專利名稱：一種穩(wěn)定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種穩(wěn)定的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片 及其制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿琥酯主要作用于瘧原蟲紅內(nèi)期無(wú)線體，作用方式主要是干擾表膜一線粒 體的功能，其有如下作用特點(diǎn)1)對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；2)可快速殺滅瘧原 蟲紅內(nèi)期無(wú)性體，控制瘧疾癥狀；3)與其他抗瘧藥相比，該產(chǎn)品副作用小。但 是該產(chǎn)品半衰期短，短療程治療，殺蟲不徹底，原蟲復(fù)燃率高，需延長(zhǎng)療程(6-7 天)才能徹底殺滅瘧原蟲而提高治愈率。并且，它與其他抗瘧藥相比，價(jià)格比較 貴，臨床應(yīng)用受到一定限制。
阿莫地喹結(jié)構(gòu)與作用和氯喹相似，能有效殺滅紅內(nèi)期內(nèi)各種虐原蟲無(wú)性體， 對(duì)間日癥、三日疙和卵形瘧的成熟配子體亦有一定作用，但對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的休眠子 紅外期癥原蟲則無(wú)效。其有如下作用特點(diǎn)1)對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；2)對(duì)血 內(nèi)各種瘧原蟲的無(wú)性體均有較強(qiáng)的殺滅作用，可迅速控制臨床癥狀，對(duì)間日瘧、 三日疙和卵形瘧的成熟配子體和未成熟的惡性瘧原蟲配子體亦有殺滅作用；3 ) 價(jià)格低廉，用于治療瘧疾時(shí)療效確切且耐受性良好，所以在非洲地區(qū)仍將其作為 一線抗瘧治療用藥。但是，該產(chǎn)品毒性比其他抗瘧藥大。
青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑是目前最有效的抗瘧疾藥物，其治療瘧疾的治 愈率可達(dá)到95%，且起效時(shí)間比單方制劑要短。可顯著提高瘧疾療效，限制耐藥 的傳播。WHO推薦以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥(ACT)作為一線抗瘧用藥，它 已被普遍認(rèn)為是治療惡性瘧的最佳方案。用于治療各種瘧疾，尤其是治療對(duì)其它 抗瘧藥(如氯喹)產(chǎn)生耐藥的惡性瘧原蟲引起的瘧疾，也用于瘧疾的急性發(fā)作，
4具有良好的耐受性。將青蒿琥酯和阿莫地喹制備成復(fù)方制劑，減少聯(lián)合用藥過(guò)程
中出現(xiàn)的錯(cuò)服藥物現(xiàn)象(尤其針對(duì)兒童)，在不改變藥物原有藥物活性的基礎(chǔ)上，
便于人們服用方便，同時(shí)減少劑量，降低副作用。
現(xiàn)有的青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑制備過(guò)程中，青蒿琥酯在酸性或堿性條
件下均易于水解，發(fā)生如下反應(yīng)
H+
019112808(青蒿琥酯)- <:15112405(雙氫青蒿素)+<:411604(琥珀酸)
導(dǎo)致了復(fù)方制劑的不穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，改進(jìn)青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑的配方和制備方法，增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性
本發(fā)明提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，由下列重量份配比的原料組成
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣45-55份預(yù)膠化淀粉15-45份
微晶纖維素40-75份聚維酮2.5-5.5份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-30份
硬脂酸鎂2.7份二氧化硅0.8-1份；
阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份微晶纖維素40-80份
聚維酮0-30份硬脂酸鎂3-8份二氧化硅3-5份本發(fā)明的另一目的是提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片的制備方法。
本發(fā)明雙層片將青蒿琥酯層和阿莫地喹層分別采用以異丙醇代替水的濕法 造粒，然后填充壓制成雙層片。該雙層片在保證了各層藥物活性成分的穩(wěn)定性的 基礎(chǔ)上，保證了藥物的療效。
本發(fā)明方法包括下列步驟
(1) 青蒿琥酯層顆粒制備將青蒿琥酯、碳酸鈣、預(yù)膠化淀粉、聚維 酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在30
'C-4(TC干燥后L4mm過(guò)篩，再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶 纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用；
(2) 阿莫地喹層顆粒制備將青蒿琥酯、微晶纖維素、聚維酮、二氧
化硅混合均勻后濕法造粒，在40'C-55'C干燥后2.0mm過(guò)篩，再 加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，備 用；
(3) 壓片將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放于加料斗中，使用雙 層壓片機(jī)壓片。
本發(fā)明的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，規(guī)格為青蒿琥酯100mg、鹽酸阿 莫地喹270mg。
本發(fā)明有下列效果
1、現(xiàn)有的青蒿琥酯與阿莫地喹復(fù)方制劑制備過(guò)程中，青蒿琥酯在酸性或堿
性條件下均易于水解，發(fā)生如下反應(yīng)
<:19112808(青蒿琥酯)- <315!12405(雙氫青蒿素)+0^604(琥珀酸)
OH-
異丙醇在工藝和碳酸鈣在工藝制備過(guò)程中的使用，抑制了該步水解反應(yīng)，增 強(qiáng)了制劑的穩(wěn)定性。
2、本發(fā)明在濕法造粒過(guò)程中采用異丙醇，避免了在工藝過(guò)程中接觸水，從而控制水解減輕酸或堿對(duì)酯水解的催化作用。
3、在制備過(guò)程中加入碳酸鈣，避免了鹽酸阿莫地喹所含鹽酸的影響，增加了制劑的穩(wěn)定性。


圖1復(fù)方制劑中青蒿琥酯溶出數(shù)據(jù)圖
該青蒿琥酯溶出曲線是在pH4.5緩沖液，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下得到，其中橫坐標(biāo)為溶出時(shí)間(分鐘)總長(zhǎng)為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標(biāo)為青蒿琥酯釋放速度(％):總長(zhǎng)為100，間隔為10。
圖2復(fù)方制劑中鹽酸阿莫地喹溶出曲線圖
該鹽酸阿莫地喹溶出曲線是在pH4.5緩沖液，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下得到，其中橫坐標(biāo)為溶出時(shí)間(分鐘)總長(zhǎng)為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標(biāo)為鹽酸阿莫地喹釋放速度(％):總長(zhǎng)為100，間隔為10。
圖3復(fù)方制劑中青蒿琥酯3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)圖該青蒿琥酯溶出曲線是在pH4.5緩沖液，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下得到，其中圖例標(biāo)示依次從上到下為0月、1月、2月、3月。橫坐標(biāo)為溶出時(shí)間(分鐘)總長(zhǎng)為30分鐘，間隔為5分鐘?？v坐標(biāo)為青蒿琥酯釋放速度(％):總長(zhǎng)為100，間隔為10。
圖4復(fù)方制劑中鹽酸阿莫地喹3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)圖該鹽酸阿莫地喹溶出曲線是在pH4.5緩沖液，漿法50轉(zhuǎn)/分條件下得到，其中圖例標(biāo)示依次從上到下為0月、l月、2月、3月。橫坐標(biāo)為溶出時(shí)間(分鐘)總長(zhǎng)為30分鐘，間隔為5分鐘。
縱坐標(biāo)為鹽酸阿莫地喹釋放速度(％):總長(zhǎng)為100，間隔為10。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣50份 預(yù)膠化淀粉39.7份
微晶纖維素46.5份
聚維酮5.3份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.2份
硬脂酸鎂2.7份 二氧化硅0.9份 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.6份
微晶纖維素42.3份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉26.8份
聚維酮19.8份 硬脂酸鎂4.5份 二氧化硅4.0份
制備
(4) 青蒿琥酯層顆粒制備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份 預(yù)膠化淀粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及0.9份 二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm過(guò)篩，再 加入21.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬 脂酸鎂混合均勻，備用。
(5) 阿莫地喹層顆粒制備將352.6份青蒿琥酯、19.8份微晶纖維素、 19.8份聚維酮、4.0份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在5(TC下 干燥后2.0mm過(guò)篩，再加入26.8份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、22.5份微晶纖維素及4.5份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(6) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料斗中，使用雙層壓片機(jī)壓片。
(7) 成片每片重716.8mg，規(guī)格100mg/270mg實(shí)施例2:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣50份預(yù)膠化淀粉39.7份微晶纖維素46.5份聚維酮5.3份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.2份硬脂酸鎂2.7份二氧化硅0.9份阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.8份微晶纖維素71份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18份硬脂酸鎂6.8份二氧化硅3.8份
青蒿琥酯層顆粒制備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份預(yù)膠化淀粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及0.9份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm過(guò)篩，再加入21.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
阿莫地喹層顆粒制備將352.8份青蒿琥酯、18.8份微晶纖維素、3.8份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在50'C下干燥后2.0mm過(guò)
制備:
(1)篩，再加入18.0份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、52.2份微晶纖維素及6.8 份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料斗中，使用雙層壓片機(jī) 壓片。
(4) 成片每片重716.5mg，規(guī)格100mg/270mg 實(shí)施例3:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣50份 預(yù)膠化淀粉39.7份 微晶纖維素46.5份 聚維酮5.3份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.2份 硬脂酸鎂2.7份 二氧化硅0.9份 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.7份
微晶纖維素63.3份 聚維酮7.7份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18份 硬脂酸鎂6.8份 二氧化硅3.8份
制備
(1) 青蒿琥酯層顆粒制備將100份青蒿琥酯、50份碳酸鈣、18.1份
預(yù)膠化淀粉、5.3份聚維酮、3.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及0.9份 二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm過(guò)篩，再 加入21.6份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、46.5份微晶纖維素及2.7份硬 脂酸鎂混合均勻，備用。
10(2) 阿莫地喹層顆粒制備將352.7份青蒿琥酯、19.2份微晶纖維素、7.7份聚維酮、3.8份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在5(TC下干燥后2.0mm過(guò)篩，再加入18.0份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、44.1份微晶纖維素及6.8份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料斗中，使用雙層壓片機(jī)壓片。
(4) 成片每片重730.7mg，規(guī)格100mg/270mg實(shí)施例4:
配方
青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣50.1份預(yù)膠化淀粉17.7份微晶纖維素91.7份聚維酮2.7份
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉21.6份硬脂酸鎂2.7份二氧化硅0.9份阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352.8份
微晶纖維素46.9份
聚維酮3.8份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉36份硬脂酸鎂6.8份二氧化硅3.8份
青蒿琥酯層顆粒制備將100份青蒿琥酯、50.1份碳酸鈣、17.7份預(yù)膠化淀粉、2.7份聚維酮、9.8份微晶纖維素及0.9份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在4(TC下干燥后1.4mm過(guò)篩，再加入
制備:(1)63.8份微晶纖維素及2.7份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(2) 阿莫地喹層顆粒制備將352.8份青蒿琥酯、19.0份微晶纖維素、 3.8份聚維酮、3.8份二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在5(TC下干 燥后2.0mm過(guò)篩，再加入36.0份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、27.9份微 晶纖維素及6.8份硬脂酸鎂混合均勻，備用。
(3) 將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放加料斗中，使用雙層壓片機(jī) 壓片。
(4) 成片每片重724.4mg，規(guī)格100mg/270mg 。
由實(shí)驗(yàn)例1-4得到的青蒿琥酯阿莫地喹雙層片配方的溶出度數(shù)據(jù)如下 圖l復(fù)方制劑中青蒿琥酯溶出數(shù)據(jù)圖； 圖2復(fù)方制劑中阿莫地喹溶出曲線結(jié)果顯示在30分鐘內(nèi)青蒿琥酯溶出度達(dá)到75%以上，阿莫地喹溶出度達(dá) 到80%以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出中國(guó)藥典青蒿琥酯溶出度需達(dá)到60%，以及美國(guó)藥典要 求的阿莫地喹溶出度75% 。
同時(shí)對(duì)該發(fā)明的青蒿琥酯阿莫地喹復(fù)方雙層制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性的考查，0-3 個(gè)月的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)圖
圖3復(fù)方制劑中青蒿琥酯3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)圖4復(fù)方制劑中阿莫地喹3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示在3個(gè)月的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中，雙層片中的青蒿琥酯和阿莫地喹 的溶出數(shù)據(jù)穩(wěn)定，其中的藥物活性成分青蒿琥酯和阿莫地喹均未發(fā)生實(shí)質(zhì)性的轉(zhuǎn) 化。
權(quán)利要求
1、一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，所述雙層片由下列重量份配比的原料組成青蒿琥酯層青蒿琥酯100份碳酸鈣45-55份預(yù)膠化淀粉15-45份微晶纖維素40-75份聚維酮2.5-5.5份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-30份硬脂酸鎂2.7份二氧化硅0.8-1份；阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份微晶纖維素40-80份聚維酮0-30份硬脂酸鎂3-8份二氧化硅3-5份
2、 一種如權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟 配方青蒿琥酯層青蒿琥酯100份 碳酸鈣45-55份預(yù)膠化淀粉15-45份 微晶纖維素40-75份 聚維酮2.5-5.5份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20-30份硬脂酸鎂2.7份 二氧化硅0.8-1份； 阿莫地喹層鹽酸阿莫地喹352-353份 微晶纖維素40-80份聚維酮0-30份 硬脂酸鎂3-8份二氧化硅3-5份 ；方法(1) 青蒿琥酯層顆粒制備將青蒿琥酯、碳酸鈣、預(yù)膠化淀粉、聚維酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及二氧化硅混合均勻后濕法造粒，在30'C-4(TC 干燥后1.4mm過(guò)篩，再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及2.7 份硬脂酸鎂混合均勻，備用；(2) 阿莫地喹層顆粒制備將青蒿琥酯、微晶纖維素、聚維酮、二氧化硅 混合均勻后濕法造粒，在在40'C-55X:干燥后2.0mm過(guò)篩，再加入交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合均勻，備用；(3) 壓片將青蒿琥酯層與阿莫地喹層分別置放于加料斗中，使用雙層壓 片機(jī)壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其制備方法。本發(fā)明在濕法造粒過(guò)程中采用異丙醇，避免了在工藝過(guò)程中接觸水，從而控制水解減輕酸或堿對(duì)酯水解的催化作用，并在制備過(guò)程中加入碳酸鈣，避免了鹽酸阿莫地喹所含鹽酸的影響，增加了制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明青蒿琥酯阿莫地喹雙層片的溶出度在30分鐘內(nèi)青蒿琥酯溶出度達(dá)到75％以上，阿莫地喹溶出度達(dá)到80％以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出中國(guó)藥典的青蒿琥酯溶出度60％，以及美國(guó)藥典要求的阿莫地喹溶出度75％。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101623270SQ200810204298
公開日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日
發(fā)明者平 何, 吳陳亮, 錢曉明 申請(qǐng)人:上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;桂林南藥股份有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司