專利名稱：青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹的復(fù)方制劑，尤其涉及一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹的雙層片。
背景技術(shù)：
瘧疾是熱帶、亞熱帶最為常見(jiàn)的疾病之一。在許多第三世界國(guó)家，瘧疾的發(fā)病率和死亡率仍居高不下。目前瘧疾依然分布在全球一百多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。1998年WHO估計(jì)全球每年有3～5億人染上瘧疾，因該病死亡約300萬(wàn)人，90％的死亡病人發(fā)生在非洲，其中在非洲5歲以下兒童超過(guò)90％，瘧疾每天殺害3000名兒童，在非洲一年殺害100萬(wàn)名兒童。1999-2002年在不同流行率地區(qū)受瘧疾威脅人口變化情況顯示變化最快、增長(zhǎng)最多的是非洲地區(qū)和東南亞地區(qū)。非洲地區(qū)受威脅人口在20世紀(jì)從600萬(wàn)增長(zhǎng)到6億5千萬(wàn)，80％以上居住在瘧疾高流行區(qū)和大流行區(qū)。
盡管非洲瘧疾猖獗，但因經(jīng)濟(jì)相對(duì)落后，人們長(zhǎng)期大量使用價(jià)格低廉的氯喹作為一線藥進(jìn)行治療。因過(guò)量長(zhǎng)期使用氯喹，瘧疾對(duì)氯喹及其衍生物在全球80多個(gè)國(guó)家已產(chǎn)生耐藥性，在東南亞和非洲大部分地區(qū)氯喹對(duì)瘧原蟲(chóng)已無(wú)效[2]。非洲大量?jī)和集懠菜劳雠c瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹耐藥性增加密切相關(guān)。
考慮非洲經(jīng)濟(jì)承受能力的前提下，為了抑制非洲瘧疾疫情，降低非洲瘧原蟲(chóng)的耐藥性，WHO提出改革傳統(tǒng)治療瘧疾的方案，推薦采用以青蒿素類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，簡(jiǎn)稱ACT療法。WHO推薦的ACT治療方案包括阿莫地喹/青蒿琥酯、蒿甲醚/苯芴醇(復(fù)方蒿甲醚)、SP(磺胺多辛/乙胺嘧啶)/青蒿琥酯、甲氟喹/青蒿琥酯。目前全球已有40個(gè)國(guó)家選擇了ACT治療36個(gè)國(guó)家作為一線治療藥物，4個(gè)國(guó)家作為二線藥物，14個(gè)以上國(guó)家最近正考慮改換成ACT療法。
青蒿琥酯主要作用于瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期無(wú)線體，作用方式主要是干擾表膜一線粒體的功能。其有如下作用特點(diǎn)(1)對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；(2)可快速殺滅瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期無(wú)性體，控制瘧疾癥狀；(3)與其它抗瘧藥相比，該產(chǎn)品付作用小。其缺點(diǎn)該產(chǎn)品半衰期短，短療程(3天)治療，殺蟲(chóng)不徹底，原蟲(chóng)復(fù)燃率高，需延長(zhǎng)療程(6～7天)才能徹底殺滅瘧原蟲(chóng)而提高治愈率。與其它抗瘧藥相比，其價(jià)格比較貴。
阿莫地喹結(jié)構(gòu)和作用與氯喹相似，能有效殺滅紅內(nèi)期內(nèi)各種瘧原蟲(chóng)無(wú)性體，對(duì)間日瘧、三日瘧和卵形瘧的成熟配子體亦有一定作用，但對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的休眠子紅外期瘧原蟲(chóng)則無(wú)效。其有如下作用特點(diǎn)(1)對(duì)耐氯喹惡性瘧疾有效；(2)對(duì)血內(nèi)各種瘧原蟲(chóng)的無(wú)性體均有較強(qiáng)的殺滅作用，可迅速控制臨床癥狀，對(duì)間日瘧、三日瘧和卵形瘧的成熟配子體和未成熟的惡性瘧原蟲(chóng)配子體亦有殺滅作用；(3)價(jià)格低廉。其缺點(diǎn)該產(chǎn)品毒性比其它抗瘧藥大。由于阿莫地喹價(jià)格低廉，用于治療瘧疾時(shí)療效確切且耐受性良好，所以在非洲地區(qū)仍將其作為一線抗瘧治療用藥。
WHO提出的以青蒿琥酯為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)藥物聯(lián)合使用，是對(duì)付惡性瘧疾耐藥性的有效辦法。青蒿琥酯可迅速減少多重耐藥性瘧原蟲(chóng)，殘余部分瘧原蟲(chóng)就能被高濃度的聯(lián)合藥物(例如阿莫地喹)殺死，不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用改善了療效。同時(shí)，由于藥物療效高和配子體數(shù)量減少，可減弱瘧疾傳播，且瘧原蟲(chóng)對(duì)兩種藥物均耐藥的可能性也較低，聯(lián)合用藥所致瘧原蟲(chóng)耐藥性應(yīng)相當(dāng)遲緩。因此阿莫地喹與青蒿琥酯聯(lián)合用藥治療瘧疾十分有效。
目前，世界上聯(lián)合用藥的包裝方法，系將兩種不同的藥物壓在同一泡罩板上，病人服用時(shí)需將兩種不同藥物取出，定量進(jìn)行服用。該方法顯然十分不方便，容易出現(xiàn)錯(cuò)服藥物現(xiàn)象。如何將青蒿琥酯與阿莫地喹制成復(fù)方制劑，以便于人們的服用，是人們所十分期望解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其制備方法以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片由青蒿琥酯片和鹽酸阿莫地喹(堿基)片復(fù)合構(gòu)成，青蒿琥酯片由活性成份青蒿琥酯和輔料組成，鹽酸阿莫地喹(堿基)片由活性成份鹽酸阿莫地喹(堿基)、輔料和增溶劑組成；青蒿琥酯的含量為片劑總重量的8～11％，鹽酸阿莫地喹(堿基)含量為片劑總重量的24～33％，優(yōu)選的重量比例為青蒿琥酯∶鹽酸阿莫地喹(堿基)＝1∶3。
所說(shuō)的輔料包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的填充劑和/或粘合劑和/或崩解劑和/或潤(rùn)滑劑等；所說(shuō)的填充劑選自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖等中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的10～60％；所說(shuō)的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素或乙醇等，用量為片劑總重量的1～20％；所說(shuō)的崩解劑選自微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)乙烯吡咯烷酮等中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的1～50％；所說(shuō)的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉等中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的0.5～2.0％。
所說(shuō)的增溶劑為陰離子表面活性劑或/和非離子表面活性劑，優(yōu)選聚山梨酯80或/和十二烷基硫酸鈉等，用量為片劑總重量的0.05～3％。
本發(fā)明在配方中加入的崩解劑選自羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，以及加入的增溶劑，可使該產(chǎn)品的溶出度高達(dá)85％以上，比單方片劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)高出15％～30％百分點(diǎn)(青蒿琥酯片溶出度標(biāo)準(zhǔn)為30分鐘≥60％；鹽酸阿莫地喹片溶出度標(biāo)準(zhǔn)為30分鐘≥75％)，提高了該產(chǎn)品的生物利用度，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。未加入上述崩解劑和增溶劑前，產(chǎn)品的溶出度僅為40～50％左右，不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。
羥丙基纖維素、微晶纖維素為纖維素類衍生物，具的較好的吸濕性和吸水性，這種性質(zhì)大大增加了它的膨潤(rùn)度，可加速片劑的崩解和崩解后的分散的細(xì)度，從而加快藥物的溶出速率，提高生物利用度。
羧甲基淀粉鈉為馬鈴薯淀粉衍生物，具的較強(qiáng)的引濕性，吸水力大，能吸收其干燥體積的30倍。吸水后粉粒膨脹而不溶解，故不阻礙水分的繼續(xù)滲入而影響片子進(jìn)一步崩解，是一優(yōu)良崩解劑，能加快藥物的溶出速率，提高生物利用度。
本發(fā)明使用的增溶劑有如下特點(diǎn)聚山梨酯80為一非離子型表面活性劑，十二烷基硫酸鈉為陰離子表面活性劑，片劑和胃液接觸后，該產(chǎn)品能降低其表面張力，增加片子的潤(rùn)濕性，使水份借片劑的毛細(xì)管作用，迅速滲透到片芯引起崩解。但其單獨(dú)作用效果欠佳，與本發(fā)明的崩解劑合用，可起到輔助崩解使用。
本發(fā)明的制備方法包括下列步驟(1)青蒿琥酯顆粒的制備將青蒿琥酯、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑以重量濃度為50～90％的乙醇水溶液作粘合劑，采用本領(lǐng)域公知的方法制粒，50～60℃干燥，備用；該步驟中，填充劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?0～60％；潤(rùn)滑劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?.5～2.0％；粘合劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?～20％；(2)鹽酸阿莫地喹(堿基)顆粒的制備將鹽酸阿莫地喹(堿基)、余量的填充劑和余量的潤(rùn)滑劑以及含有表面活性劑的余量的粘合劑，如重量含量為8％玉米淀粉漿，采用本領(lǐng)域公知的方法制粒，50～60℃干燥，備用；上述的粘合劑中，表面活性劑重量濃度為0.05～3％，粘合劑重量濃度為5～10％(3)青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹復(fù)方制劑(雙層片)的制備將青蒿琥酯顆粒和鹽酸阿莫地喹顆粒采用壓片機(jī)壓片，即獲得青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片。
所說(shuō)的壓片機(jī)為一種通用設(shè)備，如型號(hào)為ZP-21W的壓片機(jī)。
取其成品進(jìn)行含量和溶出度檢查，青蒿琥酯重量含量為98.2％～99.8％，溶出度30分鐘可達(dá)85％～97.5％；鹽酸阿莫地喹重量含量為97.2％～99.8％，溶出度30分鐘可達(dá)85％～92.5％。
成品中含量和溶出度的測(cè)定分別按《中國(guó)藥典2000年版中青蒿琥酯片標(biāo)準(zhǔn)和《美國(guó)藥典》27版中鹽酸阿莫地喹片標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定。
本發(fā)明的青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片可用于治療惡性瘧疾，劑量一般為青蒿琥酯1～4mg/kg，阿莫地喹10mg～12mg/kg體重，具體可根據(jù)患者的年齡、性別和病情由醫(yī)師決定?？赏ㄟ^(guò)口服的方式施加于需要治療的患者。
由于本發(fā)明在片劑中添加了表面活性劑和與該表面活性劑配合的崩解劑，因此，溶出度大大提高，可明顯降低服用劑量和提高治療效果，服用方便，不會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤用藥，尤其對(duì)于兒童和老人，更為方便。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11.青蒿琥酯顆粒處方青蒿琥酯50mg玉米淀粉40％蔗糖10％羥丙基纖維素10％
微晶纖維素20％硬脂酸鎂 0.8％以上均為重量濃度，以顆粒的重量為基準(zhǔn)，下同。
2.鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 8％羥丙基纖維素 2％微晶纖維素7％聚山梨酯800.05％硬脂酸鎂 1％3.制備方法青蒿琥酯顆粒制備將青蒿琥酯按處方用量稱量，置磨粉機(jī)內(nèi)磨粉過(guò)60目篩，玉米淀粉、蔗糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂分別按處方用量稱量，過(guò)60目篩，將活性成份和輔料混合后置制粒機(jī)中，用75％乙醇溶液作粘合劑，制粒，于55℃干燥，16目篩整粒；鹽酸阿莫地喹顆粒制備將酸阿莫地喹按處方用量稱量，置磨粉機(jī)內(nèi)磨粉過(guò)60目篩，將鹽酸阿莫地喹、糊精、羥丙基纖維素、微晶纖維素和硬脂酸鎂加入含聚山梨酯80的玉米淀粉漿作粘合劑，制粒，于60℃干燥，16目篩整粒；青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹復(fù)方制劑(雙層片)的制備將青蒿琥酯顆粒和鹽酸阿莫地喹顆粒置于型號(hào)為ZP-21W的壓片機(jī)內(nèi)壓片，即可制得青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片。
采用本企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行成品化驗(yàn)，結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度45.6％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度52.8％實(shí)施例21.青蒿琥酯顆粒處方原輔料名稱用量(mg)青蒿琥酯 50mg玉米淀粉 38％蔗糖 10％羥丙基纖維素 10％微晶纖維素20％羧甲基淀粉鈉 2％硬脂酸鎂 0.8％2.鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 6％羥丙基纖維素 2％微晶纖維素6％羧甲基淀粉鈉 2％十二烷基硫酸鈉1％硬脂酸鎂 1％制備方法同實(shí)施例1。
成品化驗(yàn)結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度78.6％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度72.8％。
實(shí)施例31.青蒿琥酯顆粒處方青蒿琥酯 50mg
玉米淀粉 29％蔗糖 8％羥丙基纖維素 15％微晶纖維素25％羧甲基淀粉鈉 3％硬脂酸鎂 0.8％2.鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 5％羥丙基纖維素 3％微晶纖維素6％羧甲基淀粉鈉 3％聚山梨酯800.1％硬脂酸鎂 1％制備方法同實(shí)施例1。
成品化驗(yàn)結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度82.4％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度75.9％實(shí)施例41.青蒿琥酯顆粒處方青蒿琥酯 50mg玉米淀粉 23％蔗糖 8％羥丙基纖維素 20％微晶纖維素25％羧甲基淀粉鈉 4％
硬脂酸鎂 0.8％2.鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 4％羥丙基纖維素 4％微晶纖維素5％羧甲基淀粉鈉 3.5％聚山梨酯801％硬脂酸鎂 1％制備方法同實(shí)施例1。
成品化驗(yàn)結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度90.2％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度87.6％實(shí)施例51.青蒿琥酯顆粒處方青蒿琥酯 50mg玉米淀粉 17.8％蔗糖 8％羥丙基纖維素 25％微晶纖維素25％羧甲基淀粉鈉 4％硬脂酸鎂 1.0％鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 3％
羥丙基纖維素 4％微晶纖維素5％羧甲基淀粉鈉 4％聚山梨酯801.5％硬脂酸鎂 1.0％制備方法同實(shí)施例1。
成品化驗(yàn)結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度95.2％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度92.3％實(shí)施例6青蒿琥酯顆粒處方青蒿琥酯 50mg玉米淀粉 10.8％蔗糖 5％羥丙基纖維素 30％微晶纖維素30％羧甲基淀粉鈉 4％硬脂酸鎂 1.0％鹽酸阿莫地喹顆粒處方鹽酸阿莫地喹(堿基)150mg玉米淀粉 9％糊精 3％羥丙基纖維素 4％微晶纖維素4％羧甲基淀粉鈉 4％聚山梨酯802.5％硬脂酸鎂 1.0％
制備方法同實(shí)施例1。
成品化驗(yàn)結(jié)果青蒿琥酯含量98.8％，溶出度93.8％；鹽酸阿莫地喹含量97.9％，溶出度92.3％。
實(shí)施例7采用實(shí)施例1的片劑進(jìn)行試驗(yàn)，按實(shí)施例1方法進(jìn)行青蒿琥酯顆粒和鹽酸阿莫地喹顆粒制備。取所制得的青蒿琥酯顆粒和鹽酸阿莫地喹顆粒在型號(hào)為ZP-21W壓片機(jī)壓片。對(duì)其成品進(jìn)行檢測(cè)，青蒿琥酯含量為99.3％，溶出度為47.5％；鹽酸阿莫地喹含量為98.9％，溶出度為41.5％。
青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片的抗瘧藥效學(xué)試驗(yàn)一.青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期的作用1對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)正常株方法采用鼠瘧原蟲(chóng)(Plasmodium berghei)正常株模型。取健康小鼠雌雄一拘，體重18～22克，隨機(jī)分組，每組20只鼠瘧種鼠以拔眼法取血。肝素抗凝，生理鹽水稀釋。每0.1ml血稀釋液含瘧原蟲(chóng)5000萬(wàn)個(gè)左右。并腹腔接種，接種后24小時(shí)開(kāi)始觀察，從小鼠發(fā)燒開(kāi)始，分別給不同劑量的青蒿琥酯片、鹽酸阿莫地喹片和實(shí)施例5的青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片，連續(xù)3日。用藥期間，測(cè)量小鼠體溫，停藥次日尾部取血涂箔、厚血膜片，觀察瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰情況，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1青蒿琥酯片、鹽酸阿莫地喹片和青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)正常株紅內(nèi)期的作用


結(jié)果從表1可見(jiàn)較大劑量的青蒿琥酯片和鹽酸阿莫地喹片原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間相同，但第一天發(fā)燒清除率較高；小劑量的青蒿琥酯片原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間較長(zhǎng)，且第一天發(fā)燒清除率較大劑量的青蒿琥酯片低。但小劑量的青蒿琥酯和同劑量鹽酸阿莫地喹制成雙層片用藥后，其轉(zhuǎn)陰速度比單用青蒿琥酯片及鹽酸阿莫地喹片快，第一天發(fā)燒清除率與大劑量的青蒿琥酯片相同。上述結(jié)果表明青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹聯(lián)合用藥，青蒿琥酯可增加鹽酸阿莫地喹的抗瘧疾作用。
2對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抗氯喹株方法基本同前，但采用鼠瘧原蟲(chóng)抗氯喹株模型觀察，藥物則增加氯喹，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)抗氯喹株紅內(nèi)期的作用

結(jié)果從表2可見(jiàn)，青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片對(duì)抗氯喹株原蟲(chóng)紅內(nèi)期有殺滅作用。而氯喹無(wú)作用，亦表明該產(chǎn)品與氯喹無(wú)交叉耐藥性。
二.青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片毒性用青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片對(duì)小鼠灌胃后觀察了動(dòng)物的急毒反應(yīng)，并測(cè)定LD50值及其95％可信限，結(jié)果如下小鼠灌胃青蒿琥酯加阿莫地喹雙層片，劑量為750、600、450、300、150mg/kg(阿莫地喹)，中毒癥狀為抽搐死亡。用Bliss法計(jì)算，小鼠(PO)LD50值為560.28mg/kg，用95％可信限為480.08～640.48mg/kg。文獻(xiàn)報(bào)道青蒿琥酯毒性口服LD50為1002.57mg/kg，阿莫地喹毒性毒性口服LD50為550.00mg/kg，說(shuō)明青蒿琥酯毒性比阿莫地喹毒性小，制成復(fù)方片使用，毒性未見(jiàn)增加，毒性與阿莫地喹單方相似?？梢?jiàn)復(fù)方片在一定范圍內(nèi)應(yīng)用是安全的。
三.青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片藥代動(dòng)力學(xué)選用實(shí)施例5制成的青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片。選用1.5～2.0kg/只的家兔15只，均分為3組，每組雄兔4只，雌兔1只，口服(PO)含青蒿琥酯25mg/kg、阿莫地喹75mg/kg的復(fù)方片；另選體重為14～20kg/只的雄狗5只，口服(PO)含青蒿琥酯15mg/kg、阿莫地喹45mg/kg的復(fù)方片，給藥后不同時(shí)間由靜脈取血，分離血清，置于-30℃保存?zhèn)錅y(cè)，青蒿琥酯采用放射免疫法測(cè)定，阿莫地喹采用高效液相色譜法測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3 兔和狗口服復(fù)方青蒿琥酯加阿莫地喹片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)


從表3中可知，兔和狗口服含青蒿琥酯和阿莫地喹復(fù)方片，青蒿琥酯、阿莫地喹均能很好地吸收，達(dá)峰時(shí)間迅速，青蒿琥酯血中濃度高，代謝快，阿莫地喹血中濃度低，代謝慢。
權(quán)利要求
1.一種青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，由青蒿琥酯片和鹽酸阿莫地喹(堿基)片復(fù)合構(gòu)成，青蒿琥酯片由活性成份青蒿琥酯和輔料組成，鹽酸阿莫地喹(堿基)片由活性成份鹽酸阿莫地喹(堿基)、輔料和增溶劑組成；所說(shuō)的輔料包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的填充劑和/或粘合劑和/或崩解劑和/或潤(rùn)滑劑；所說(shuō)的崩解劑選自微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)乙烯吡咯烷酮中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的1～50％；所說(shuō)的增溶劑為陰離子表面活性劑或/和非離子表面活性劑，優(yōu)選聚山梨酯80或/和十二烷基硫酸鈉等，用量為片劑總重量的0.05～2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，活性成份青蒿琥酯的含量為片劑總重量的8～11％，鹽酸阿莫地喹(堿基)含量為片劑總重量的24～33％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，重量比例為青蒿琥酯∶鹽酸阿莫地喹(堿基)＝1∶3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，所說(shuō)的填充劑選自淀粉、糊精、蔗糖或乳糖中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的10～60％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，所說(shuō)的填充劑用量為片劑總重量的10～60％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，所說(shuō)的粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素或乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，粘合劑用量為片劑總重量的1～20％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，所說(shuō)的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或滑石粉等中的一種或其混合物，用量為片劑總重量的0.5～2.0％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片，其特征在于，增溶劑為聚山梨酯80或/和十二烷基硫酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)所述的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(1)青蒿琥酯顆粒的制備將青蒿琥酯、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑以重量濃度為50～90％的乙醇水溶液作粘合劑，采用本領(lǐng)域公知的方法制粒，50～60℃干燥，備用；該步驟中，填充劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?0～60％；潤(rùn)滑劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?.5～2.0％；粘合劑的加入量為青蒿琥酯顆?？傊亓康?～20％；(2)鹽酸阿莫地喹(堿基)顆粒的制備將鹽酸阿莫地喹(堿基)、余量的填充劑和余量的潤(rùn)滑劑以及含有表面活性劑的余量粘合劑，采用本領(lǐng)域公知的方法制粒，50～60℃干燥，備用；上述的粘合劑中，表面活性劑重量濃度為0.05～3％，粘合劑重量濃度為5～10％(3)青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹復(fù)方制劑(雙層片)的制備將青蒿琥酯顆粒和鹽酸阿莫地喹顆粒采用壓片機(jī)壓片，即獲得青蒿琥酯加鹽酸阿莫地喹雙層片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹雙層片及其制備方法。本發(fā)明的青蒿琥酯與鹽酸阿莫地喹復(fù)方片劑由活性成份、輔料和增溶劑組成；本發(fā)明在配方中加入的崩解劑選自羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，以及加入的增溶劑，可使該產(chǎn)品的溶出度高達(dá)85％以上，可明顯降低服用劑量和提高治療效果，服用方便，不會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤用藥，尤其對(duì)于兒童和老人，更為方便。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1698618SQ20051002651
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者嚴(yán)嘯華, 龐麗, 凌廣才, 陳曉剛, 鄭清四, 龔秋燕 申請(qǐng)人:桂林制藥有限責(zé)任公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司