸乙酯萃取。洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物用草酸，乙醇和乙醚的混合物處理，獲得2-n-丙基-4-2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑草酸鹽(15.6g)。
m.p.128-131℃(2)將上述產(chǎn)物按參考實施例4-(5)相同的方式處理(除反應(yīng)進行過夜外)，獲得粗制2-n-丙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑(3)室溫下在上述產(chǎn)物(10.0g)和四氫呋喃(100ml)的混合物中加入二羥乙酸乙酯(2.90g)溶于四氫呋喃的溶液，將反應(yīng)混合物攪拌過夜，回流30分鐘并蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶于氯仿中并用2%鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該溶液，干燥有機層并蒸發(fā)除去溶劑，粗殘余物用草酸，乙醇和乙醚的混合物處理，獲得2-n-丙基-3-｛2'-(叔-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯草酸鹽。
m.p.166-168℃參考實施例8(1)在0℃下在2-乙基咪唑(100g)和三乙胺(115g)溶于氯仿(800ml)的溶液中邊攪拌邊加入二甲基氨磺酰氯(153g)溶于氯仿(200ml)的溶液，室溫下將此混合物攪拌過夜，加入水(1.5l)，分離有機層并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(1l)中并用水洗滌，用硫酸鎂干燥溶液并濃縮，過濾獲得無色液狀1-二甲基氨磺酰-2-乙基咪唑(182g)。
b.p.139-142℃(5mmHg)NMR(CDCl3)δ1.37(3H，t)，2.89(6H，s)，6.94(1H，d)，7.23(1H，d)(2)于-78℃下在上述產(chǎn)物(53g)溶于四氫呋喃(1l)的溶液中邊攪拌邊加入1.6M n-丁基鋰溶于己烷(185ml)的溶液，于-78℃下將溶液攪拌1小時，然后，加入N-t-丁氧羰基氮丙啶(52g)溶于四氫呋喃(300ml)的溶液，接著再加入醚合三氟化硼(147g)，于-78℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后將混合物倒入冰凍的飽和碳酸鉀水溶液(2l)。蒸發(fā)剩余四氫呋喃后，水層用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純，獲得黃色油狀1-二甲基氨磺酰-2-乙基-5-｛2-(t-丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑(67g)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t)，1.43(9H，s)，2.87(6H，s)，6.72(1H，s)。
(3)將上述產(chǎn)物(67g)溶于10%鹽酸(600ml)的溶液回流2小時，減壓蒸餾除去溶劑并將所得黑色油狀殘余物溶于乙酸(300ml)中，加入乙酸鈉(62g)和鄰苯二甲酸酐(34g)的混合物后，將反應(yīng)混合物按參考實施例4-(3)中相同的方式處理，獲得白色粉末狀粗制2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)咪唑(26g)。
(4)將上述產(chǎn)物水2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基甲基溴按參考實施例7-(1)相同的方式處理，并將所得殘余物用硅膠柱色譜(溶劑己烷/乙酸乙酯)提純，獲得白色泡沫狀具有其富馬酸鹽特征的2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-1-｛2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
m.p.173-174℃(5)將上述產(chǎn)物如參考實施例4-(5)相同的方式處理(除反應(yīng)過夜外)，獲得泡沫狀粗制2-乙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
(6)將上述產(chǎn)物(7.48g)溶于四氫呋喃(60ml)中，加入二羥乙酸乙酯(1.56g)，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜并回流1小時，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用硅膠柱色譜(溶劑氯仿/甲醇)提純獲得具有其草酸鹽特征的泡沫狀2-乙基-3-｛2'-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
m.p.142-146℃參考實施例9(1)將2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)咪唑和2'-t-丁氧羰基二苯基-4-基甲基溴按參考實施例8-(4)相同的方式處理，獲得油狀2-乙基-4-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t)，1.25(9H，s)，5.02(2H，s)，6.64(1H，s)(2)將上述產(chǎn)物按參考實施例4-(5)相同的方式處理(除反應(yīng)進行過夜外)，獲得油狀粗制2-乙基-4-氨基乙基-1-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基咪唑。
(3)將上述產(chǎn)物按參考實施例17-(3)相同的方式處理，獲得黃色油狀2-乙基-3-｛2'-(t-丁氧羰基)二苯基-4-基｝甲基-4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5-c〕吡啶-4-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t)，1.28(9H，s)，1.31(3H，t)，4.36(1H，s)FAB-MS(m/z)490(MH+)，211(堿)本發(fā)明的效果本發(fā)明的咪唑并中氮茚衍生物〔Ⅰ〕及其藥物學上可接受的鹽顯示出優(yōu)異的血管緊張素Ⅱ拮抗活性，并在預防和/或治療高血壓中有用，例如，用自發(fā)性高血壓小鼠口服3mg/kg劑量的本發(fā)明化合物〔Ⅰ〕來檢測隆壓活性時，觀察到與口服純水的對照組小鼠相比具有顯著的降壓活性。而且，本發(fā)明化合物〔Ⅰ〕及其藥物學上可接受的鹽顯示低毒，因此，它們作為藥物有高安全性，例如，當2-n-丁基-8-乙氧羰基-9-羥基-1-｛2'-(1H-四唑-5-基)二苯基-4-基｝甲基-1，4，5，9a-四氫-7H-咪唑并〔4，5，-g〕中氮茚-7-酮的二鈉鹽以300mg/kg的劑量給小鼠口服，服用后一周未見小鼠死亡。
權(quán)利要求
1.一種式[Ⅰ]的咪唑并中氮茚衍生物
其中R1為低級烷基，R2為氫原子，氰基，低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，低級烷基磺?；?，取代或未取代苯基，芳基羰基，或5-或6-含氮單雜環(huán)取代羰基，或環(huán)A為取代或未取代苯基，m為0或1，或其藥物學上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R2為氫原子;氰基;低級烷基;低級烷?；?低級烷氧基羰基;苯基-低級烷氧基羰基;低級烷基磺?；?可任意被選自鹵素原子，羥基，羰基，低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基羰基和氨基甲酰基的基團取代的苯基;芳基羰基;或5-或6-元含氮單雜環(huán)取代的羰基，環(huán)A為可任意被選自保護或未保護四唑基，保護或未保護羧基和低級烷基磺酰氨基的基團取代的苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R2為氰基，低級烷酰基，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，鹵代苯基或苯甲酰基，環(huán)A為四唑基苯基或羧基苯基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，其中R1為乙基，n-丙基或n-丁基，R2為氰基，乙?；籽趸驶?，乙氧基羰基，芐氧基羰基，氯代苯基或苯甲?；?。
5.一種用于制備式〔Ⅰ〕的咪唑并中氮茚衍生物或其藥物學上可接受的鹽的方法
其中R1為低級烷基，R2為氫原子，氰基，低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧基羰基，苯基-低級烷氧基羰基，低級烷基磺?；〈蛭慈〈交?，芳基羰基，或5-或6-元含氮單雜環(huán)取代羰基，環(huán)A為取代或未取代苯基，m為0或1，其特征在于，將式〔Ⅱ〕咪唑并吡啶化合物
其中R1，R2和m為與上述相同的定義，環(huán)A'為取代或未取代的苯基，式-COOR3的基團為保護或未保護羧基，或其鹽進行分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，當環(huán)A'為被保護四唑基或保護羧基取代的苯基時，接著脫去所述保護基團，若需要的話，進一步將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥物學上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，其特征在于，含治療有效量的如權(quán)利要求1所述化合物與常規(guī)藥物學上可接受的載體或稀釋劑混合。
7.如權(quán)利要求1所述化合物的用途，其特征在于，用于制備治療和/或預防高血壓的藥物。
全文摘要
一種式(I)的咪唑并中氮茚衍生物，其中R
文檔編號A61K31/415GK1070913SQ9211059
公開日1993年4月14日 申請日期1992年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月10日
發(fā)明者本間靖, 關(guān)根康雄, 野村純宏, 內(nèi)藤一秋, 成田寬 申請人:田邊制藥株式會社