專利名稱：青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的制劑及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療瘧疾的青蒿素或其衍生物與阿莫地喹的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
瘧疾是熱帶、亞熱帶最為常見的疾病之一。目前，全球近100個(gè)國家流行瘧疾，有25億多人生活在瘧疾高發(fā)區(qū)，每年瘧疾發(fā)病人數(shù)3至5億人，每年新感染200～300萬人，全世界每年死于瘧疾的人數(shù)估計(jì)有100～300萬人。當(dāng)前更為嚴(yán)峻的是惡性瘧原蟲已借基因突變或適應(yīng)能力對(duì)常用抗瘧藥產(chǎn)生了耐藥性并在全球各個(gè)瘧區(qū)以極高的速度蔓延，以東南亞地區(qū)更為嚴(yán)重。雖然各國都在研制防治抗藥性蟲株的抗瘧新藥，但是瘧原蟲對(duì)新藥產(chǎn)生抗藥性的速度遠(yuǎn)比研制新藥的速度快，以致新藥的使用壽命大大縮短。
青蒿素或其衍生物，包括從黃花蒿分離提取出來的青蒿素以及半合成衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚和雙氫青蒿素，均為同一類含有過氧基團(tuán)倍半萜酯的新結(jié)構(gòu)，是瘧原蟲內(nèi)裂殖體(無性體)的殺滅劑。該類化合物的抗瘧特點(diǎn)是①對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；②對(duì)瘧原蟲紅內(nèi)期無性體殺滅速度快，因此控制瘧疾癥狀快；③有增效抗瘧作用價(jià)值(與阿莫地喹伍用有明顯的增效抗瘧作用)。其缺點(diǎn)是在一般治療劑量和短療程(3天)時(shí)殺蟲不徹底，原蟲復(fù)燃率高(達(dá)50％以上)，需加大劑量和延長療程(6～7天)才能徹底殺滅瘧原蟲而提高治愈率，但是往往由于劑量的增加和療程的延長而導(dǎo)致藥物毒性的增加，其中最主要的為神經(jīng)毒性和一過網(wǎng)織紅細(xì)胞減少癥狀，因此在臨床應(yīng)用上受到了極大的限制。
阿莫地喹及其鹽屬4-氨基喹啉類抗瘧藥物，其結(jié)構(gòu)與作用類似于同為4-氨基喹啉類的氯喹，對(duì)紅外期與配子體有較強(qiáng)的殺滅作用，可有效控制瘧疾復(fù)發(fā)和傳播。該類化合物的抗瘧特點(diǎn)是①對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；②對(duì)血內(nèi)各種瘧原蟲的無性體均有較強(qiáng)的殺滅作用，可迅速控制臨床癥狀，對(duì)間日瘧、卵形瘧和三日瘧原蟲的配子體和未成熟的惡性瘧原蟲配子體亦有殺滅作用；③有增效抗瘧作用價(jià)值(與其他抗瘧藥、尤其是青蒿素及其衍生物(如青蒿琥酯)伍用有明顯的增效抗瘧作用)。其缺點(diǎn)是阿莫地喹的毒性比其他抗瘧藥大，每日劑量超過52.8mg時(shí)，易發(fā)生疲乏、頭昏、惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)紺、藥熱等，少數(shù)紅細(xì)胞缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶的病人，用藥后可發(fā)生急性溶血性貧血，因此WHO曾一度阻止將其作為治療瘧疾的藥物。
目前，WHO推薦采用阿莫地喹與青蒿素類藥物聯(lián)合用藥，但是，由于將青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物分別制備成為片劑，因此，十分容易發(fā)生服藥錯(cuò)誤，尤其不適宜于老人和兒童的服用，亟待改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的復(fù)方制劑及其制備方法，以克服青蒿素或其衍生物與阿莫地喹聯(lián)合用藥的上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的青蒿素或其衍生物與阿莫地喹的復(fù)方制劑，是由活性組分和醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體添加劑組成。
所說的活性組分為青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物組成的混合物；所說的青蒿素衍生物包括青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、青蒿琥酯鈉或蒿醚林酸等；所說的阿莫地喹衍生物包括阿莫地喹的鹽或阿莫地喹的游離堿；阿莫地喹的鹽選自阿莫地喹的鹽酸鹽或藥物上可以接受的其他的鹽，如硫酸鹽、磷酸鹽等。其中青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的重量比為青蒿素或其衍生物∶阿莫地喹或其衍生物＝1～10∶10～1，最佳比例為1～3∶3～1；所說的固體添加劑包括填充劑或/和粘合劑或/和增溶劑或/和崩解劑或/和助流劑或/和防粘著劑或/和潤滑劑或/和著色劑；本發(fā)明的復(fù)方制劑為口服制劑，包括片劑、膠囊劑或顆粒劑；所說的片劑選自普通片劑或包衣片，如糖衣、明膠衣、腸衣、薄膜衣、雙包衣或多層包衣。
按照本發(fā)明優(yōu)選的方案，以復(fù)方制劑總重量計(jì)，組分含量如下青蒿素或其衍生物1～60％阿莫地喹或阿莫地喹衍生物5～90％填充劑 1～65％粘合劑 1～20％增溶劑 0.1～5％崩解劑 1～50％助流劑 0～10％防粘著劑0～10％潤滑劑 0～10％著色劑 0.01～2％所說的填充劑選自一種或多種能提供獲得期望的制劑體積或重量的化合物，優(yōu)選的填充劑選自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖、纖維素或纖維素的衍生物等；所說的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、明膠等中的一種或幾種；所說的增溶劑選自吐溫-80或十二烷基硫酸鈉等；所說的崩解劑選自能促進(jìn)組合物制備的制劑與水介質(zhì)接觸時(shí)崩解的一種或多種化合物，優(yōu)選的崩解劑是微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等；所說的助流劑選自能改善顆粒流動(dòng)性的一種或多種化合物，如微粉硅膠等。
所說的防粘著劑可以是能防止壓片原料粘附于沖頭或沖模表面的一種或多種化合物，優(yōu)選的防粘著劑是滑石粉等。
所說的潤滑劑選自脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
所說的著色劑系用于改變制劑的顏色，使其有悅目的外觀，使病人或兒童樂于接受的一種或多種化合物，優(yōu)選自莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)等上述復(fù)方制劑的制備方法包括如下步驟將處方量的原、輔料粉碎、過篩，混合，以粘合劑制備顆粒、干燥后按制劑常規(guī)操作方法制成片劑、膠囊劑或顆粒劑；或?qū)⑻幏搅康母鞣N原、輔料粉碎、過篩，混合均勻，按粉末直接壓片法制備片劑或粉末直接灌裝膠囊制備膠囊劑。
動(dòng)物試驗(yàn)和臨床觀察證明，本發(fā)明的青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的復(fù)方制劑，具有較好的療效。
本發(fā)明處方比例的研究，是考慮到青蒿素類衍生物具有速效高效和阿莫地喹具有持久殺滅瘧原蟲的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)避免兩種藥物單獨(dú)使用缺點(diǎn)(青蒿素類衍生物復(fù)燃率高、使用不方便、短期內(nèi)大量使用毒副作用明顯；阿莫地喹起效慢、大量使用毒副作用明顯)，降低各自單獨(dú)使用的毒副作用、提高起效速度、降低復(fù)燃率、提高藥物使用方便程度、適當(dāng)降低藥物成本。組成新復(fù)方的特點(diǎn)為低毒、高效、方便使用、用藥療程短。本發(fā)明的青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的復(fù)方制劑，將青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物混合在一起，同時(shí)，添加了各種輔料，與現(xiàn)有技術(shù)相比，服用方便，不容易發(fā)生服藥錯(cuò)誤，尤其適宜于老人和兒童的服用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 制備復(fù)方制劑中的片劑1.處方

2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，加入含1％吐溫-80(增溶劑)的4％羥丙基甲基纖維素溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，加入含1％吐溫-80(增溶劑)的4％羥丙基甲基纖維素溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(3)將上述兩部分顆?；旌希尤隝II部分處方量的輔料混合均勻；(4)壓片，每片重約0.4克；(5)用胃溶性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進(jìn)行包衣處理，即得約1000片。
實(shí)施例2 制備復(fù)方制劑中的片劑1.處方


2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，加入含1％吐溫-80(增溶劑)的4％羥丙基甲基纖維素溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，加入含1％吐溫-80(增溶劑)的4％羥丙基甲基纖維素溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(3)將上述兩部分顆粒混合，加入III部分處方量的輔料混合均勻；(4)壓片，每片重約0.65克；(5)用胃溶性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進(jìn)行包衣處理，即得約1000片。
實(shí)施例3制備復(fù)方制劑中的片劑1.處方

2.制備方法(1)將上述處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻；(2)按常規(guī)的粉末直接壓片方法壓片，每片重約0.4克
(3)用胃溶性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進(jìn)行包衣處理，制成1000片。
實(shí)施例4 制備復(fù)方制劑中的片劑1.處方

2.制備方法(1)將上述處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻(2)按常規(guī)的粉末直接壓片方法壓片，每片重0.65克；(3)用胃溶性丙烯酸樹脂按常規(guī)包衣法進(jìn)行包衣處理，制成1000片。
實(shí)施例5 制備復(fù)方制劑中的膠囊劑1.處方

2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(3)將上述兩部分顆?；旌?，加入III部分處方量的輔料混合均勻；(4)灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.31克。
實(shí)施例6 制備復(fù)方制劑中的膠囊劑1.處方

2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯毗咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；
(3)將上述兩部分顆粒混合，加入III部分處方量的輔料混合均勻；(4)灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.55克。
實(shí)施例7 制備復(fù)方制劑中的膠囊劑1.處方

2.制備方法(1)將上述處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻(2)灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.31克。
實(shí)施例8 制備復(fù)方制劑中的膠囊劑1.處方

2.制備方法(1)將上述處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻；
(2)灌裝膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.55克。
實(shí)施例9 制備復(fù)方制劑中的顆粒劑1.處方

2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)、0.1％檸檬黃(著色劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(3)將上述兩部分顆?；旌暇鶆?；(4)分裝顆粒劑，每包約1.0克。
實(shí)施例10 制備復(fù)方制劑中的顆粒劑1.處方

2.制備方法(1)將I部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)、0.1％檸檬黃(著色劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(2)將II部分處方量的原、輔料經(jīng)粉碎后過80目篩后，混合均勻，過40目篩，以含1％吐溫-80(增溶劑)的5％聚乙烯吡咯烷酮溶液(粘合劑)制軟材，過16目篩制粒，于50～60℃干燥，16目篩整粒；(3)將上述兩部分顆粒混合均勻；(4)分裝顆粒劑，每包約1.0克。
實(shí)施例111.青蒿琥酯和阿莫地喹單用對(duì)鼠瘧紅內(nèi)期抑制作用的觀察方法采用四天抑制法，即小鼠do接種p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500萬，4小時(shí)后給首劑藥物，連續(xù)給藥4天，查血，求原蟲血癥轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果如下阿莫地喹對(duì)鼠瘧的抑制作用

青蒿琥酯對(duì)鼠瘧的抑制作用

2.青蒿琥酯和阿莫地喹合用對(duì)鼠瘧紅內(nèi)期抑制作用實(shí)驗(yàn)方法同上。分別求青蒿琥酯和阿莫地喹配伍應(yīng)用時(shí)各藥的ED95，并作等效圖，得知合并用藥的作用方式為相加。
3.青蒿琥酯和阿莫地喹合并應(yīng)用對(duì)感染伯氏瘧原蟲小鼠的實(shí)驗(yàn)治療方法昆明鼠do腹腔接種p.berghei ANKA株感染rbc，每鼠500萬，d3待原蟲血癥達(dá)5～10％后連續(xù)給藥3天，查血，求原蟲血癥轉(zhuǎn)陰率。采用實(shí)施例1的制劑進(jìn)行。結(jié)果如下

混合物的合并作用方式由公式法計(jì)算，公式如下1/混合物的預(yù)期ED95＝a/A化合物的ED95+b/BA化合物的ED95(a，b分別為A，B化合物在混合物中所占的比例，a+b＝1)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果代入上述公式計(jì)算得預(yù)期ED95＝54.9。
根據(jù)Keplinger，ML等，預(yù)期ED95與實(shí)測ED95的比值小于0.75為拮抗作用，0.75～1.75為相加作用，大于1.75為增效作用。
本實(shí)驗(yàn)實(shí)測ED95為30.1，預(yù)期ED95/實(shí)測ED95＝1.82(＞1.75)，因此合并用藥作用方式判為增效作用。
4.青蒿琥酯和阿莫地喹合用對(duì)感染伯氏瘧原蟲小鼠遠(yuǎn)期復(fù)燃的影響青蒿琥酯和阿莫地喹合并應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用相比，無論對(duì)感染藥物敏感的瘧原蟲ANKA株小鼠或氯喹抗性的伯氏瘧原蟲RL ANKA株小鼠原蟲血癥轉(zhuǎn)陰快，遠(yuǎn)期復(fù)燃率低。
權(quán)利要求
1.一種青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的制劑，其特征在于，由活性組分和醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體添加劑組成；所說的活性組分為青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物組成的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的青蒿素衍生物包括青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、青蒿琥酯鈉或蒿醚林酸；所說的阿莫地喹衍生物包括阿莫地喹的鹽或阿莫地喹的游離堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，阿莫地喹的鹽選自阿莫地喹的鹽酸鹽或藥物上可以接受的其他的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的重量比為青蒿素或其衍生物∶阿莫地喹或其衍生物＝1～10∶10～1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的重量比為1～3∶3～1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所說的固體添加劑包括填充劑或/和粘合劑或/和增溶劑或/和崩解劑或/和助流劑或/和防粘著劑或/和潤滑劑或/和著色劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于為口服制劑，包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于所說的片劑選自普通片劑或包衣片。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于以制劑總重量計(jì)，組分含量如下青蒿素或其衍生物1～60％阿莫地喹或阿莫地喹衍生物5～90％填充劑 1～65％粘合劑 1～20％增溶劑 0.1～5％崩解劑 1～50％助流劑 0～10％防粘著劑0～10％潤滑劑 0～10％著色劑 0.01～2％
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于所說的填充劑選自一種或多種能提供獲得期望的制劑體積或重量的化合物，優(yōu)選的填充劑選自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖、纖維素或纖維素的衍生物；所說的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、明膠中的一種或幾種；所說的增溶劑選自吐溫-80或十二烷基硫酸鈉等；所說的崩解劑選自能促進(jìn)組合物制備的制劑與水介質(zhì)接觸時(shí)崩解的一種或多種化合物，優(yōu)選的崩解劑是微晶纖維素、粉狀纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等；所說的助流劑選自能改善顆粒流動(dòng)性的一種或多種化合物，如微粉硅膠等。所說的防粘著劑可以是能防止壓片原料粘附于沖頭或沖模表面的一種或多種化合物，優(yōu)選的防粘著劑是滑石粉等。所說的潤滑劑選自脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。所說的著色劑系用于改變制劑的顏色，使其有悅目的外觀，使病人或兒童樂于接受的一種或多種化合物，優(yōu)選自莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍(lán)等。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)所述的制劑的制備，其特征在于包括如下步驟將處方量的原、輔料粉碎、過篩，混合，以粘合劑制備顆粒、干燥后按制劑常規(guī)操作方法制成片劑、膠囊劑或顆粒劑；或?qū)⑻幏搅康母鞣N原、輔料粉碎、過篩，混合均勻，按粉末直接壓片法制備片劑或粉末直接灌裝膠囊制備膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的制劑及制法，是由活性組分和醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體添加劑組成。所說的活性組分為青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物組成的混合物；本發(fā)明的青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物的復(fù)方制劑，將青蒿素或其衍生物與阿莫地喹或其衍生物混合在一起，同時(shí)，添加了各種輔料，與現(xiàn)有技術(shù)相比，服用方便，不容易發(fā)生服藥錯(cuò)誤，尤其適宜于老人和兒童的服用。本處方比例的研究，是考慮到青蒿素類衍生物具有速效高效和阿莫地喹具有持久殺滅瘧原蟲的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)避免兩種藥物單獨(dú)使用缺點(diǎn)。組成的新復(fù)方的特點(diǎn)為低毒、高效、方便使用、用藥療程短。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1709252SQ20051002677
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者嚴(yán)嘯華, 鄭清四, 龔秋燕 申請(qǐng)人:桂林制藥有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司