專利名稱：新的雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)衍生物，更具體地講，涉及具有藥理學(xué)活性的吡唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，涉及它們的制備方法、含有它們的藥用組合物及其用途。
因此，本發(fā)明目的之一是提供新的、有用的吡唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們對白細(xì)胞介素-1(IL-1)的產(chǎn)生和癌壞死因子(TNF)的產(chǎn)生具有很強(qiáng)的抑制活性。
本發(fā)明的目的之二是提供制備吡唑衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明的目的之三是提供含有所述吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥用組合物。
本發(fā)明的目的之四是提供所述吡唑衍生物及其藥學(xué)上可接受鹽作為藥物的用途，以預(yù)防或治療人和動物的IL-1和TNF有關(guān)的疾病，例如慢性炎癥，特異的自體免疫疾病、膿毒癥導(dǎo)致的器官損傷等。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物-吡唑衍生物是新化合物，可用下列通式(Ⅰ)表示
式中R1是可具有一個或多個適宜取代基的芳基或雜環(huán)基;
R2是可具有一個或多個適宜取代基的芳基或雜環(huán)基;
Y是選自可具有一個或多個取代基的下列各式的二價基團(tuán)
式中
表示單鍵或雙鍵。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物(Ⅰ)按下述方法制備方法(1)
式中R1、R2和Y的定義同上;
R3是離去基團(tuán);
X1和X7分別囟素X3、X5和X6分別是離去基團(tuán);
X11是酸殘基;
R7、R8、R9、R12、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、和R28各自是氫或取代基;
R10是?；?
R11是低級烷基;
R12b是低級烷基;
R1a是低級烷硫基芳基;
R1b是低級烷基亞磺?；蓟虻图壨榛酋；蓟?
M是堿土金屬;
X12、X13、X14、X15、X16、和X17各自是離去基團(tuán);
R13是酯化的羧乙烯基，酯化的羧乙基或酯化的羧甲基，所述的每個基團(tuán)可具有取代基;
R14是低級烷基或芳基;
Y1是可帶有適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
Y2是可帶有適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
Y3是可帶有適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
Y4是可帶有適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
Y5是可帶有氧基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
式中
表示的定義同上;
Y6是可帶有氧基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
式中R12b和
的定義同上;
Y7是可帶有氧基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
式中
表示的定義同上，R12c是?；?
Y8是可帶有適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
式中
表示的定義同上;
Y9是可帶有適宜取代基的下式基團(tuán)
Y10是可帶有適宜取代基的下式基團(tuán)
起始化合物或其鹽可按下述方法制備方法(A)
式中R1、R2、R12a、X3、X11、R15和R16的定義同前;
X4、R5、X8、X9和X10分別是離去基團(tuán);
R6是低級烷基;和X2是囟素。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)的適宜的藥學(xué)上可接受鹽是常規(guī)的無毒鹽，它們可包括與堿或酸形成的鹽例如與無機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，與有機(jī)堿形成的鹽，例如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽，吡啶鹽、甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基乙二胺鹽等);無機(jī)酸加成鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等);與無機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽(如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(如精氨酸鹽，天門冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等)。
在本說明書的上文和下文中，本發(fā)明范圍內(nèi)包括的各種定義的適宜實(shí)例和說明詳細(xì)解釋如下“低級”一詞除非另有說明，是指具有1至6，優(yōu)選1至4個碳原子的基團(tuán)。
在“低級烷硫基芳基”、“低級烷基亞磺?；蓟焙汀暗图壨榛酋；蓟敝械倪m宜的“低級烷基”和“低級烷基部分”可包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中更優(yōu)選的實(shí)例可以是C1-4烷基。
適宜的“雜環(huán)基團(tuán)”指的是飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，其中至少含一個雜原子，例如氧、硫、氮原子等。特別優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可以是下述的雜環(huán)基團(tuán)，例如
含有1至4個氮原子的不飽和的3至8元，優(yōu)選5或6元雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氧化物，二氫吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基(如4H-1，2，4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基等)，四唑基(如1H-四唑基，2H-四唑基等)，等等;
含1至4個氮原子的飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基等;
含1至4個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如吲哚基，異吲哚基，二氫吲哚基，中氮茚基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基，苯并三唑基等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如噁唑基，異噁唑基，噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)，等等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如嗎啉基，斯德酮基等;
含1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噁唑基，苯并噁二唑基等;
含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑基，異噻唑基，噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)，二氫噻嗪基等;
含1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻唑烷基等;
含1至2個硫原子的不飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如噻吩基，二氫二硫雜環(huán)己二烯基，二氫二亞硫?；?
含1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噻唑基，苯并噻二唑基等;
含一個氧原子的不飽和3至8元(優(yōu)選5至6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如呋喃基等;
含一個氧原子和1至2個硫原子的不飽和的3至8元(優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基團(tuán)，例如，二氫氧硫雜環(huán)己二烯基等;
含1至2個硫原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如苯并噻吩基，苯并二硫雜環(huán)己二烯基等;
含1個氧原子和1至2個硫原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并氧硫雜環(huán)己二烯基等。
適宜的“?；笨砂ò奔柞；觉；秃辑h(huán)的酰基，后者稱為芳酰基，含雜環(huán)的酰基，稱為雜環(huán)?；?br> 所述?；倪m宜實(shí)例解釋如下氨甲酰基;
脂肪?；绲图壔蚋呒壨轷；?例如甲酰基，乙?；?，丙?；?，丁?；?，2-甲基丙?；?，戊酰基，2，2-二甲基丙?；乎；；刘；?，壬?；?，癸?；煌轷；?，十二烷?；?，十三烷酰基，十四烷酰基，十五烷?；轷；咄轷；?，十八烷酰基，十九烷?；轷；?;
低級或高級烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基，庚氧羰基等);
低級或高級烷磺?；?如甲磺?；蛞一酋；?;
低級或高級烷氧基磺?；?如甲氧基磺?；蛞已趸酋；?;
芳?；?，例如芳甲?；?如苯甲酰基，甲苯甲?；?，萘甲?；?;
芳(低級)烷?；?，例如苯(低級)烷?；?如苯乙酰基，苯丙?；蕉□；?，苯異丁?；?，苯戊?；?，苯己?；?，萘(低級)烷?；?如萘乙?；?，萘丙?；?，萘丁?；?，等等;
芳(低級)鏈烯?；?，例如，苯(低級)鏈烯基(如苯丙烯酰基，苯丁烯酰基，苯甲基丙烯酰基，苯戊烯?；郊合；?，萘(低級)鏈烯?；?如萘丙烯?；?，萘丁烯?；廖煜；?，等等;
芳(低級)烷氧羰基，例如，苯(低級)烷氧羰基(如芐氧基羰基等)，等等;
芳氧羰基(例如，苯氧羰基，萘氧羰基等);
芳氧基(低級)烷?；?如苯氧基乙?；窖趸；?;
芳基氨甲酰基(如苯基氨甲?；?;
芳基硫代氨甲酰基(如苯基硫代氨甲?；?;
芳基乙醛酰基(如苯基乙醛?；?，萘基乙醛酰基等);
芳烴磺?；?如苯磺?；瑢妆交酋；?;等等;
雜環(huán)?；?，例如雜環(huán)羰基;
雜環(huán)(低級)烷?；?例如噻吩乙酰基，噻吩丙?；绶远□；?，噻吩戊?；?，噻吩己?；邕蛞阴；?，噻二唑乙?；?，四唑乙酰基等);
雜環(huán)(低級)鏈烯?；?如雜環(huán)丙烯?；?，雜環(huán)丁烯酰基，雜環(huán)戊稀酰基，雜環(huán)己烯酰基等);
雜環(huán)乙醛?；?如噻唑乙醛?；绶砸胰；?;等等;
更詳細(xì)地講，在上述的“雜環(huán)羰基”、“雜環(huán)(低級)烷?；?、“雜環(huán)(低級)鏈烯?；焙汀半s環(huán)乙醛酰基”中，適宜的雜環(huán)部分指的是至少含有一個雜原子(例如氧、硫、氮等)的飽和或不飽和單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
在“低級烷硫基芳基”、“低級烷亞磺酰基芳基”和“低級烷磺?；蓟敝?，適宜的“芳基”和“芳基部分”可包括苯基和萘基等，更優(yōu)選的實(shí)例是苯基。
在“可帶有適宜取代基的芳基”中，適宜的“取代基”可包括低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，特戊基，己基等)，低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基等)，低級鏈烯基(如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)囟代(低級)烷基(如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1或2-氟乙基，1或2-溴乙基，1或2-氯乙基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基等)，囟素(如氯，溴，氟和碘)，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基(如苯基，萘基等)，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基，乙基甲基氨基，異丙基甲基氨基，乙基異丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，上述例舉的酰基，氰基，巰基，低級烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，低級烷亞磺?；?如甲亞磺?；襾喕酋；?，丙亞磺?；?，異丙亞磺酰基，丁亞磺酰基等)，低級烷磺?；?如甲磺酰基，乙磺基，丙磺?；惐酋；』酋；?，亞氨基等。
在“可帶有適宜取代基的雜環(huán)基”中，適宜的“取代基”可以包括低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，特戊基，己基等)，低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基等)，低級鏈烯基(如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)囟代(低級)烷基(如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1或2-氟乙基，1或2-溴乙基，1或2-氯乙基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基等)，囟素(如氯，溴，氟和碘)，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基(如苯基，萘基等)，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基，乙基甲基氨基，異丙基甲基氨基，乙基異丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，上述例舉的酰基，氰基，巰基，低級烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，低級烷亞磺?；?如甲亞磺?；襾喕酋；?，丙亞磺?；?，異丙亞磺?；?，丁亞磺?；?，低級烷磺?；?如甲磺?；?，乙磺基，丙磺?；惐酋；』酋；?，亞氨基等。
在“保護(hù)的羧基(低級)烷基”中，適宜的“保護(hù)的羧基”和“保護(hù)的羧基”部分可以包括酯化的羧基等。所述酯部分的適宜實(shí)例是下述基團(tuán)，例如低級烷基酯(如甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，叔丁酯，戊酯，特戊酯，己酯，1-環(huán)丙基乙酯等);
低級鏈烯基酯(如乙烯酯，烯丙酯等);
低級炔基酯(如乙炔酯，丙炔酯等);
低級烷氧基烷基酯(如甲氧基甲酯，乙氧基甲酯，異丙氧基甲酯，1-甲氧基乙酯，1-乙氧基乙酯等);
低級烷硫基烷基酯(如甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯，異丙硫基甲酯等);
一(或二或三)囟代(低級)烷基酯(如2-碘乙酯，2，2，2-三氯乙酯等);
低級烷酰氧基(低級)烷基酯(如乙酰氧基甲酯，丙酰氧基甲酯，丁酰氧基甲酯，戊酰氧基甲酯，特戊酰氧基甲酯，己酰氧基甲酯，2-乙酰氧基乙酯，2-丙酰氧基乙酯等);
低級烷磺?；?低級)烷基酯(如甲磺?；柞ィ?-甲磺?；阴サ?;
芳(低級)烷基酯，例如，可帶有一個或多個適宜取代基的苯基(低級)烷基酯(如芐酯，4-甲氧基芐酯，4-硝基芐酯，苯乙酯，三苯甲酯，二苯甲酯，二(甲氧基苯基)甲酯，3，4-二甲氧基芐酯，4-羥基-3，5-二叔丁基芐酯等);
可帶有一個或多個適宜取代基的芳基酯，例如取代或未取代的苯基酯(如苯酯，甲苯酯，叔丁基苯酯，二甲苯酯，三甲苯酯，異丙基苯酯，4-氯苯酯，4-甲氧基苯酯等);
三(低級)烷基甲硅烷酯;
低級烷硫基酯(如甲硫酯，乙硫酯等)。
在“酯化的羧基乙烯基”、“酯化的羧基乙基”和“酯化的羧基甲基”中，適宜的酯基部分的實(shí)例與上述的實(shí)例相同。
適宜的“保護(hù)的氨基”可包括酰基氨基，其中?；糠謪⒄丈厦胬e的?；?。
在“保護(hù)的羥基(低級)烷基”中，適宜“保護(hù)的羥基”和“保護(hù)的羥基”部分可以包括酰氧基，其中酰基部分參照上述例舉的?；?br> 適宜的“離去基團(tuán)”可包括低級烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等)，芳氧基(如苯氧基，萘氧基等)，酸殘基等等。適宜的“酸殘基”可以是囟素(如氯，溴，碘等)，磺酰氧基(如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，三甲苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等)。
適宜的“囟素”與上面例舉的相同。
適宜的“堿土金屬”可包括鎂，鈣等。
在R7、R8、R9、R12、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27和R28中，適宜的“取代基”可包括低級烷基(低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，特戊基，己基等)，低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基等)，低級鏈烯基(如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)囟代(低級)烷基(如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1或2-氟乙基，1或2-溴乙基，1或2-氯乙基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等)，囟素(如氯，溴，氟和碘)，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，可帶有囟素的芳基(如苯基，萘基等)，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分與上面例舉的低級烷基相同)，保護(hù)的羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分和保護(hù)的羧基部分的定義分別同前)，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基，乙基甲基氨基，異丙基甲基氨基，乙基異丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，上述例舉的?；杌?，巰基，低級烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，亞氨基等。
在“可帶有適宜取代基的丙二醛”，“可帶有適宜取代基的丙烯醛”和可帶有適宜取代基的酯化的羧基乙烯基、酯化的羧基乙基或酯化的羧基甲基”中，適宜的“取代基”可包括低級烷基(低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，特戊基，己基等)，低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基等)，低級鏈烯基(如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等)，-(或二或三)囟代(低級)烷基(如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1或2-氟乙基，1或2-溴乙基，1或2-氯乙基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等)，囟素(如氯，溴，氟和碘)，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，可帶有囟素的芳基(如苯基，萘基等)，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分與上面例舉的低級烷基相同)，保護(hù)的羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分和保護(hù)的羧基部分的定義分別同前)，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基，乙基甲基氨基，異丙基甲基氨基，乙基異丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，上述例舉的?；?，氰基，巰基，低級烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，亞氨基等。
在“每一個基團(tuán)可帶有適宜取代基的下述各二價基團(tuán)中”中
其中適宜的“取代基”可包括低級烷基(低級烷基(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基，特戊基，己基等)，低級烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，特戊氧基，己氧基等)，低級鏈烯基(如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或4或5-己烯基等)，低級炔基(如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基，1-甲基炔丙基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或4或5-己炔基等)，一(或二或三)囟代(低級)烷基(如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1或2-氟乙基，1或2-溴乙基，1或2-氯乙基，1，1-二氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，3，3，3-五氟丙基等)，囟素(如氯，溴，氟和碘)，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，可帶有囟素的芳基(如苯基，萘基等)，芳(低級)烷基，例如苯基(低級)烷基(如芐基，苯乙基，苯丙基等)，羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分與上面例舉的低級烷基相同)，保護(hù)的羧基(低級)烷基(其中低級烷基部分和保護(hù)的羧基部分的定義分別同前)，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基，乙基甲基氨基，異丙基甲基氨基，乙基異丙基氨基等)，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，上述例舉的酰基，氧代，氰基，巰基，低級烷硫基(如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基等)，亞氨基等。
目標(biāo)化合物起始化合物的制備方法詳述如下方法(1)將式(Ⅱa)化合物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰa)或其鹽。
此反應(yīng)通常在下述溶劑中進(jìn)行例如，醇(如甲醇、乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸等)，無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫)，囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
方法(2)將化合物(Ⅰb)或其鹽還原可制備化合物(Ⅰc)或其鹽。
還原采用常規(guī)方法進(jìn)行，包括化學(xué)還原和催化還原。
化學(xué)還原中采用的適宜還原劑是氫化物(如碘化氫，硫化氫，氫化鋁鋰，硼氫化鈉，硼氫化鋰，二硼烷，氰基硼氫化鈉等)，金屬(如錫，鋅，鐵等)或金屬化合物(如氯化鉻，乙酸鉻等)與有機(jī)或無機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，氫溴酸等)的結(jié)合物。
催化還原中用的適宜催化劑是常規(guī)催化劑，例如，鉑催化劑(如鉑板，鉑綿，鉑黑，膠狀鉑，氧化鉑，鉑絲等)，鈀催化劑(如鈀綿、鈀黑，氧化鈀，鈀/炭，膠體鈀，鈀/硫酸鋇，鈀/碳酸鋇等)，鎳催化劑(如還原鎳，氧化鎳，阮來鎳等)，鈷催化劑(如還原鈷，阮來鈷等)，鐵催化劑(如還原鐵，阮來鐵等)，銅催化劑(還原銅，阮來銅，烏爾曼銅等)，等等。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃及其混合物，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
此外，當(dāng)化學(xué)還原中用的上述的酸是液體時，可用作溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行。
方法(3)將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰd)或其鹽。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，溶劑包括例如醇類(如甲醇，乙醇，乙二醇等)，氯仿，乙醚，四氫呋喃，苯，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行。例如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，三(低級)烷基胺，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬(低級)烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺，N，N-二(低級)烷基苯胺等。當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，可用作溶劑。
方法(4)將化合物(Ⅰe)或其鹽還原可制備化合物(Ⅰf)或其鹽。
按類似于上述方法(2)的方法實(shí)施還原，因此，采用的試劑和反應(yīng)條件(如溶劑，反應(yīng)溫度等)可參照方法(2)。
方法(5)將化合物(ⅩⅢa)或其鹽與化合物(ⅪⅤ)反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰg)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如水，醇(如甲醇、乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(6)將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅤ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰh)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿包括例如堿金屬(如鈉，鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬(低級)烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺，N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，它們也可作溶劑。
方法(7)將化合物(ⅩⅥ)或其鹽與化合物(ⅩⅦ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰi)或其鹽。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，水，醇類(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(8)
將化合物(ⅩⅩⅦ)或其鹽經(jīng)環(huán)化反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰd)或其鹽。
反應(yīng)通常用催化方法進(jìn)行，催化劑包括例如，有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)，和無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可作溶劑。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(9)將化合物(Ⅰk)或其鹽與化合物(ⅪⅩ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰl)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬，堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬碳酸鹽，三(低級)烷基胺，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬(低級)烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺，N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，可用作溶劑。
方法(10)將化合物(Ⅰm)或其鹽氧化，可制備化合物(Ⅰn)或其鹽。
氧化反應(yīng)按能將硫原子氧化成氧化的硫原子的常規(guī)方法進(jìn)行，適宜的氧化劑可以是含氧酸，例如高碘酸鹽(如高碘酸鈉，高碘酸鉀等)，過氧酸，例如過氧苯甲酸(如過苯甲酸，間-氯過苯甲酸等)，等等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，溶劑包括例如，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的任何其它有機(jī)溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行。
方法(11)將化合物(Ⅰo)或其鹽與化合物(ⅩⅩ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰp)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(12)將化合物(Ⅰp)或其鹽與化合物(ⅩⅪ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰq)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(13)將化合物(Ⅰq)或其鹽氧化，可制備化合物(Ⅰr)或其鹽。
用能將N-?；〈亩溥拎ぱ趸蛇拎さ某Ｒ?guī)方法進(jìn)行氧化反應(yīng)。適宜的氧化劑是硫，氧，堿金屬烷氧化物(如叔丁醇鉀等)，等等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，溶劑包括例如，水，醇(如甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇等)，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，萘烷，四氫化萘或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的任何其它有機(jī)溶劑。
在上述溶劑中，可采用親水溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(14)將化合物(Ⅰk)或其亞氨基反應(yīng)活性衍生物或其鹽經(jīng)?；磻?yīng)，可制備化合物(Ⅰt)或其鹽。
本?；磻?yīng)中用的適宜酰化劑可包括下式化合物或其反應(yīng)活性衍生物或其鹽
式中R12c是?；?br> 適宜的化合物(Ⅰk)的亞氨基反應(yīng)活性衍生物可包括化合物(Ⅰk)與甲硅烷基化合物[如N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等]反應(yīng)生成的甲硅烷基衍生物，化合物(Ⅰk)與三氯化磷或光氣等反應(yīng)生成的衍生物。
化合物(ⅩⅩⅩⅥ)的適宜的反應(yīng)活性衍生物可包括酰囟，酸酐，活化的酰胺，活化的酯，異氰酸酯等。適宜的實(shí)例可以是酰氯，?；B氮化物;與下述的酸形成的混酸酐，所述酸是例如，取代的磷酸(如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二芐基磷酸，囟化磷酸等)，二烷基亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，烷磺酸(如甲磺酸，乙磺酸等)，硫酸，烷基碳酸，脂肪族羧酸(如特戊酸，戊酸，異戊酸，2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或芳羧酸(如苯甲酸等);對稱的酸酐;用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺;活化的酯(如氰甲酯，甲氧基甲酯，二甲亞氨基甲酯[(CH3)2
＝CH-]，乙烯酯，炔丙酯，對硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，五氯苯酯，甲磺?；锦?，苯基重氮基苯酯，苯硫酯，對硝基苯硫酯，對甲苯硫酯，羧基甲硫酯，吡喃酯，吡啶酯，哌啶酯，8-喹啉基硫酯等);或與N-羥基化合物(例如N，N-二甲基羥胺，1-羥基-2-(1H)-吡啶酮，N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯并三唑，N-羥基酞酰亞胺，1-羧基-6-氯-1H-苯并三唑等)形成的酯;取代或未取代的芳基異氰酸酯;取代或未取代芳基異硫氰酸酯等。根據(jù)所用的化合物(ⅩⅩⅩⅥ)的種類任意選擇上述的反應(yīng)活性衍生物。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，水，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的任何其它有機(jī)溶劑。也可用上述溶劑與水的混合物。
當(dāng)反應(yīng)中用化合物(ⅩⅩⅩⅥ)的游離酸形式或其鹽的形式時，反應(yīng)最好在常規(guī)縮合劑存在下進(jìn)行，所述縮合劑包括例如，N，N′-環(huán)己基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基二(2-甲基咪唑);戊撐烯酮-N-環(huán)己基亞胺，二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯，聚磷酸乙酯;聚磷酸異丙酯;三氯氧磷(磷酰氯);三氯化磷，亞硫酰氯;草酰氯;三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑/鹽;2-乙基-5-(間-磺苯基)異噁唑/氫氧化物分子內(nèi)鹽;1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯或光氣或三氯氧磷等反應(yīng)制造的所謂Vismeier試劑;等等。
反應(yīng)可在有機(jī)或無機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿的實(shí)例包括例如，堿金屬碳酸氫鹽，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺等)，吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺等。反應(yīng)溫度并不重要，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(15)將化合物(Ⅱa)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅧ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰu)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等);無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(16)將化合物(Ⅱa)或其鹽與化合物(ⅩⅪⅩ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰv)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)原料化合物是液體時，可用作溶劑。
方法(17)
將化合物(Ⅱa)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅩ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰw)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(18)將化合物(Ⅱa)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅪ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰx)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氯乙酸等);無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們也可用作溶劑。
方法(19)將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅫ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰy)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的任何其它溶劑。也可采用上述常見溶劑和水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等);無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(20)將化合物(Ⅱ)式其鹽與化合物(ⅩⅩⅪⅡ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰz)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯甲烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)，無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(21)將化合物(Ⅱa)式其鹽與化合物(ⅩⅩⅪⅤ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰj)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)，無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(22)將化合物(Ⅱ)式其鹽與化合物(ⅩⅩⅩⅤ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅰs)或其鹽。此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇，異丙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。
適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)，無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(A)將化合物(Ⅴ)或其鹽與化合物(Ⅵ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅶ)或其鹽。
此反應(yīng)按制備1所述方法或類似方法進(jìn)行。
方法(B)將化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅷ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅸ)或其鹽。
此反應(yīng)按制備2描述的方法或類似方法進(jìn)行。
方法(C)
將化合物(Ⅸ)或其鹽經(jīng)O-N鍵裂解反應(yīng)，可制備化合物(Ⅹ)或其鹽。
此反應(yīng)按制備4所述方法或類似方法進(jìn)行。
方法(D)-①將化合物(Ⅹ)或其鹽經(jīng)囟代反應(yīng)，可制備化合物(Ⅺ)或其鹽。
采用常規(guī)的囟化劑，例如囟素(如氯、溴等)，三囟化磷(如三溴化磷，二氯化磷等)，五囟化磷(如五氯化磷，五溴化磷等)，三氯氧磷(如磷酰三氯，磷酰一氯等)，亞硫酰囟(如亞硫酰氯，亞硫酰溴等)，草酰囟(如草酰氯，草酰溴等)等，進(jìn)行上述的囟代反應(yīng)。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇，異丙醇等)，苯，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(D)-②將化合物(Ⅺ)或其鹽與化合物(Ⅻ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅱa)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(E)將化合物(ⅩⅫ)或其鹽與化合物(ⅩⅪⅡ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅹ)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲醇胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可采用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿包括例如堿金屬(如鈉，鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬(低級)烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺，N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，它們也可作溶劑。
方法(F)將化合物(Ⅹ)或其鹽與化合物(Ⅻ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(Ⅱa)或其鹽。
此反應(yīng)通常在下述溶劑中進(jìn)行例如，苯，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚，或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度并不嚴(yán)格，通常在溫?zé)嶂良訜釛l件下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。適宜的酸可包括有機(jī)酸(如甲酸，乙酸，丙酸，三氯乙酸，三氟乙酸等)，無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氯化氫，溴化氫);囟化鋅(如氯化鋅，溴化鋅等)，等等。
當(dāng)酸和/或原料化合物是液體時，它們也可用作溶劑。
方法(G)將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅪⅣ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(ⅪⅡ)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲醇胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至溫?zé)釛l件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(H)將化合物(ⅩⅩⅤ)或其鹽與化合物(ⅩⅩⅥ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(ⅩⅤ)或其鹽。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，苯，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的任何其它溶劑。
反應(yīng)溫度并不重要，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)也可在無機(jī)或有機(jī)強(qiáng)堿(例如，堿金屬如鈉等;堿金屬氫化物如氫化鈉等)存在下進(jìn)行。
當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，它們可用作溶劑。
方法(I)將化合物(Ⅱa)或其鹽經(jīng)重氨化反應(yīng)，可制備化合物(ⅩⅥ)或其鹽。
反應(yīng)的實(shí)施通常采用常規(guī)的重氮化試劑，例如堿金屬亞硝鹽(如亞硝酸鈉等)和無機(jī)酸(如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸等)的結(jié)合;亞硝酸異戊酯和有機(jī)酸(如乙酸，苯甲酸等)的結(jié)合。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲醇胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻條件下進(jìn)行反應(yīng)。
方法(J)將化合物(Ⅱ)或其鹽與化合物(ⅩⅥⅡ)或其鹽反應(yīng)，可制備化合物(ⅩⅩⅥⅠa)或其鹽。
此反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如水，醇(如甲醇，乙醇等)，苯，N，N-二甲基甲醇胺，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二噁烷，乙醚或?qū)Ψ磻?yīng)無不良影響的其它任何溶劑。也可用上述常規(guī)溶劑與水的混合物。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常在冷卻至加熱條件下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)通常在無機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿包括例如堿金屬(如鈉，鉀等)，堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀等)，堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀等)，三(低級)烷基胺(如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺等)，堿金屬氫化物(如氫化鈉等)，堿金屬(低級)烷氧化物(如甲醇鈉，乙醇鈉等)，吡啶，二甲基吡啶，甲基吡啶，二甲氨基吡啶，N-(低級)烷基嗎啉，N，N-二(低級)烷基芐胺，N，N-二(低級)烷基苯胺等。
當(dāng)堿和/或原料化合物是液體時，它們也可作溶劑。
在方法(1)至(22)和(A)至(J)中的目標(biāo)化合物和原料化合物的適宜鹽可歸類于化合物(I)所例舉的那些鹽中。
本發(fā)明的新的吡唑衍生物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽對白細(xì)胞介素-1(IL-1)和癌壞死因子(TNF)的產(chǎn)生具有強(qiáng)的抑制活性，因此，可用作白細(xì)胞介素-1(IL-1)和癌壞死因子(TNF)產(chǎn)生的抑制劑。
于是，新的吡唑衍生物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于防治IL-1和TNF有關(guān)的疾病，例如慢性炎癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等)，骨質(zhì)疏松癥，移植排異反應(yīng)，氣喘，內(nèi)毒素休克，特異的自體免疫疾病[例如類風(fēng)濕性脊椎炎，自體免疫血液學(xué)疾病(如溶血性貧血，再生障礙性貧血，純紅細(xì)胞性貧血，自發(fā)性血小板減少等)，紅斑狼瘡，多發(fā)性軟骨炎，硬皮病，Wegener肉芽腫，皮膚肌炎，慢性活動性肝炎，重癥肌無力，牛皮癬，自發(fā)的口炎性腹瀉，自體免疫腸炎病(如潰瘍性大腸炎，殼羅恩氏病等)，內(nèi)分泌眼病，格雷夫斯氏病，肉樣瘤病，多發(fā)性硬化，原發(fā)的膽汁性肝硬變，早期糖尿病(糖尿病I型)，Reiter氏綜合癥，非感染眼色素層炎，自體免疫角膜炎(如干性角膜結(jié)膜炎，春天性角膜結(jié)膜炎等)，間質(zhì)性肺纖維化，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，腎小球性腎炎｛如腎病綜合癥(如自發(fā)性腎病綜合癥，微變化腎病等)｝]，癌血癥，愛滋病惡病質(zhì)等。
為了表明本發(fā)明的吡唑衍生物(I)及其藥學(xué)上可接受鹽的有用性，下面解釋吡唑衍生物(I)的代表化合物藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
下述試驗(yàn)中“實(shí)施例2-(1)”表示在實(shí)施例2-(1)中制備的化合物。
(a)對白細(xì)胞介素-1(IL-1)產(chǎn)生的抑制活性。
1.試驗(yàn)方法在潤濕的5%二氧化碳環(huán)境中，在適宜稀釋的試驗(yàn)化合物存在或不存在下，于37℃用細(xì)菌的脂多糖刺激純化的人末稍血單細(xì)胞(1μg/104細(xì)胞)2天。培養(yǎng)的上清液供IL-1 ELISA測定。
將試驗(yàn)化合物溶于無水DMSO(二甲基亞砜)中配成10mM備用溶液，然后在無RPMI1640血清中稀釋。
采用層疊技術(shù)，通過商購的ELISA試劑(Ohtsuka assay，Japan)定量IL-1的濃度。檢測IL-1β的敏感濃度是20Pg./ml。
通過劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)的回歸分析，計算出產(chǎn)生50%抑制的抑制濃度(IC50)。
2.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物 IC50(M)實(shí)施例2-(1) 3.8×10-8
(b)對癌壞死因子(TNF)產(chǎn)生的抑制活性1.試驗(yàn)方法在潤濕的5%二氧化碳環(huán)境中，在適宜稀釋的試驗(yàn)化合物存在或不存在下，于37℃用細(xì)菌的脂多糖刺激純化的人末稍血單細(xì)胞(1μg/104細(xì)胞)2天。培養(yǎng)的上清液供TNF ELISA測定。
采用層疊技術(shù)，通過商購的ELISA試劑(Endogen，Inc.U.S.A.)定量TNF的濃度。檢測TNF的敏感濃度是12Pg/ml。
通過劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)的回歸分析，計算出產(chǎn)生50%抑制的抑制濃度(IC50)。
2.試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)化合物 IC50(M)實(shí)施例2-(1) 1.16×10-2就治療給藥而言，本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)及其藥學(xué)上可接受的鹽以常規(guī)的藥物制劑形式使用，藥物制劑中含有通常藥學(xué)上可接受載體，例如適合于口服、非腸道給藥或外用的有機(jī)或無機(jī)固體或液體賦形劑。藥物制劑可以是固體形式(如顆粒劑，膠囊，片劑，糖衣片或栓劑)或液體形式(如供注射、口服或滴眼的溶液、混懸液或乳化液等)。必要時，上述制劑中可包括輔助物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、緩沖劑或其它常用的添加劑。
通常以單元劑量形式給予活性成分，劑量為每天0.001-500mg/kg體重，優(yōu)選0.01-10mg/Kg體重，分1至4次給藥。然而根據(jù)病人的年令、體重和病情及給藥方法，可增加或降低上述劑量。
目標(biāo)化合物(I)優(yōu)選實(shí)施例如下R1是可含有1至3個取代基的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，酰基，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基和亞氨基;[更優(yōu)選含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，酰基，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；图壨榛酋；?，和亞氨基;最優(yōu)選囟代苯基，低級烷硫基苯基，低級烷基亞磺酰基苯基或低級烷基磺?；交鵠，含1至4個氮原子并可帶有1至3個取代基的不飽和3至8元雜環(huán)基團(tuán);[更優(yōu)選含1至2個氮原子的不飽和5至6元雜環(huán)基團(tuán)，最優(yōu)選吡啶基];
R2是可含有1至3個取代基的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，酰基，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；蛠啺被?[更優(yōu)選含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；蛠啺被?最優(yōu)選囟代苯基];或者含1至4個氮原子并可帶有1至3個取代基的3至8元不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；杌?，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；蛠啺被?[更優(yōu)選含1至2個氮原子并可帶有1至2個取代基的5至6元不飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，低級烷酰基，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基和亞氨基;最優(yōu)選可帶有囟素或低級烷基的吡啶基，嘧啶基，或可帶有低級烷?；偷图壨榛亩溥拎せ鵠;
Y選自下式的二價基團(tuán)
(
表示單鍵或雙鍵)，該基團(tuán)可帶有1至6(更優(yōu)選1至3)個取代基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;[更優(yōu)選下列各式的二價基團(tuán)
每個基團(tuán)可帶有1至3個取代基，所述取代基選自苯基，氨基，酰氨基，羥基，酰氧基，氰基，低級烷基，低級烷酰基，氧代，羧基和低級烷氧基羰基;最優(yōu)選下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，所述取代基選自苯基，氨基，酰氨基，羥基，酰氧基和氰基，下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，所述取代基選自低級烷基，低級烷?；?，低級烷氧基羰基和氧代，可帶有氧代的下式二價基團(tuán)
下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，所述取代基選自低級烷基，氧代，羧基和保護(hù)的羧基，或下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1至3個低級烷基];
下式的二價基團(tuán)
(式中
表示單鍵或雙鍵)，該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，可帶有適宜取代基的芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;[更優(yōu)選的是下式的二價基團(tuán)
上式每個二價基團(tuán)可帶有1或2個取代基，所述取代基選自氧代和可帶有囟素的苯基];
下式的二價基團(tuán)
所述基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；杌?，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;[更優(yōu)選下式的二價基團(tuán)，
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基和苯基];和下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1至4(更優(yōu)選1或2)個取代基，選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;[更優(yōu)選可帶有低級烷基的下式的二價基團(tuán)
給出下述制備和實(shí)施例，更詳細(xì)解釋本發(fā)明。
制備1充氮下，將1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-乙烷-1-酮(5.12g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(16ml)的混合物于100℃攪拌3h，冷卻，真空濃縮，殘余物于異丙醚中結(jié)晶，得3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(6.15g)NMR(CDCl3，δ)2.82(6H，s)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝6Hz)，7.35-7.55(3H，m)，8.48(2H，br)制備2將3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮(6.15g)、鹽酸羥胺(4.75g)和無水乙醇(40ml)的混合物回流20分鐘，冷卻，真空濃縮，殘余物溶于稀鹽酸中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理，過濾出沉淀，水洗，干燥，得5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)異噁唑(5.35g)。
mp95-97℃NMR(CDCl3，δ)7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，d，J＝6Hz)，7.61(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.46(1H，s)，8.67(2H，d，J＝6Hz)制備3按類似于制備1和2的方法制得下述化合物。
5-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-4-基)異噁唑mp125-126℃NMR(CDCl3，δ)7.22(2H，t，J＝9Hz)，7.40(1H，d，J＝5Hz)，7.83(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.69(1H，d，J＝5Hz)，8.80(1H，s)，9.26(1H，s)制備4
(1)將5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-異噁唑(5.35g)混懸于1N NaOH水溶液(50ml)中，于60℃攪拌1h，冷卻，用濃鹽酸調(diào)PH至6，收集分離出的固體，水洗，干燥，得3-(4-氟苯基)-4-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(5.27g)mp222-225℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.11(2H，t，J＝9Hz)，7.77(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，7.82(2H，d，J＝6Hz)，8.21(2H，d，J＝6Hz)按類似于制備4-(1)的方法制得下述化合物。
(2)3-(4-氟苯基)-3-氧代-(2-嘧啶-4-基)丙腈mp208-210℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝6Hz)，7.93(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.45(1H，d，J＝6Hz)，8.68(1H，s)制備5(1)將3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(240mg)的磷酰三氯(3ml)溶液于100℃攪拌15分鐘，減壓蒸發(fā)，向殘余物中加入甲苯，真空濃縮，殘余物溶于乙醇(2ml)，加入肼-水合物(150mg)，回流3h，冷卻，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，分離出的油用乙醇和二氯甲烷的混合物(2∶8)提取，用水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物于甲醇中結(jié)晶，得5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(110mg)。
mp＞250℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝6Hz)，7.33(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.42(2H，d，J＝6Hz)按類似于制備5-(1)的方法制得下述化合物。
(2)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(嘧啶-4-基)吡唑mp240-242℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)6.81(1H，d，J＝5Hz)，7.19(2H，t，J＝9Hz)，7.48(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.23(1H，d，J＝5Hz)，8.99(1H，s)制備6按類似于制備1的方法制得下述化合物。
3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-2-丙烯-1-酮mp80-81℃NMR(CDCl3，δ)2.16(3H，s)，2.19(6H，s)，7.01(2H，t，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝6Hz)，7.38(1H，s)，7.49(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.39(1H，d，J＝6Hz)，8.41(1H，s)制備7按類似于制備2的方法制得下述化合物。
5-(4-氟苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)-異噁唑mp122-124℃NMR(CDCl3，δ)2.18(3H，s)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，7.49(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.30(1H，s)，8.52(1H，d，J＝6Hz)，8.61(1H，s)
制備8按類似于制備1和2的方法制得下述化合物。
(1)5-(4-甲硫基苯基)-4-(吡啶-4-基)異噁唑mp108-109℃NMR(CDCl3，δ)2.52(3H，s)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝6Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，s)，8.64(2H，d，J＝6Hz)(2)5-(4-氟苯基)-4-(2-氟吡啶-4-基)異噁唑mp111-112℃NMR(CDCl3，δ)6.95(1H，s)，7.16(2H，t，J＝9Hz)，7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.62(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)，8.45(1H，s)(3)5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)異噁唑NMR(CDCl3，δ)7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.27(1H，t，J＝7Hz)，7.49(1H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，t，J＝7Hz)，7.78(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.67(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7Hz)制備9按類似于制備4-(1)的方法制得下述化合物。
(1)3-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)-丙腈mp234-235℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.49(3H，s)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝6Hz)，8.15(2H，d，J＝6Hz)
(2)3-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)-3-氧代丙腈mp131-136℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.52-7.74(4H，m)，8.00(1H，d，J＝6Hz)(3)3-(4-氟苯基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)-3-氧代丙腈mp151-153℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.40(3H，s)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.71(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.88(1H，d，J＝6Hz)，7.90(1H，s)，8.19(1H，d，J＝6Hz)(4)3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)丙腈mp203-205℃NMR(CDCl3，δ)7.00-7.20(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.80-8.05(4H，m)制備10按類似于制備5-(1)的方法制得下述化合物。
(1)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(2-氟吡啶-4-基)吡唑m.p.237-239℃
NMR(CDCl3+CD3OD，δ)6.89(1H，br s)，7.03-7.18(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.05(1H，d，J＝6Hz)(2)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(3-甲基吡啶-4-基)吡唑mp＞250℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.00(3H，s)，6.95(2H，t，J＝9Hz)，7.10-7.30(3H，m)，8.31(1H，d，J＝6Hz)，8.39(1H，s)(3)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)吡唑mp151-152℃NMR(CDCl3，δ)6.60-7.15(7H，m)，7.30-7.50(3H，m)，8.53(1H，d，J＝5Hz)(4)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-3-基)吡唑mp173-176℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.20-7.40(3H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，8.40-8.50(2H，m)制備11(1)充氮下將鈉(2.48g)溶于無水乙醇(37ml)中，加入4-氟苯乙腈(11.65g)和異煙酸乙酯(16.41ml)，回流3h，冷卻反應(yīng)混合物并倒入水中。減壓除去混合物中的乙醇，剩下的水溶液用乙醚洗，用稀鹽酸中和，收集分離的固體，水洗，干燥，得2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈(16.43g)，m.p.230-232℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝6Hz)，7.84(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.69(2H，d，J＝6Hz)按類似于制備11-(1)的方法，制備了下述化合物。
(2)3-(4-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)丙腈mp240-245℃NMR(DMSO-d6，δ)7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.80(3H，m)，8.30(1H，d，J＝5Hz)，8.48(1H，d，J＝8Hz)，9.63(1H，s)制備12將2-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(吡啶-4-基)丙腈(10g)，肼單水合物(2.4ml)，乙酸(5.2ml)和無水苯(100ml)的混合物回流4h，冷卻，用3N鹽酸(80ml×3)提取，提取液真空濃縮至100ml體積，用氨水中和，收集分離的固體，水洗，干燥，得5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(2.02g)mp116-118℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.25(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.38(2H，d，J＝6Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)制備13在冰冷卻下將草酰氯(2.74ml)滴入3-(4-甲硫基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-4-基)丙腈(2.8g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.42ml)和二氯甲烷(28ml)的混合物中，室溫下攪拌0.5h，真空濃縮，殘余物溶于乙醇(28ml)中，加入肼一水合物(1.52ml)，回流2h，冷卻，收集分離出的固體，用乙醇洗，干燥，得5-氨基-3-(4-甲硫基苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(1.576g)mp＞250℃NMR(DMSO-d6，δ)2.49(3H，s)，4.60-4.90(2H，br)，7.05-7.30(6H，m)，8.41(2H，d，J＝6Hz)制備14冰冷卻下將二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃溶液(1M，1.6L)滴入4-甲基吡啶(74.4g)和4-氟苯甲酸乙酯(134.4g)的無水四氫呋喃(600ml)溶液中，室溫下攪拌0.5h，加入己烷(2.2L)，收集分離出的固體，用乙烷洗，干燥。將得到的固體溶于3N HCl(800ml)中，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，收集分離出的固體，水洗，干燥，得1-(4-氟苯基-2-(吡啶-4-基)乙烷-1-酮(148g)。
mp93-94℃NMR(CDCl3，δ)4.28(2H，s)，7.09-7.25(4H，m)，8.01(1H，d，J＝5Hz)，8.06(1H，d，J＝5Hz)，8.60(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例1(1)將濃鹽酸(50μl)、氯化鋅(27mg)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(72mg)依次加入5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-吡唑(102mg)的乙醇(3ml)溶液中，回流1h，冷卻，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯和乙醚的混合物中結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(102mg)mp193.5-194.5℃NMR(CDCl3，δ)6.97(1H，dd，J＝4Hz and 7Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝6Hz)，7.59(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.50-8.70(3H，m)，8.75(1H，d，J＝7Hz)按實(shí)施例1-(1)的相似方法制得下述化合物。
(2)2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp240-243℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)7.09(1H，dd，J＝4Hz and 6Hz)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.68(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，7.95(1H，d，J＝6Hz)，8.65-8.80(2H，m)，8.83(1H，d，J＝6Hz)，9.14(1H，s)實(shí)施例2(1)將2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(56mg)、硼氫化鈉(16mg)和乙醇(2ml)的混合物回流2h，冷卻，倒入冰水中，用二氯甲烷提取分離的油，提取液用鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物于乙酸乙酯和乙醚混合物中結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(44mg)
mp207-209℃NMR(CDCl3，δ)2.27(2H，m)，3.40(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7Hz)，4.50(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.08(2H，d，J＝6Hz)，7.40(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.46(2H，d，J＝6Hz)按類似于實(shí)施例2-(1)的方法制得下述化合物。
(2)2-(4-氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp168-169℃NMR(CDCl3，δ)2.26(2H，m)，3.53(2H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，6.78(1H，d，J＝6Hz)，7.14(2H，t，J＝9Hz)，7.36(1H，br s)，7.48(2H，dd，J＝5Hz and 9Hz)，8.22(1H，br s)，8.94(1H，s)實(shí)施例3將氫化鈉(288mg)混懸于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，冰冷卻下滴入5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-吡唑(1.524g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，攪拌0.5h，加入氯乙酸乙酯(883mg)溶液，攪拌0.5h，加入氯乙酸乙酯(883mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，室溫下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取分離的油、鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物溶于乙醇鈉溶液(138mg鈉，5ml乙醇)中，回流1h，冷卻，反應(yīng)混合物倒入水中，用稀鹽酸中和，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物于乙醇中結(jié)晶，得2，3-二氫-6-(4-氟苯基)-2-氧代-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑(178mg)
mp＞250℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.70(2H，s)，7.09(2H，t，J＝9.0Hz)，7.12(2H，d，J＝6.0Hz)，7.41(2H，dd，J＝5.0Hz and 9Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例4充氮下，將2，3-二氫-6-(4-氟苯基)-2-氧代-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑(50mg)、二硼烷(0.34mmol)和無水四氫呋喃(5ml)的混合物回流5h，冷卻，加入1N HCl(2ml)，于60℃攪拌0.5h，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷提取分離出的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠薄層色譜純化，得到的固體粗產(chǎn)物于二異丙醚和二氯甲烷混合物中結(jié)晶，得2，3-二氫-6-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑(14mg)。
mp213-214℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)4.05-4.19(2H，m)，4.24-4.39(2H，m)，7.02(2H，d，J＝6.0Hz)，7.05(2H，t，J＝9.0Hz)，7.46(2H，dd，J＝5.0Hz and 9.0Hz)，8.42(2H，d，J＝6.0Hz)實(shí)施例5將10%氯化氫甲醇液(0.5ml)加入2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg)的甲醇(2ml)混懸液中得到的澄清溶液真空濃縮，向殘余物中加入乙醇(3ml)，真空濃縮，殘余物于乙醇和乙醚混合物中結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶二鹽酸鹽(100mg)。
mp＞250℃NMR(CD3OD，δ)2.30(2H，m)，3.53(2H，t，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，7.27(2H，t，J＝9Hz)，7.51(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，7.77(2H，d，J＝6Hz)，8.65(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例6按類似于實(shí)施例1-(1)的方法制備了下述化合物。
(1)2-(4-甲硫基苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp182-183℃NMR(CDCl3，δ)2.53(3H，s)，6.98(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝6Hz)，8.58-8.67(3H，m)，8.75(1H，d，J＝6Hz)(2)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp175-188℃(dec.)NMR(CDCl3，δ)6.97(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.27(1H，s)，7.38(1H，d，J＝5Hz)，7.59(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.18(1H，d，J＝5Hz)，8.62(1H，d，J＝5Hz)，8.74(1H，d，J＝7Hz)(3)2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
mp174-204℃(dec.)NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.02(3H，s)，6.88-7.10(3H，m)，7.23(1H，d，J＝6Hz)，7.30-7.58(2H，m)，8.28-8.54(3H，m)，8.78(1H，d，J＝6Hz)(4)3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp201-202℃NMR(CDCl3，δ)6.95(1H，dd，J＝4Hz，8Hz)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.47(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.60(2H，d，J＝5Hz)，8.58(1H，d，J＝4Hz)，8.62(2H，br)，8.74(1H，d，J＝8Hz)(5)2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp189-191℃NMR(CDCl3，δ)6.91(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.23(1H，t，J＝5Hz)，7.55-7.80(4H，m)，8.59(1H，d，J＝4Hz)，8.65-8.80(2H，m)(6)2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶mp154-157℃NMR(CDCl3，δ)6.93(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，7.37(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.61(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，8.55(2H，d，J＝4Hz)，8.73(1H，d，J＝7Hz)，8.76(1H，s)
實(shí)施例7按類似可實(shí)施例2-(1)的方法制得下列化合物。
(1)3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp241-242℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)2.27(2H，m)，3.37(2H，m)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，7.20(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.41(2H，d，J＝6Hz)，8.48(2H，d，J＝6Hz)(2)2-(4-甲硫基苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp201-202℃NMR(CDCl3，δ)2.18-2.31(2H，m)，2.49(3H，s)，3.32-3.44(2H，m)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，4.42(1H，br s)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，8.44(2H，d，J＝6Hz)(3)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp181-182℃NMR(CDCl3，δ)2.17-2.38(2H，m)，3.34-3.49(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7Hz)，4.48(1H，br s)，6.79(1H，s)，6.82-6.94(1H，m)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.39(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.03(1H，d，J＝6Hz)
(4)2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp213-214℃NMR(CDCl3，δ)2.00(3H，s)，2.16-2.35(2H，m)，3.29-3.45(2H，m)，4.09(1H，br s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，6.90(2H，t，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.35(1H，d，J＝6Hz)，8.40(1H，s)(5)2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp190-191℃NMR(CDCl3，δ)2.19-2.35(2H，m)，2.49(3H，s)，3.33-3.47(2H，m)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.39(1H，br s)，6.85(1H，d，J＝6Hz)，6.96(1H，s)，7.00(2H，t，J＝9Hz)，7.40(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.35(1H，d，J＝6Hz)(6)2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp170-172℃NMR(CDCl3，δ)2.23(2H，m)，3.48(2H，t，J＝6Hz)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.00-7.15(3H，m)，7.37(1H，t，J＝7Hz)，7.51(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.46(1H，d，J＝5Hz)
(7)2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp115-118℃NMR(CDCl3，δ)2.25(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，4.35(1H，s)，6.98(2H，t，J＝9Hz)，7.22(1H，dd，J＝5Hz，7Hz)，7.30-7.50(3H，m)，8.40(1H，d，J＝5Hz)，8.52(1H，s)實(shí)施例8按類似于實(shí)施例4的方法制得下述化合物。
2-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶mp126-128℃NMR(CDCl3，δ)2.14-2.38(2H，m)，2.62(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6Hz)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，6.97(2H，t，J＝9Hz)，7.15-7.30(4H，m)，8.49(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例9將鄰三甲基苯磺?；u胺(2.362g)加入5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(1.674g)的乙醇(33ml)溶液中，室溫下攪拌0.5h，加入乙二醛水溶液(40%，955mg)，混合物回流4h，冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化。得到的油于乙醇中結(jié)晶，得8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-吡唑并[1，5-b][1，2，4]-三嗪(63mg)
mp177-178.5℃NMR(CDCl3，δ)7.19(2H，t，J＝9Hz)，7.55-7.70(4H，m)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，8.68(2H，br)，8.91(1H，d，J＝5Hz)實(shí)施例10充氮和室溫下，將鈉(28mg)、乙酸乙酯(0.12ml)、甲酸乙酯(0.10ml)和無水甲苯(0.5ml)的混合物攪拌14h，加入5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(150mg)的無水乙醇(1.5ml)溶液，回流7h，冷卻反應(yīng)混合物，收集分離出的固體，干燥。將固體溶于水(15ml)，用乙醚洗，用稀鹽酸中和水溶液，收集分離的固體，水洗，干燥，得4，5-二氫-3-(4-氟苯基)-5-氧代-2-(吡啶-4-基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(62mg)mp298-299℃NMR(CDCl3+CD3OD，δ)5.83(1H，d，J＝7Hz)，7.25-7.50(6H，m)，7.82(1H，d，J＝7Hz)，8.58(2H，br)實(shí)施例11(1)在冰冷卻下將亞硝酸鈉(28mg)的水(0.12ml)溶液加入5-氨基-4-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑(100mg)、濃鹽酸(0.2ml)和水(0.4ml)的混合物中，攪拌0.5h后，依次加入冷卻的二氯甲烷(5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)和1-(三苯基膦亞基)-2-丙酮(126mg)的二氯甲烷(2ml)溶液?；旌衔镉?0℃攪拌2h，分出有機(jī)層，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的油于二異丙醚中結(jié)晶，得8-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪(41mg)
mp202.5-204.0℃NMR(CDCl3，δ)2.91(3H，s)，7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.62(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.68(2H，d，J＝6Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，8.79(1H，s)按類似于實(shí)施例11-(1)的方法，制得下述化合物。
(2)8-(4-氟苯基)-4-苯基-7-(吡啶-4-基)-吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪mp275-276.5℃NMR(CDCl3，δ)7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.75(7H，m)，8.33(2H，m)，8.68(2H，d，J＝6Hz)，9.05(1H，s)實(shí)施例12將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(1.016g)、丙烯酸甲酯(10ml)、吡啶(20ml)和水(5ml)的混合物回流8h，冷卻，真空濃縮，殘余物溶于乙酸(10ml)和濃鹽酸(1.5ml)的混合物中，回流2h，冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，收集分離的固體，水洗，干燥，得2-(4-氟苯基)-5-氧代-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(750mg)。
mp＞250℃NMR(CDCl3，δ)3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.43(2H，t，J＝7Hz)，7.01(2H，t，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.33(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)
實(shí)施例13冰冷卻下將2-(4-氟苯基)-5-氧-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(250mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液滴入氫化鈉(60%礦物油分散體，35mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混懸液中，攪拌0.5h，加入碘甲烷(125mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，混合物于室溫下攪拌2h，倒入水中，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的固體粗品于二氯甲烷和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-氧代-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(180mg)mp185-186℃NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，4.45(2H，t，J＝7Hz)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，7.13-7.38(4H，m)，8.61(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例14冰冷卻下將間氯過苯甲酸(127mg)加入2-(4-甲硫基苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(190mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，室溫下攪拌0.5h，用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的固體粗品于2-丙醇和乙醚混合物中重結(jié)晶，得2-(4-甲亞磺酰基苯基)-4-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(168mg)
mp201-202℃NMR(CDCl3，δ)2.20-2.37(2H，m)，2.75(3H，s)，3.35-3.48(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6Hz)，4.50(1H，br s)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.61(4H，s)，8.49(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例15冰冷卻下將間氯過苯甲酸(318mg)加入2-(4-甲硫基苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(190mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，室溫下攪拌1h，用二氯甲烷烯釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的固體粗品于2-丙醇和乙醚混合物中重結(jié)晶，得2-(4-甲磺?；交?-4-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(63mg)。
mp236-237℃(dec.)NMR(CDCl3，δ)2.20-2.38(2H，m)，3.07(3H，s)，3.35-3.48(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6Hz)，4.48(1H，br s)，7.09(2H，d，J＝6Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.88(2H，d，J＝9Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例16冰冷卻下，將乙酰氯(0.89ml)滴入2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(480mg)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中，室溫下攪拌1h。冰冷卻下加入甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1M，12.42ml)，室溫下攪拌2h，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得3-(1-乙?；?1，2-二氫-2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(327mg)NMR(CDCl3，δ)1.26(3H，d，J＝7Hz)，2.21(3H，s)，5.24-5.40(1H，m)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.82(1H，d，J＝6Hz)，6.52(1H，d，J＝7Hz)，6.86(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，7.78(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.51(1H，d，J＝4Hz)，8.67(1H，d，J＝7Hz)實(shí)施例17將3-(1-乙?；?1，2-二氫-2-甲基吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(315mg)、硫(146mg)和萘烷(3ml)的混合物于190℃攪拌2h，冷卻，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶結(jié)晶(135mg)。
mp164-166℃NMR(CDCl3，δ)2.59(3H，s)，6.95(1H，dd，J＝4Hz，7Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，7.26(1H，d，J＝5Hz)，7.42(1H，s)，7.61(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，8.48(1H，d，J＝5Hz)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，8.73(1H，d，J＝7Hz)實(shí)施例18將3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg)、三乙胺(0.4ml)、乙酐(0.2ml)和無水1，2-二氯乙烷(3ml)的混合物回流2天、冷卻，真空濃縮，殘余物溶于二氯甲烷中，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的油于二異丙醚中結(jié)晶，得4-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(60mg)mp184-185℃NMR(CDCl3，δ)1.60(s)，2.28(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，7.00-7.25(4H，m)，7.33(2H，d，J＝5Hz)，8.52(2H，d，J＝5Hz)實(shí)施例19將8-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪(53mg)和硼氫化鈉(13mg)及乙醇(1ml)的混合物回流3h，冷卻，倒入冰水中，用二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的油于二異丙醚中結(jié)晶，得1，4-二氫-8-(4-氟苯基)-4-甲基-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4-]三嗪(13mg)。
mp203.5-204.5℃NMR(CDCl3，δ)1.75(3H，d，J＝7Hz)，5.02(1H，dq，J＝2Hz，7Hz)，6.78(1H，d，J＝2Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，7.20(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.40(2H，d，J＝6Hz)，7.84(1H，s)，8.50(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例20將2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶二鹽酸鹽(183mg)溶于熱的含水異丙醇(5.5ml)中，冷卻，收集分離的固體，用異丙醇洗，干燥，得2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽(82mg)mp＞250℃IR(Nujol)3300，2550，2040，1955，1855，1625cm-1NMR(CDCl3，δ)2.11-2.31(2H，m)，3.48-3.63(2H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.59(2H，d，J＝6Hz)，8.05(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例21將1N HCl(0.85ml)加入2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(250mg)的乙醇(3.5ml)混懸液中，真空濃縮得到的澄清溶液，向殘余物中加入乙醇(1ml)，真空濃縮，殘余物于甲醇(0.5ml)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中結(jié)晶，并于含水異丙醇中重結(jié)晶，得2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶鹽酸鹽(233gm)。
mp＞250℃IR(Nujol)3300，2550，2040，1955，1855，1625cm-1NMR(CDCl3，δ)2.11-2.31(2H，m)，3.48-3.63(2H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，7.09(2H，t，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝5Hz，9Hz)，7.59(2H，d，J＝6Hz)，8.05(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例22將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(153mg)，二苯甲酰基甲烷(162mg)、濃鹽酸(0.1ml)和乙醇(5ml)的混合物回流4h，冷卻，倒入冰水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，二氯甲烷提取分離的油，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的油于甲醇中結(jié)晶，得5，7-二苯基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(250mg)mp243-245℃NMR(CDCl3，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.45-7.70(11H，m)，8.10-8.25(4H，m)，8.61(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例23將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(254mg)和4-甲基-3-戊烯-2-酮的混合物回流5h，冷卻，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的油于乙酸乙酯和己烷混合物中結(jié)晶，得6，7-二氫-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-5，7，7-三甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶(83mg)mp171-173℃NMR(CDCl3，δ)1.56(6H，s)，2.33(3H，s)，2.69(2H，s)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝6Hz)，7.45(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，8.51(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例24將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(254mg)和丙二酸二乙酯(176mg)加入乙醇鈉溶劑(由51mg鈉和3ml乙醇制備)中，回流5h，冷卻，加入1N HCl(4ml)和水(6ml)，收集分離的固體，水洗，干燥，得5，7-二羥基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(210mg)
mp＞250℃NMR(CD3OD∶NaOD＝20∶1，δ)7.12(2H，t，J＝9Hz)，7.45-7.60(4H，m)，8.12(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例25將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-吡唑(100mg)、乙酰乙酸乙酯(61mg)和乙酸(1ml)的混合物于100℃攪拌1h，冷卻，用乙醇稀釋產(chǎn)生結(jié)晶，收集結(jié)晶粗品，用乙醇洗，得4，7-二氫-2-(4-氟苯基)-5-甲基-7-氧代-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(104mg)。
mp＞280℃NMR(DMSO-d6，δ)2.30(3H，s)，5.75(1H，s)，7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)，7.45(2H，dd，J＝6.9Hz)，8.60(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例26將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(100mg)、1，1-二氰基-2-乙氧基乙烯(49mg)和乙酸(2ml)的混合物回流1h，真空濃縮，殘余物于乙醇中結(jié)晶，得7-氨基-6-氰基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(77mg)。
mp＞280℃NMR(DMSO-d6，δ)7.35(2H，t，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝6Hz)，7.65(2H，dd，J＝6.9Hz)，8.50(1H，s)，8.55(2H，d，J＝6Hz)，9.20(2H，br s)實(shí)施例27
將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(100mg)、1，2-二(4-氟苯基)-2-羥基乙烷-1-酮(167mg)、濃鹽酸(1ml)和乙醇的混合物回流5h，真空濃縮，得到的結(jié)晶用熱乙醇洗，得2，3，6-三(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑鹽酸鹽(50mg)mp＞260℃NMR(DMSO-d6，δ)7.25(6H，m)，7.55-7.80(8H，m)，8.55(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例28將5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(1.02g)、1，1-二(乙氧羰基)-2-乙氧基乙烯(864mg)和乙酸(10ml)的混合物回流3h，冷卻，得結(jié)晶粗品，用乙醇洗，得4，7-二氫-6-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.23g)m.p.＞250℃實(shí)施例29將硼氫化鋰(2M四氫呋喃液，0.26ml)室溫下加入4，7-二氫-6-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg)和四氫呋喃(4ml)的混合物中，回流1h，冷卻，用飽和氯化銨水溶液處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取，鹽水洗提取液，干燥，真空濃縮，殘余物于乙醇中結(jié)晶，得6-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-7-氧代-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶(40mg)。
mp＞250℃(dec.)NMR(DMSO-d6，δ)1.20(3H，t，J＝7Hz)，3.70-3.95(2H，m)，4.15-4.30(3H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝6.9Hz)，8.00(1H，br s)，8.40(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例30將4，7-二氫-6-乙氧羰基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶(946mg)和硫酸(40%水溶液，5ml)混合物回流2h，冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)反應(yīng)混合物的PH至5，得結(jié)晶粗品，用熱乙醇洗，得4，7-二氫-6-羧基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-7-氧代吡唑并[1，5-a]嘧啶(275mg)mp215-218℃NMR(DMSO-d6，δ)7.40(2H，t，J＝9Hz)，7.65(2H，dd，J＝6.9Hz)，8.10(2H，d，J＝6Hz)，8.60-8.70(3H，m)實(shí)施例31按實(shí)施例11-(1)的類似方法制得下列化合物。
(1)8-(4-氟苯基)-7(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪mp180-182℃NMR(CDCl3，δ)7.20(2H，t，J＝9Hz)，7.55-7.70(4H，m)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，8.70(2H，d，J＝6Hz)，8.90(1H，d，J＝5Hz)(2)7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪
mp220-223℃(dec.)NMR(CDCl3，δ)2.90(3H，s)，7.17(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，8.67(2H，d，J＝6Hz)，8.81(1H，s)(3)7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪NMR(CDCl3，δ)7.18(2H，t，J＝9Hz)，7.60-7.75(4H，m)，8.59(1H，d，J＝4Hz)，8.68(2H，d，J＝6Hz)，8.93(1H，d，J＝4Hz)實(shí)施例32將鈉(23mg)溶于無水乙醇(3ml)中，加入5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)吡唑(254mg)和氰基乙酸乙酯(113mg)，回流5h，冷卻后，加入1N HCl(2ml)和水(5ml)，收集分離的固體，用水洗，干燥，得7-氨基-2-(4-氟苯基)-5-羥基-3-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(270mg)mp＞250℃NMR(CD3OD，δ)5.69(1H，s)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.56(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，8.10(2H，d，J＝6Hz)，8.40(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施例33按類似于實(shí)施例18的方法制得下述化合物。
4-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶
mp160-161℃NMR(CDCl3，δ)1.66(3H，s)，2.28(2H，quint，J＝6Hz)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，4.33(2H，t，J＝6Hz)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝6Hz)，7.33(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，8.57(2H，d，J＝6Hz)實(shí)施34按類似于實(shí)施例19的方法制得下列化合物。
(1)1，4-二氫-7-(4-氟苯基)-4-甲基-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪m.p.249-251℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)1.72(3H，d，J＝7Hz)，5.01(1H，dq，J＝3Hz，7Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.06(2H，t，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，8.43(2H，d，J＝6Hz)(2)1，4-二氫-8-(4-氟苯基)-7-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪mp＞250℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)4.88(2H，d，J＝3Hz)，6.92(1H，t，J＝3Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，7.22(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，7.38(2H，d，J＝6Hz)，8.43(2H，d，J＝6Hz)(3)1，4-二氫-7-(4-氟苯基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[5，1-C][1，2，4]三嗪
mp229-232℃NMR(CDCl3∶CD3OD＝9∶1，δ)4.34(2H，d，J＝2Hz)，6.96(1H，t，J＝2Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝6Hz)，7.39(2H，dd，J＝6Hz，9Hz)，8.45(2H，d，J＝6Hz)
權(quán)利要求
1.制備下式化合物及其鹽的方法
式中R1是可具有一個或多個適宜取代基的芳基或雜環(huán)基；R2是可具有一個或多個適宜取代基的芳基或雜環(huán)基；Y是選自可具有一個或多個適宜取代基的下列各式的二價基團(tuán)
式中
表示單鍵或雙鍵；所述制備方法包括(1)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R3是離去基團(tuán)，R7、R8和R9各自是氫或取代基，得到下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R7、R8和R9的定義同前；或(2)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，Y是可帶有一個多個取代基的二價基團(tuán)，選自
經(jīng)受還原反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，Y2是可帶有一或多個取代基的二價基團(tuán)，選自
(3)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，R12a是氫或取代基，與下式化合物或其鹽反應(yīng)式中R13是酯化的羧基乙烯基，酯化的羧基乙基或酯化的羧基甲基，所述每個基團(tuán)可帶有一個或多個適宜取代基，和Xi是囟素，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，Y8是可帶有一個或多個適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
式中
的定義同前；或(4)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前Y3是可帶有一個或多個適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
經(jīng)受還原反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，Y4是可帶有一個或多個適宜取代基的二價基團(tuán)，選自
(5)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前；或(6)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2和R12a的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，
式中R15和R16各自是氫或取代基，和X3是離去基團(tuán)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R12a、R15和R16的定義同前；或(7)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，和X11是酸殘基，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，
式中R17和R18分別是氫或取代基，和R14是低級烷基或芳基，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R17和R18的定義同前；或(8)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R12a和R13的定義同前，經(jīng)受環(huán)化反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2和Y8的定義同前；或(9)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前和Y5是可具有氧代基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
式中
表示的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)式中R12b是低級烷基和X5是離去基團(tuán)，得到下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前和Y6是可帶有氧代基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
式中R12b和
的定義同前；或(10)將下式化合物或其鹽
式中R2和Y的定義同前和R1a是低級烷硫基芳基，經(jīng)受氧化反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R2和Y的定義同前和R1b是低級烷基亞磺?；蓟虻图壨榛酋；蓟换?11)將下式化合物或其鹽
式中R1和Y的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，式中R10是?；蚗6是離去基團(tuán)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R10、Y和X6的定義同前；或(12)將下式化合物或其鹽
式中R1、R10、Y和X6的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)，式中R11是低級烷基、M是堿土金屬和X7是囟素，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R10、R11和Y的定義同前；或(13)將下式化合物或其鹽
式中R1、R10、R11和Y的定義同前，經(jīng)受氧化反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R11和Y的定義同前；或(14)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2和Y5的定義同前，經(jīng)受?；磻?yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，Y7是可帶有氧代基團(tuán)的二價基團(tuán)，選自
其中
的定義同前，R12c是酰基；或(15)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與可帶有一個或多個適宜取代基的丙二醛反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前和Y9是可帶有一個或多個取代基的下式基團(tuán)
(16)將下式的化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與可帶有一個或多個適宜取代基的丙烯醛或其鹽反應(yīng)，制得下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前和Y10是可帶有一個或多個取代基的下式基團(tuán)
(17)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R19是氫或取代基和X12是離去基團(tuán)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2和R19的定義同前；或(18)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R20和R21分別是氫或取代基和X13是離去基團(tuán)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R20和R21的定義同前；或(19)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2和R12a的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R22和R23分別是氫或取代基和X14和X15分別是離去基團(tuán)，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R22、R23和R12a的定義同前；或(20)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2和12a的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R24和R25分別是氫或取代基，制得下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R24、R25和R12a的定義同前；或(21)將下式化合物或其鹽
式中R1和R2的定義同前，與下式化合物或基鹽反應(yīng)
式中R26是氫或取代基和X16是離去基團(tuán)，得到下式化合物或其鹽
式中R1、R2和R26的定義同前；或(22)將下式化合物或其鹽
式中R1、R2和R12a的定義同前，與下式化合物或其鹽反應(yīng)
式中R27和R28分別氫或取代基和X17是離去基團(tuán)，得到下式化合物或其鹽
式中R1、R2、R27、R28和R12a的定義同前。
2.權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物是下述化合物，即其中R1是可含有1至3個取代基的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺酰基和亞氨基;或含1至4個氮原子并可帶有1至3個取代基的不飽和3至8元雜單環(huán)基團(tuán);R2是可含有1至3個取代基的芳基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；图壨榛酋；蛠啺被?或含1至4個氮原子并可帶有1至3個取代基的不飽和3至8元雜單環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；杌?，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；图壨榛酋；?，和亞氨基;Y選自下式的二價基團(tuán)
(式中
表示單鍵或雙鍵)，該基團(tuán)可帶有1至6個取代基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;下式的二價基團(tuán)
(式中
表示單鍵或雙鍵)，該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，可帶有適宜取代基的芳基，芳(低級)烷基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；杌?，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，酰基，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代;和下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1至4個取代基，選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，硝基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，亞氨基和氧代。
3.權(quán)利要求2的方法，其中制備的化合物是下述化合物R1是可含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；蛠啺被?或含1至2個氮原子的不飽和5至6元雜單環(huán)基團(tuán);R2是可含有1至3個取代基的苯基，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；蛠啺被?或含1至2個氮原子并可帶有1至2個取代基的不飽和5至6元雜單環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自低級烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級炔基，一(或二或三)囟代(低級)烷基，囟素，羧基，保護(hù)的羧基，羥基，保護(hù)的羥基，芳基，芳(低級)烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基，氨基，保護(hù)的氨基，二(低級)烷基氨基，羥基(低級)烷基，保護(hù)的羥基(低級)烷基，硝基，低級烷?；?，氰基，巰基，低級烷硫基，低烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基和亞氨基;Y選自下式的二價基團(tuán)
上述每個基團(tuán)可帶有1至3個取代基，選自苯基，氨基，酰氨基，羥基，酰氧基，氰基，低級烷基，低級烷?；醮?，羧基和低級烷氧基羰基;下式的二價基團(tuán)
上述基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自氧代和可帶有囟素的苯基;下式的二價基團(tuán)
上述基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基和苯基;和下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有低級烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中制備下述化合物R1是囟代苯基，低級烷硫基苯基，低級烷基亞磺?；交图壨榛酋；交蜻拎せ?R2是囟代苯基，可帶有囟素或低級烷基的吡啶基，嘧啶基，或可帶有低級烷?；虻图壨榛亩溥拎せ?Y選自下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自苯基，氨基，酰氨基，羥基，酰氧基和氰基;下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基，低級烷酰基，低級烷氧羰基和氧代;下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有氧代基團(tuán);下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基，氧代，羧基和保護(hù)的羧基;下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1至3個低級烷基;下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有氧代基團(tuán);下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有1或2個苯基，所述苯基可帶有囟素;下式的二價基團(tuán)
上述基團(tuán)可帶有1或2個取代基，選自低級烷基和苯基;和下式的二價基團(tuán)
該基團(tuán)可帶有低級烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中制備下述化合物R1是囟代苯基，R2是吡啶基，和Y是
6.權(quán)利要求5的方法，其中制備的化合物是2-(4-氟苯基)-3(吡啶-4-基)-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶及其鹽酸鹽。
7.制備藥用組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1中制備的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體混合。
全文摘要
制備上式化合物及其鹽的方法，該方法包括說明書中描述的方法(1)至(22)，所制備的化合物對白細(xì)胞介素-1(IL-1)的產(chǎn)生和癌壞死因子(TNF)的產(chǎn)生具有強(qiáng)的抑制活性。其中R
文檔編號A61P43/00GK1070404SQ92110569
公開日1993年3月31日 申請日期1992年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月9日
發(fā)明者奧照夫, 川合吉夫, 丸澤宏, 山崎齊, 阿部義人, 田中洋和 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社