專利名稱：新的-β-咔啉衍生物及其制備和藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的在A-環(huán)上芳烷基化、芳化或炔基化的β-咔啉及其制備和藥物應(yīng)用。
從許多公開文獻(xiàn)中得知，β-咔啉可與利眠寧-受體結(jié)合并用作精神病藥物。
EP-54507公開了6-(苯基乙炔基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯，EP-A-137390接著公開了苯基、芐基或苯乙基取代的β-咔啉。但是這些化合物沒有顯示出藥品所要求的代謝穩(wěn)定性。
本發(fā)明的化合物與利眠寧-受體具有良好的親和性且在代謝穩(wěn)定性方面特別出色。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其異構(gòu)體和酸加成鹽，
式中RA為C6-12芳基或雜芳基，可被一個或多個鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氨基取代，X為-(CH2)n-或-C≡C-，R6為H、鹵素或C1-4烷氧基，R4為H、C1-4烷基或-(CH2)m-O-(CH2)p-R，R3為-CO2-C1-6-烷基、-CO-R2、-COOH或
n為0、1或2，m為1或2，p為1、2、3或4，R為氫或C1-2烷氧基，R2為C1-4烷基、可被甲基取代的C3-7環(huán)烷基或可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的單一或雙環(huán)C6-12芳基，Ra和Rb可相同或不同，各自為C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-O-C1-4烷基、苯基或芐基，Rc和Rd各自為H或一起形成一個鍵，其中，若R6和R4為H且-X-RA為6-苯乙炔基，5-苯基和5-芐基;若R6為H，R4為甲基和-X-R4為芐基、苯基或6-苯乙基;若R6為H，R4為甲氧甲基和-X-RA為5-芐基，則R3不是-COOC2H5-，取代基RAX和R6可位于A-環(huán)的5-8位，其中取代基RAX最好在5-或6-位上，取代基R6可在6-或7-位的一位或二位上。
烷基包括直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基和己基。
鹵素是指氟、氯、溴和碘。
環(huán)烷基可為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和2-甲基環(huán)丙基，其中最好是具有3-5個碳原子。
如果RA表示雜芳基，則此雜芳基為5元或6元環(huán)并含1-3個雜原子，如氮、氧和/或硫。這些5-和6-元環(huán)的雜芳基的例子有吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、三嗪。
雜芳基RA不僅有單環(huán)的，還有雙環(huán)的，特別是苯環(huán)稠合的，例如苯并呋喃、苯并咪唑、喹啉、喹噁啉、異喹啉。
如果RA或R2為芳基，則此芳基可為單環(huán)或雙環(huán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基。RA最好為單環(huán)基。
芳基或雜芳基取代基可在一個或二個任意位置上，取代基必須不同。優(yōu)選的是這樣一些化合物式中R3為-CO2-C1-6烷基、可被C1-6烷氧基、C1-6烷基或-CH2-O-C1-4烷基取代的異噁唑或-CO-R2，其中R2為可被甲基取代的C3-5環(huán)烷基或苯基，上述苯基可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代。
藥理上可接受的酸加成鹽由已知的無機(jī)和有機(jī)酸獲得，這些酸的例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸以及烷磺酸和芳磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。
通式Ⅰ的化合物及其酸加成鹽由于其與利眠寧-受體的親和性而作為藥物使用。通式Ⅰ的化合物以選擇性抗焦慮作用和副作用可能性很小而出眾，因為它們沒有利眠寧的其它特有作用如抗驚厥作用。
對利眠寧-受體的親和性可通過檢查放射標(biāo)定的氟硝安定對利眠寧-受體的抑制能力來確定。按Boissier等人Eur.J.Pharmacol.4，145-150(1968)的方法通過4-板試驗檢查化合物的抗焦慮作用。腹膜內(nèi)(i.p.)給藥后提高受試小鼠的移動活性，從而給出最低劑量(MEO)。
表化合物 MED mg/kg i. p.
A 0.78B 1.56A=5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯B=6-苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯通式Ⅰ的化合物在人類醫(yī)學(xué)上適合用作精神病藥物，特別適用于治療伴有抑郁的恐懼感，本發(fā)明化合物被發(fā)現(xiàn)還有增進(jìn)記憶力的特性。
本發(fā)明的化合物以藥物制劑的形式作為藥品使用，除含活性組分外，還含適合腸道或非胃腸道給藥的藥用有機(jī)或無機(jī)惰性載體，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚二醇等。藥物制劑可以是固體形式，如片劑、糖衣藥丸、栓劑、膠囊劑，或液體形式，如溶液、懸浮液或乳濁液。制劑還可含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、改變滲透壓的鹽或緩沖劑。
注射溶液或懸浮液，特別是活性化合物于多羥基乙氧基化的蓖麻油中的水性溶液尤其適合于胃腸外使用。
作為載體體系，還可使用表面活性助劑，如膽汁酸的鹽或動物或植物磷脂、或上述物質(zhì)的混合物以及脂質(zhì)體或其組分。
與滑石和/或烴載體或烴粘合劑例如乳糖、玉米淀粉或土豆淀粉一起形成的片劑、糖衣藥丸或膠囊劑特別適合于口腔給藥。口腔給藥也可以是液體的形式，例如漿液，可往其中加入增甜劑。
本發(fā)明的化合物以每劑量單位0.05至100mg活性物質(zhì)的量混入藥理上可接受的載體中。
本發(fā)明的化合物通常以0.1至300mg/天，較好的為0.1至30mg/天，最好1-20mg/天的劑量作為例如類似于安定的精神病藥物應(yīng)用。
本發(fā)明化合物的制備按已知方法進(jìn)行，例如按下列方法獲得通式Ⅰ的化合物(a)使通式Ⅱ的化合物
式中R3、R4和R6具有上述意義，R9為H或保護(hù)基，R5為離去基，在鎳或鈀催化劑存在與通式Ⅲ的金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，
式中RA具有上述意義，Me為金屬原子，X為羥基、C1-4烷基、鹵素或RA、r為1至3的數(shù);或者(b)使通式Ⅳ的化合物
式中R3、R4、R6和R9具有上述意義，在鎳或鈀催化劑存在下與鹵素-RA反應(yīng)，或者(c)使通式Ⅴ的化合物
式中RA、X和R6具有上述意義，與通式Ⅵ的氮雜丁二烯(Azadien)反應(yīng)，
式中R3和R4具有上述意義，或者(d)使通式Ⅶ的化合物脫氫，
式中RA、X、R3、R4和R6具有上述意義，或者(e)使通式Ⅷ的化合物
式中RAX、R4、R6和R9具有上述意義，與通式Ⅸ的化合物環(huán)化，也可能鹵化，
式中Ra、Rb、Rc和Rd具有上述意義，或者(f)使通式Ⅹ的化合物
式中RA、X、R4、R6和R9具有上述意義，Z為氫、C1-4烷氧基或反應(yīng)性酸衍生物，與金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，得到通式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物并可氧化，若需要，緊接著解裂保護(hù)基或還原-C≡C-鍵或使R3＝-CO2C1-6烷基進(jìn)行酯交換反應(yīng)或皂化或分離異構(gòu)體或形成酸加成鹽。
適用于方法a)和b)的鎳和鈀催化劑例如有氯化1，3-二苯基膦基丙烷鎳-Ⅱ，氯化雙-三鄰甲苯基膦-鈀-Ⅱ，氯化雙-三苯基膦-鈀-Ⅱ，四-三苯基膦-鈀-(0)，氯化1，1′-雙-二苯基膦基二茂鐵鈀-Ⅱ和氯化雙〔三-(2-甲基苯基)-膦〕-鈀-Ⅱ。
在方法a)中鋰、硼、鋅或錫的衍生物可用作金屬有機(jī)化合物，其中取代基X根據(jù)金屬原子的價數(shù)為1至3個，X為鹵素，最好是氯溴。合適的溶劑是惰性溶劑，如環(huán)醚和無環(huán)醚、烴或非質(zhì)子傳遞極性溶劑，采用硼時，也可用非質(zhì)子傳遞溶劑如醇類。合適的離去基R5最好是三氟甲磺酰。如果希望有保護(hù)基R9(烷基、芐基、烷酰、三烷基甲硅烷基、芳磺酰、烷磺酰，如甲苯磺酰、甲磺酰、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧羰基)，則可各自通過常規(guī)的烷基化、?；⒓坠柰榛蚧酋；椒?，例如通過與相應(yīng)的酸酐或鹵化物反應(yīng)，將此保護(hù)基團(tuán)引入。
方法a)的反應(yīng)在堿(如有機(jī)胺或堿金屬碳酸鹽或氫氧化物)存在下在0℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。添加物氯化鋰和/或碘化銅-Ⅰ也許是有利的。
方法b)中乙炔基衍生物的取代反應(yīng)在堿(如仲或叔胺，或堿金屬碳酸鹽或氫氧化物存在下，在鎳或鈀催化劑(如前所述)存在下于0℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間進(jìn)行。最好用溴或碘化合物作為鹵素衍生物。這里所用的胺可作為溶劑，或加入非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二甲基甲酰胺、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮，對于某些反應(yīng)，添加碘化銅(Ⅰ)或三-鄰甲苯基膦是有效的。
在方法c)中，吲哚與氮雜丁二烯按H.Biere等人Liebigs Ann.Chem.1986.1749-1764的方法反應(yīng)，反應(yīng)在酸存在下，也可在惰性溶劑中，在高溫至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
若按方法d)制備本發(fā)明的化合物，則可按EP-190 987所述方法進(jìn)行，即在惰性溶劑中在-70℃至室溫下用次氯酸叔丁酯脫氫。
方法e)所述的環(huán)加成反應(yīng)按EP-A-305322所述方法進(jìn)行，即將相應(yīng)的肟與N-溴丁二酰亞胺、丁氧基亞氯酸鹽或次鹵酸鈉一起加入氧肟酸鹵化物中，用堿從其中裂解鹵化氫。這里也可在咔啉的A-環(huán)上進(jìn)行鹵化。在0-40℃下在非質(zhì)子傳遞溶劑中往由此獲得的氧化腈(Nitriloxide)加入通式Ⅸ的化合物(咔啉的9-位可有一個保護(hù)基)。
通式Ⅰ中R3為-CO-R2的化合物可按PCT/DE 90/00982所述方法制備，即在-70℃至室溫下在非質(zhì)子傳遞極性溶劑中或烴中使金屬有機(jī)化合物(如格里納德化合物R2Mg鹵或鋰有機(jī)化合物R2Li)反應(yīng)。酰胺(如咪唑酰胺)適用作反應(yīng)性酸衍生物，但酯也適用。若采用在9位受保護(hù)的醛，則可按PCT/DE 90/0082的已知方法將得到的醇氧化成酮。
如果有保護(hù)基R9，則可根據(jù)保護(hù)基的類型采用常規(guī)方法，如在例如分離反應(yīng)混合物時用酸(如稀無機(jī)酸或有機(jī)酸)或用堿(如堿金屬氫氧化物或醇鹽)或用氟化物(如氟化銫或氟化四丁銨)處理的方法解裂保護(hù)基。
三鍵的還原是在室溫和常壓或高壓下在醇(如脂肪醇)中用阮內(nèi)鎳或鈀/碳進(jìn)行催化還原的。
若希望進(jìn)行酯交換反應(yīng)，可采用EP-A-237467所述方法，即在高溫下，可添加四異丙氧基鈦?zhàn)鞔呋瘎┑臈l件下，用脂肪醇堿金屬化物或相應(yīng)的醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)。引入叔丁酯基例如可通過使羧酸與丁氧基-雙二甲基氨基甲烷反應(yīng)的方法進(jìn)行。酯基的水解可用常規(guī)方法用酸或堿進(jìn)行，例如用氫氧化鈉或氫氧化鉀在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行或按EP-A-161574所述方法進(jìn)行。
可用常規(guī)方法如結(jié)晶、色譜或成鹽法分離異構(gòu)體混合物。
為了形成藥理上可接受的酸加成鹽，可將通式Ⅰ的化合物溶于例如少量的醇中，接著加入所需酸的濃溶液。
倘若沒有敘述原料化合物的制備，則這些化合物是已知的或類似于已知的化合物或可用這里所述方法制備。
例如通式Ⅱ的乙炔衍生物的制備在EP-A-54507得到了說明。
下列實(shí)施例將說明本發(fā)明方法。
原料化合物A)5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯將5.4g5-羥基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯和7.5gN，N-二甲氨基吡啶溶于250ml二氯甲烷中并冷卻至0℃。在0℃的浴溫下往該混合物中慢慢滴加6.5ml三氟甲磺酸酐于40ml二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌半小時后，依次與100ml水和50ml 1N鹽酸混合并振蕩。依次用1-N-鹽酸和水洗滌有機(jī)相，干燥并濃縮。用己烷和少量的乙酸乙酯使殘余物重結(jié)晶，得到8.2g(理論的80%)5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)為60-62℃。
按類似方法制備下列化合物6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)80-82℃
5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
B)6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯將2.5g6-苯甲氧基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯溶于100ml二氯甲烷中，在0℃依次與0.76gN，N-二甲氨基吡啶和3.2g碳酸二叔丁酯溶于25ml二氯甲烷中的溶液混合，攪拌2小時后，依次用飽和碳酸鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，干燥過濾并濃縮，用硅膠以及二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理，得到4.7g(理論的75%)6-苯甲氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，將此產(chǎn)品在甲醇∶四氫呋喃＝1∶1的50ml混合溶劑中，于室溫和標(biāo)準(zhǔn)氫壓下用0.5g鈀/碳(10%)作催化劑進(jìn)行氫化。用硅藻土濾去沉淀，濃縮，將殘余物和乙醚一起進(jìn)行攪拌，得到3.6g(理論的91%)6-羥基-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)183-186℃。將2g該物質(zhì)與1.1gN，N-二甲氨基吡啶一起溶于100ml二氯甲烷中并在0℃慢慢地與0.85ml三氟甲磺酸酐溶于10ml二氯甲烷中的溶液混合，在0℃攪拌1小時后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽溶液洗滌、干燥、過濾并濃縮。用硅膠和二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理，從己烷中重結(jié)晶后得到2.3g(理論的88%)6-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)105℃。
按類似方法制備5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯。
C)6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在30ml二甲基甲酰胺中將2.1g6-碘-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯依次與1.53ml三甲基甲硅烷基乙炔、15ml三乙胺、50mg碘化銅(Ⅰ)和100mg四(三苯基膦)鈀(O)混合，在氬氣保護(hù)下在60℃的浴溫下加熱3小時。除去溶劑后，將殘余物置于乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽溶液洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，用硅膠和二氯甲烷∶乙醇＝12∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理。在室溫下將相應(yīng)的合并餾分在50ml二氯甲烷中與4ml氟化四丁銨一起攪拌1小時。用水洗滌此溶液，進(jìn)行干燥、過濾并濃縮，用硅膠和二氯甲烷∶乙醇＝10∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理。由相應(yīng)的合并餾分獲得830mg6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為191-193℃(乙酸乙酯/己烷)。
D)6-碘-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯是按照Tetr 43(6)，1017，(1987)中所述方法制備的，熔點(diǎn)233-235℃(乙醇/水)。
實(shí)施例15-(2-噻吩基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在15ml甲苯中將423mg5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-三氟甲磺酰-β-咔啉-3-羧酸乙酯與27mg四(三苯基膦)-鈀(O)和0.75ml2M的碳酸鈉溶液混合。緊接著將溶于3ml乙醇中的96mg噻吩-2-硼酸加到上面的反應(yīng)混合物中，回流加熱1小時。靜置過夜后加入30ml水，用乙酸乙酯振蕩分離三次。將合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，將殘余物在室溫下在15ml二氯甲烷中和2.25ml氟化四丁銨一起攪拌二小時。緊接著用氨水堿化，用二氯甲烷萃取二次。用水洗滌有機(jī)層，進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。在10ml異丙醇中將殘余物與114mg異丁醇鈦(Ⅳ)一起加熱回流1.5小時。蒸發(fā)濃縮后置于25ml1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取三次，用稀氨水溶液洗滌有機(jī)層，進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。用硅膠和丙酮∶己烷＝1∶1作洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理。合并相應(yīng)的餾分并用乙醚重結(jié)晶后，得到116mg(理論的40.7%)5-(2-噻吩基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為160-162℃。
按類似方法制備下列化合物5-(4-甲氧苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為201～202℃，5-(3-噻吩基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為145-148℃，5-(3-氨基苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，為油狀物，5-(2-呋喃基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為185～188℃，5-(2，4-二氯苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)191～192℃，
5-(4-氯苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)200～202℃，5-(苯基)-6，7-二甲氧基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)182～183℃，5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)187～188℃。
實(shí)施例25-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在20ml甲苯中將532mg5-三氟甲磺酰氧基-4-甲氧甲基-9-叔丁氧羰基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯依次與164mg二乙基-3-吡啶甲硼烷、36mg四(三苯基膦)(O)、84mg氯化鋰、4ml乙醇以及2ml2M的碳酸鈉水溶液混合，加熱回流3.5小時。緊接著再加入甲硼烷、鈀催化劑、乙醇、氯化鋰以及蘇打溶液，在120℃的溫度下加熱3.5小時。然后與30ml水混合，用30ml乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。在室溫下將殘余物和13ml三氟乙酸一起攪拌1小時。濃縮后置于50ml稀碳酸氫鈉溶液中，用30ml乙酸乙酯萃取三次。用水洗滌有機(jī)相，進(jìn)行干燥、過濾并濃縮。用硅膠色譜法依次處理殘余物2次，第一次用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1作洗脫劑，緊接著用第二個硅膠柱處理相應(yīng)的餾分，用甲苯∶乙酸∶水＝10∶1∶1作洗脫劑。濃縮相應(yīng)有合并餾分，將殘余物與10ml異丙醇和45mg異丙基鈦(Ⅳ)一起加熱回流1.5小時。濃縮后置于15ml1N鹽酸，每次用30ml乙酸萃取三次。棄去合并的有機(jī)相，用氨堿化水相，用乙酸乙酯萃取三次，將有機(jī)相進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到45mg(理論的12%)5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)187～188℃。
按類似方法制備下列化合物，但在這種情況下無需酯交換，6-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)230～232℃6-(2-呋喃基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)240℃(分解)，6-(4-甲氧苯基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)235℃，6-(2，4-二氯苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)220～221℃，6-(苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)188～189℃，6-(4-氯苯基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)233～234℃。
實(shí)施例34-氯苯基乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在8ml二甲基甲酰胺中將250mg6-乙炔基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯與2ml三乙胺，118mg無水碳酸鉀，22mg四(三苯基膦)鈀(O)，7mg碘化銅(Ⅰ)和4-溴氯苯混合。緊接著在110℃加熱此混合物4小時，接著再加入溴氯苯、碘化銅(Ⅰ)和鈀催化劑，在120℃的浴溫下加熱3小時。濃縮后于乙酸乙酯中，依次各自用飽和碳酸鈉和食鹽水溶液洗滌，進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。用硅膠對殘余物先后兩次進(jìn)行色譜處理，第一次用甲苯∶乙醇∶水＝80∶20∶1作洗脫劑，第二次用二氯甲烷∶乙醇＝12∶1作洗脫劑，其中合并的相應(yīng)餾分用于下一次處理，得到120mg6-(4-氯苯基乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)220～221℃。
按類似方法制備下列化合物6-(苯基乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)191～192℃，6-(2-吡啶乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)186～188℃，6-(3-吡啶乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)201～202℃，6-(4-吡啶乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)215～217℃。
實(shí)施例46-(4-氯苯基乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯使100mg6-(4-氯苯基乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在有一刮勺尖量的阮內(nèi)鎳(用乙醇傾析二次)的20ml乙醇中，于室溫和標(biāo)準(zhǔn)氫壓下氫化1小時。用硅藻土濾去催化劑后進(jìn)行濃縮，用乙酸乙酯/己烷使殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到59mg(理論的59%)6-(4-氯苯基乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)為182～184℃。
按類似方法制備下列化合物
6-苯基乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)149～151℃，6-(2-吡啶乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)150～151℃，6-(3-吡啶乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)142～143℃，6-(4-吡啶乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)149～151℃。
實(shí)施例56-苯乙基-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基-異噁唑-3-基)-β-咔啉在25ml干甲苯中將1.2g6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯與2.5ml三乙胺和0.78ml氯三甲基甲硅烷混合，并在50℃的浴溫下加熱1小時。濃縮至約一半后，冷卻至-78℃，滴入5.1ml1.2M的氫化二異丁基鋁溶液。在-78℃攪拌30分鐘，加入1.2ml乙醇，讓其溫度升至室溫。在此反應(yīng)混合物中加入10.2ml0.5N的NaoH和10.2ml乙醇，在室溫下攪拌2.5小時。將此反應(yīng)混合物加入35ml乙酸中，用乙酸乙酯萃取三次。依次用稀氨水和飽和食鹽溶液洗滌有機(jī)相，進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。用硅膠和二氯甲烷∶乙醇＝1∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理，得到720mg6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛。將此產(chǎn)品在8ml二甲基甲酰胺中依次與322mg羥氨鹽酸、1.6ml乙醇、322mg粉碎的氫氧化鉀混合并加熱回流3小時。抽濾，得到740mg6-苯乙基-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟，熔點(diǎn)197～198℃。將該醛肟溶于26ml二甲基甲酰胺中，加入381mgN-溴琥珀酰亞胺溶于3.4ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在室溫下攪拌15分鐘。在此反應(yīng)混合中加入1.38ml三乙胺和0.26ml甲基炔丙基醚，在室溫下攪拌7小時。濃縮后，使其分散在乙酸乙酯/水中，將有機(jī)層進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。用硅膠和甲苯∶乙醇＝9∶1的洗脫劑對殘余物進(jìn)行色譜處理，在合并和濃縮相應(yīng)的餾分并重結(jié)晶后，得到251mg(理論的30%)6-苯乙基-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基-異噁唑-3-基)-β-咔啉，熔點(diǎn)為133～135℃。
實(shí)施例65-(2-氯芐基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯按H.Biere等人的Liebigs Ann Chem.1986，1749-1764所述方法由4-(2-氯芐基)-吲哚和3-(二甲氨基)-2-〔(二甲氨基)-亞甲基氨基〕-丙烯酸乙酯制備此化合物，熔點(diǎn)為295～298℃(乙醇)。
a)2-(2-氯芐基)-6-硝基甲苯和2-(4-氯芐基)-6-硝基甲苯將25g(0.15mol)2-甲基-3-硝基芐基醇和25ml(0.22Mol)四氯化錫溶解在250ml氯苯中的混合物在攪拌下加熱回流3小時。冷卻后慢慢滴加50mlN-甲基哌嗪。吸濾沉淀物，用乙酸乙酯洗滌多次，用硫酸鈉干燥合并的濾液濃縮，其濃縮溫度不許超過160℃。用33份環(huán)己烷和1份乙酸乙酯組成的混合物對殘余物(39g)進(jìn)行二次壓柱色譜處理，得到9.3g(24%)2-(2-氯芐基)-6-硝基甲苯，熔點(diǎn)為54～56℃，和16g(41%)2-(4-氯芐基)-6-硝基甲苯，熔點(diǎn)為62～63℃。
b)4-(2-氯芐基)吲哚在蒸餾裝置的中間處于噴水真空的條件下將由16g(0.06Mol)2-(2-氯芐基)-6-硝基甲苯和24.4g(0.09Mol)三哌啶基甲烷組成的混合物加熱至120℃，歷時5小時。然后此混合物置于200ml由5份甲苯和3份乙酸組成的混合物中，并在攪拌下將上述在甲苯和乙酸中的混合物加到由144g鐵粉和362g硅膠于800ml相同的甲苯-乙酸混合物中所形成的懸浮體中。在氬氣保護(hù)下將此反應(yīng)混合物加熱回流1小時。冷卻后，用二氯甲烷稀釋，濾去沉淀。依次用10%的碳酸鈉溶液、5%亞硫酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗滌濾液，緊接著用硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸發(fā)此溶液。用硅膠和4份環(huán)己烷和一份乙酸乙酯的混合物對殘余物進(jìn)行色譜處理并用環(huán)己烷重結(jié)晶后，得到9g(理論的58%)4-(2-氯芐基)-吲哚，熔點(diǎn)為76～77℃。
用類似方法，由33.6g2-(4-氯芐基)-6-硝基甲苯獲得25.5g(理論的82%)4-(4-氯芐基)-吲哚，熔點(diǎn)為84～85℃(用環(huán)己烷重結(jié)晶)，然后使此產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成5-(4-氯芐基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)為309～312℃(乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例75-(2-氯芐基)-β-咔啉-3-羧酸-異丙酯將0.2g(0.55mMol)5-(2-氯芐基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯與0.16g(0.57mMol)四異丁基鈦在50ml異丙醇中加熱回?zé)峄亓?小時。濃縮溶液至一半，冷卻時結(jié)晶出異丙酯，得到164mg(理論的79%)，熔點(diǎn)為258～260℃。
用類似方法，由5-(4-氯芐基)-β-咔啉-3-羧酸乙酯得到5-(4-氯芐基)-β-咔啉-3-羧酸-異丙酯，熔點(diǎn)為290～293℃。
實(shí)施例85-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯a)3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯將5g(0.021mol)4-(2-氯芐基)-吲哚和20ml約含50%2-硝基-3-羥基-4-甲氧基丁酸乙酯的溶液在13g乙酸和500ml甲苯的混合物中加熱回流4小時。用硅膠和二氯甲烷對蒸發(fā)殘余物進(jìn)行色譜處理，得到1.7g(理論的19%)3-〔4-(2-氯芐基-吲哚-3-基〕-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯，熔點(diǎn)為115～116℃(出自己醇)。
b)2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯在常壓和室溫下在125ml乙醇中用6g阮內(nèi)鎳氫化6.1g(0.014mol)3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基-4-甲氧基-2-硝基丁酸乙酯。4個半小時后氫化結(jié)束，濾去阮內(nèi)鎳、蒸發(fā)濾液，得到5.2g2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步清洗即可用于下一步驟。
c)1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯在氬氣保護(hù)下，在水分離器上把在500ml甲苯中的5.2g(0.013mol)2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-4-甲氧基丁酸乙酯和0.44g仲甲醛加熱回流1小時，緊接著濾去混濁物，在硅膠上用同等份數(shù)的丙酮和二氯甲烷對蒸餾殘余物進(jìn)行色譜處理，得到1g(理論的19%)1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯。
d)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯在-1.5℃下于20ml甲苯和7ml二氯甲烷組成的混合物中將1g(0.0024mol)1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯與1.2ml三乙胺混合。緊接著滴加溶于12ml二氯甲烷中的0.9ml(0.0074mol)次氯酸叔丁酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。在硅膠上用等份數(shù)的丙酮和二氯甲烷對蒸發(fā)殘余物進(jìn)行色譜處理，得到0.33g(理論的33%)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)182～184℃(用乙醇重結(jié)晶)。
按類似方法制備下列化合物5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)148～150℃5-(2-氯芐基)-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)192～194℃，由4-(2-氯芐基)-吲哚和3-羥基-2-硝基丁酸乙酯獲得5-(4-氯芐基)-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)265℃(乙酸乙酯)，由5-(4-氯芐基)-吲哚和3-羥基-2-硝基戊酸乙酯制成
5-(2-氯芐基)-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸乙酯實(shí)施例95-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯在35ml異丙醇中將0.2g(5mmol)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-羧酸乙酯與0.15ml(0.5mmol)四異丁基鈦一起加熱回流2小時。過濾混合物，將濾液濃縮至約三分之一。結(jié)晶得到0.112g(理論的54%)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)187～189℃。
按類似方法制備下列化合物5-(2-氯芐基)-4-甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)225～228℃5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)177～179℃5-(2-氯芐基)-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，熔點(diǎn)218～220℃(乙酸乙酯)實(shí)施例103-苯甲酰-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉a)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-9-甲苯磺?；?β-咔啉-3-羧酸乙酯在冰冷卻下在由1.2g(0.0029mol)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯，0.16g(0.0013mol)二甲氨基吡啶和0.54ml(0.0039mol)三乙胺溶于120ml二氯甲烷中形成的溶液中加入0.744g(0.0039mol)對-甲苯磺酰氯。在冰冷卻下攪拌此反應(yīng)混合物15分鐘，接著在室溫下攪拌2小時，然后用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，進(jìn)行干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)殘余物在乙醚中經(jīng)磨擦得結(jié)晶。獲得1.36g(理論的82%)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-9-甲苯磺?；?β-咔啉-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)140～142℃b)3-苯甲酰-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉在-70℃和氬氣保護(hù)下，往由1.2g(0.0021mol)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-9-甲苯磺?；?β-咔啉-3-羧酸乙酯溶在60ml無水四氫呋喃中形成的溶液中慢慢滴加苯基鋰溶于苯/乙醚中的2.4ml2M溶液。在-70℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，接著在室溫攪拌3小時，最后在35℃攪拌1小時。然后濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物置于150ml乙酸乙酯中。依次用檸檬酸溶液、水、碳酸氫鈉溶液、水、飽和食鹽溶液洗滌此溶液，最后還用水洗滌一次，進(jìn)行干燥并濃縮，在用硅膠和等份數(shù)的甲苯和乙酸乙酯進(jìn)行色譜處理和用乙醇重結(jié)晶后，得到0.15g(理論的16%)3-苯甲酰-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔點(diǎn)為147～148℃。
按類似方法制備3-苯甲酰-5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉，熔點(diǎn)174～176℃。
實(shí)施例116-氯-5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉
a)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇將0.5g(0.00122mol)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯溶于13ml甲苯中。在氬氣保護(hù)下往冷卻至-75℃的溶液中慢慢滴加2.3ml濃度為1.2M的氫化二異丁基鋁的甲苯溶液。在-75℃攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。往再次冷卻至-75℃的反應(yīng)混合物中慢慢滴加0.9ml甲醇，攪拌10分鐘，然后滴加1.5ml飽和酒石酸鉀鈉。在室溫下攪拌20分鐘，然后用乙酸乙酯萃取混合物。干燥合并的萃取液并蒸發(fā)，用乙醇對殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.09g(理論的20%)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇，熔點(diǎn)220～222℃。
b)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛在氬氣保護(hù)和室溫下將1.3g(0.00354mol)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醇與1.74mg(0.02mol)二氧化錳在200ml二氯甲烷中攪拌192小時。濾去二氧化錳，蒸發(fā)濾液，用乙醇對殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.96g(理論的74%)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛，熔點(diǎn)248～250℃。
c)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟將0.75g(0.002mol)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-6-咔啉與0.18g(0.0026mol)羥氨鹽酸一起在19ml吡啶中加熱至105℃，歷時1小時。用乙醇使蒸發(fā)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.48g(理論的61%)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟，熔點(diǎn)224～228℃。
d)6-氯-5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉將0.5g(0.0013mol)5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟懸浮于25ml四氫呋喃中，在氬氣保護(hù)下加入5ml次氯酸鈉溶液。20分鐘后，薄層色譜證明已無原料。在2.5小時內(nèi)滴加0.7ml甲基炔丙基醚，然后攪拌混合物1小時。靜置過夜后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗至中性，干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理殘余物并用乙醇/乙醚重結(jié)晶后得到0.031g(理論的5%)6-氯-5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉，熔點(diǎn)為198～200℃。
實(shí)施例126-氯-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉和5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉a)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟按制備5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-甲醛肟所述方法，由5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯經(jīng)過醇和醛獲得，熔點(diǎn)為209～212℃。
b)6-氯-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉和5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉在35℃和氬氣保護(hù)下，在25ml四氫呋喃中將1.06g(0.0028mol)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-5-甲醛肟與10ml次氯酸鈉溶液混合。20分鐘后薄層色譜證明已無原料。室溫下滴加0.32ml(0.004mol)甲基炔丙基醚，然后攪拌3小時。放置過夜后用乙酸乙酯稀釋，用水洗至中性，進(jìn)行干燥并蒸發(fā)。用硅膠和由2份四氫呋喃和一份甲苯形成的混合物將殘余物進(jìn)行色譜分離。首先離析出一種餾分，用二氯甲烷/環(huán)己烷混合物對該餾分進(jìn)行重結(jié)晶后，得到0.1g(理論的8%)5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉，熔點(diǎn)為178～180℃。
由慢慢離析出的餾分獲得0.06g(理論的5%)6-氯-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-3-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基-β-咔啉，熔點(diǎn)為238～240℃(用乙醇重結(jié)晶)。
實(shí)施例135-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯a)2-硝基-3-羥基-5，8-二氧雜-壬酸乙酯在冰冷卻下往4g(0.034mol)甲氧乙氧乙醛溶于20ml乙醇中的溶液中滴加4.5g(0.034mol)硝基乙酸乙酯。在冷卻下攪拌此混合物1小時，然后使其在室溫下過夜。蒸發(fā)此溶液，將殘余物置于乙醚中。先用水，然后用磷酸氫鈉溶液，最后再用水洗滌溶液，干燥并蒸發(fā)，得到4.5g(理論的53%)淡黃色液態(tài)2-硝基-3-羥基-5，8-二氧雜-壬酸乙酯。
b)3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧雜壬酸乙酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下在20ml甲苯和1.3ml乙酸乙酯的混合物中將0.5g(0.0021Mol)4-(2-氯芐基)-吲哚與2g(0.008Mol)2-硝基-3-羥基-5，8-二氧雜-壬酸乙酯一起加熱回流4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯，用碳酸鈉溶液洗滌，干燥溶液并蒸發(fā)。用硅膠和環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶1)對殘余物進(jìn)行色譜處理，得到0.59g(理論的69%)3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧雜-壬酸乙酯。
c)2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-5，8-二氧雜-壬酸乙酯按8b所述方法，由17g3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-2-硝基-5，8-二氧雜-壬酸乙酯得到13.3g(理論的85%)2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-5，8-二氧雜-壬酸乙酯。
d)1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯按8c所述方法，由2-氨基-3-〔4-(2-氯芐基)-吲哚-3-基〕-5，8-二氧雜-壬酸乙酯得到1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-羧酸乙酯。
e)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯按8d所述方法由1，2，3，4-四氫-5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯制備此化合物。
f)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯按實(shí)施例9所述方法將5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯經(jīng)酯交換轉(zhuǎn)化成異丙酯，5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯的產(chǎn)率為62%，熔點(diǎn)為145～146℃(乙酸乙酯)。
實(shí)施例145-(2-氯芐基)-3-環(huán)丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉a)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸在沸騰的乙醇中使5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酯與2N氫氧化鈉溶液進(jìn)行皂化反應(yīng)，獲得該酸。
b)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸-咪唑(imidazolid)在20ml四氫呋喃中往1.5g(0.0022Mol)亞硫酰氯。濾去沉淀，將濾液滴加到0.693g(0.00163Mol)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸于30ml四氫呋喃中形成的懸浮液中。放置過夜后，蒸除溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌此溶液至不含咪唑。蒸發(fā)后，得到0.55g(理論的71%)5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉-3-羧酸咪唑。
c)5-(2-氯芐基)-3-環(huán)丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉在氬氣保護(hù)和-10℃下往由0.153g鎂和0.764g環(huán)丙基溴化物溶于5ml四氫呋喃中制得的溴化環(huán)丙基鎂的溶液中滴加0.5g5-(2-氯芐基)-4-甲氧乙氧甲基-β咔啉-3-羧酸咪唑溶液。得到清澈的溶液，用冰水分解此溶液并用常規(guī)方法加以處理。用硅膠和甲苯與乙酸乙酯的1∶1混合物對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜處理，用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.15g(理論的32%)5-(2-氯芐基)-3-環(huán)丙基羰基-4-甲氧乙氧甲基-β-咔啉，熔點(diǎn)158～160℃。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物及其異構(gòu)體和酸加成鹽
式中RA為C6-12芳基或雜芳基，可被一個或多個鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或氨基取代，X為
或-C≡C-，R6為氫、鹵素或C1-4烷氧基，R4為氫、C1-4烷基或-(CH2)m-O-(CH2)p-R，R3為-CO2-C1-6烷基、-CO-R2、COOH或
n為0，1或2，m為1或2，p為1，2，3或4，R為氫或C1-2烷氧基，R2為C1-4烷基，可被甲基取代的C3-7環(huán)烷基或可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的單一或雙環(huán)C6-12芳基，Ra和Rb可相同或不同，各自為氫、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-CH2-O-C1-4烷基、苯基或芐基，Rc和Rd各自為氫或一起形成一個鍵，其中若R6和R4為氫，-X-RA為6-苯乙炔基、5-苯基或5-芐基；若R6為氫，R4為甲基，-X-RA為芐基，苯基或6-苯乙基；若R6為氫，R4為甲氧甲基，-X-RA為5-芐基，則R3不是-COOC2H5-。
2.下列化合物5-(2-噻吩基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，5-(3-吡啶基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，6-(4-氯苯基乙炔基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，6-(4-環(huán)戊乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，5-(4-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，3-苯甲酰-5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-咔啉，5-(2-氯芐基)-4-甲氧甲基-β-(5-甲氧甲基異噁唑-3-基)-β-咔啉，6-(2-吡啶基乙基)-4-甲氧甲基-β-咔啉-3-羧酸異丙酯，5-(2-氯芐基)-3-環(huán)丙基羰基-4-甲氧甲基-β-咔啉。
3.基于權(quán)利要求1和2的化合物的藥物。
4.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于(a)使通式Ⅱ的化合物
其中R3、R4和R6具有上述意義，R9為氫或保護(hù)基，R5為離去基，在鎳或鈀催化劑存在下與通式Ⅲ的金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，式中RA具有上述意義，Me為金屬原子，X為羥基、C1-4烷基、鹵素或RA，r為1至3的數(shù)，或者b)使通式Ⅳ的化合物
式中R3、R4、R6和R9具有上述意義，在鎳或鈀催化劑存在下與鹵素-RA反應(yīng)，或者c)使通式Ⅴ的化合物
式中RA、X和R6具有上述意義，與通式Ⅵ的氮雜丁二烯反應(yīng)，
式中R3和R4具有上述意義，或者d)使通式Ⅶ的化合物脫氫，
式中RA、X、R3、R4和R6具有上述意義，或者e)使通式Ⅷ的化合物
式中RAX、R4、R6和R9具有上述意義，與通式Ⅸ的化合物環(huán)化，也可能鹵化，
式中Ra、Rb、Rc和Rd具有上述意義，或者f)使通式Ⅹ的化合物
式中RA、X、R4、R6和R9具有上述意義，Z為氫、C1-4烷氧基或反應(yīng)性酸衍生物，與金屬有機(jī)化合物反應(yīng)，得到通式Ⅰ中R3＝-CO-R2的化合物并可氧化，若需要，緊接著解裂保護(hù)基R9或還原-C≡C鍵，或使R3＝-CO2C1-6烷基進(jìn)行酯交換反應(yīng)或皂化，或分離異構(gòu)體或形成酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式Ⅰ的β-咔啉及其制備和藥物應(yīng)用，式中R
文檔編號A61P25/00GK1070403SQ92110560
公開日1993年3月31日 申請日期1992年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月13日
發(fā)明者K·安德烈斯·休思, S·迪特爾·塞登拉門, K·迪特爾·拉茲, B·拉爾夫·施米切納, D·海伯特·施耐德, S·萊奇思勞·圖斯克, G·馬吉特·海爾曼 申請人:舍林股份公司