專利名稱：以雙氫青蒿素為原料制備青蒿素10位醚類衍生物的簡單大生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青蒿素10位醚類特效抗瘧疾衍生物制備，具體涉及以雙氫青蒿素為原料制備蒿甲醚、蒿こ醚等醚類衍生物的簡單大生產(chǎn)新エ藝。
背景技術(shù)：
瘧疾是世界衛(wèi)生組織21世紀首要消滅的三大危害第三世界國家人類健康疾病之一，其他兩大疾病分別為肺結(jié)核和艾滋病。瘧疾是熱帶和亞熱帶地區(qū)的一個傳播性疾病，危害著二十億人口的身體健康；惡性瘧疾每年造成4億多人感染和約300萬人(絕大多數(shù)為兒童)死亡，特別是在非洲已成為頭號殺手。在青蒿素發(fā)現(xiàn)之前，主要的抗瘧疾藥物為金雞納樹皮提取得到的系列天然奎寧鹽酸或者硫酸鹽類，以及后來合成的磷酸氯喹、硫酸哌喹。上世紀60年代，周總理訪問瘧疾泛濫的東南亞國家越南，為支援比鄰而號召中國醫(yī)學科學院科學家研究抗瘧疾特效藥物，ー項具有國家機密性質(zhì)、代號為“523項目”的計劃為此啟動。由屠呦呦和她的同事們一起研發(fā)的抗瘧藥物青蒿素就是該計劃的成果。從上個世紀90年代末以來，青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無數(shù)的生命，其中大部分是生活在非洲、南美洲和東南亞最貧困地區(qū)的婦女和兒童。青蒿素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗瘧疾天然藥物，但是由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性，在用藥時存在不穩(wěn)定、溶解性查等缺點，為此世界各國科學家們相繼發(fā)明了其雙氫青蒿素為代表的氫化還原衍生物、以蒿甲醚、蒿こ醚為代表的10-位醚類衍生物和以青蒿琥酯為代表的10-位酯化衍生物，這些衍生物活性比青蒿素活性更強，并都已在臨床上得到廣泛應用。其中青蒿素10 -位醚類是活性最好的青蒿素衍生物之一，其抗瘧疾的效果是其先導化合物青蒿素的6倍左右。青蒿素10位-醚類衍生物的合成主要有兩種エ藝，一是先氫化還原青蒿素得到雙氫青蒿素，洗滌干燥后再進ー步合成蒿甲醚、蒿こ醚等醚類衍生物。這一路線反應原料為雙氫青蒿素和醇，溶劑包括丙酮、ニ氯こ烷、こ酸こ酷、甲苯等，催化劑有硫酸、氯化氫、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼こ醚、三氟こ酸、三甲基氯硅烷以、硫酸氫鹽及強酸型樹脂等(Rawalnath, S.R.，Kanji, K.N.，Nilkanth, F.P.，Indian Pat.App1., 2006,15pp.USA.1P.com Journal,2007,7(9B):12.Anon.USA.1P.com Journal2008,8(6B): 10.JainD.C, Bhakuni R.S, Saxena S, kumar, S and Vishwakarma, R.A.U.S.Pat.N0.6, 346, 631,G.B.Application no0007261.land German application nol0014669.4.彭學東，趙金召等.CN101857599A)。由于反應生成的水會影響雙氫醚類衍生的生成，有文獻報道還加入原甲酸酯類、分子篩以及無水硫酸鈉等干燥劑還包括Kalhapure, V.K., Arora, V., Prasad,A.1ndian Pat.Appl., 2008,10.Bhakuni, R.S.； Jain D.C and Sharma R.P.1ndian.J.Chemistry,1995, 34B:529-30.Jain, D.C., Bhakuni, R.S., Saxena, S., Council ofScientific and Industrial Research, India, 2004,13.)。第二條エ藝路線是再單反應釜從青蒿素直接制備青蒿素醚類衍生物，其流程包括將青蒿素還原為雙氫青蒿素，再繼續(xù)在雙氫青蒿素反應體系中加入醇類原料和催化劑繼續(xù)反應，得到青蒿素醚(Singh，C.，Tiwari, P.1ndian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry (2002),41B(10),2185-2186.Do, H.N., Ha N.Tap Chi Duoc Hoc,2001,(7):7-9.Singh,C.,TiwariP.Council of Scientific and Industrial Research,Indian,2003,9pp.Singh, C.Tiwari, P.Council of Scientific and IndustrialResearch, Indian,2003,17pp.)。上述路線エ藝得到醚類青蒿素衍生物含a和0兩種構(gòu)型，產(chǎn)率70 91%不等，其中a-青蒿素醚:￠-青蒿素醚為30: 70 20: 80。其主要分離方法為萃取、結(jié)晶重結(jié)晶和柱層析，最終得到純的P -青蒿素醚類衍生物產(chǎn)率在50 78%之間。以上所述青蒿素10位醚類衍生物的制備方法，存在著反應耗時長、后處理流程復雜、立體選擇性低、雜質(zhì)多、總產(chǎn)率不高從而導致成本較高及對環(huán)境不友好等缺點。本發(fā)明與上述方法不同之特征之處在于:(I)在以雙氫青蒿素和醇為半合成原料，加入低極性溶劑的反應體系；(2)本發(fā)明醚化催化劑為超強固體酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸、五氟化銻和三溴化硼等；(3)由于在該體系中雙氫青蒿素穩(wěn)定，本發(fā)明反應溫度可控制在30 70°C，較高的溫度可加快反應速度；(4)本發(fā)明后處理過程簡單，經(jīng)過萃取和水洗至中性后，直接濃縮在反應溶劑或者甲醇中結(jié)晶重結(jié)晶，即可得到合格的P -青蒿素醚；(5)相對于ー鍋法，本發(fā)明將反應得到雙氫青蒿素分離后再反應，可以避免溶劑混合，每ー步溶劑均可回收使用，并減少有機溶劑的使用，利于保證操作人員的健康安全，更加綠色環(huán)保。該發(fā)明的實施對我國的青蒿素醚類衍生物エ業(yè)將是巨大的推進，極大的促進我國青蒿素行業(yè)的整體水平提高，使在未來與印度在青蒿素領(lǐng)域的競爭繼續(xù)保持領(lǐng)先狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問題是提高以雙氫青蒿素為原料半合成青蒿素10位醚類衍生物的產(chǎn)率，尤其是手性異構(gòu)體a和￠-青蒿素醚的比例，使藥效活性更佳的￠-青蒿素醚占絕對優(yōu)勢。采用合適的設備和エ藝，可達到操作簡便、易于健康維護，同時大大降低
青蒿素醚類衍生物的生產(chǎn)成本。具體步驟如下:1、將青蒿素置于帶夾套、攪拌的搪瓷反應釜，加入雙氫青蒿素，邊攪拌邊加入10 20倍體積的環(huán)己烷、正己烷、石油醚、異丙醚、氯仿等ー種或者兩種以上溶劑的混合溶劑將雙氫青蒿素完分散；2、在一帶攪拌溶劑儲罐內(nèi)加入上述溶劑量5% 10%的甲醇或者こ醇等，冷卻至5°C左右滴加上述溶劑量0.1 % 2.0%的酸性催化劑，攪拌混勻備用；3、將加完雙氫青蒿素的搪瓷反應釜冷卻至0 10°C，攪拌滴加上述酸醇混合體系，約30min滴加完畢，升溫30 70°C反應，薄層層析跟蹤雙氫青蒿素少于I %，視為反應完成;
4、將反應液冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取、中和除雜質(zhì)，有機相以無水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶得到粗晶；5、粗晶以6倍無水甲醇或者こ醇等加0.01%的鹽酸溶解，并在0 V左右冷卻結(jié)晶，得到合格￠-青蒿素醚。本發(fā)明采用單反應釜法直接由雙氫青蒿素半合成￠-青蒿素10位醚類衍生物，分步反應，可以完全回收利用有機溶剤，從而減少對環(huán)境可能的污染物。單ー構(gòu)型￠-青蒿素醚類衍生物產(chǎn)率比文獻報道エ藝更高，大大提高化學原子經(jīng)濟性，減少能耗，低碳、高效，適于エ業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為青蒿素10位醚類衍生物合成反應式
具體實施例方式在下面的實施例中進ー步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。實施例1稱取雙氫青蒿素25.0kg于帶夾套搪瓷反應釜中，加入干燥的正己烷400.0L，室溫攪拌分散。在一帶攪拌溶劑儲罐內(nèi)加入40L甲醇，冷卻至5°C左右緩慢加入0.5L三氟甲基磺酸，攪拌混勻作為反應試劑A ;冷凍裝置控制搪瓷反應釜內(nèi)溫度(TC，于30min內(nèi)加入上述反應試劑A，再控溫于35°C反應，薄層監(jiān)測至雙氫青蒿素原料點小于1%視為反應完成。反應釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機相以無水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于50°C以下減壓濃縮至約剰余160L溶剤，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿甲醚粗晶。將粗品以6倍無水甲醇加0.01 %的鹽酸加熱溶解，并在(TC左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格￠ -蒿甲醚21.67kg，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計為82.5%，HPLC檢測含量`大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿甲醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1 %，總雜質(zhì)小于0.5%。實施例2稱取雙氫青蒿素25.0kg于帶夾套搪瓷反應釜中，加入干燥的石油醚400.0L,室溫攪拌分散。在一帶攪拌溶劑儲罐內(nèi)加入40Lこ醇，冷卻至5°C左右緩慢加入1.0kg固體超強酸，攪拌溶解作為反應試劑B ;冷凍裝置控制搪瓷反應釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應試劑B，再控溫于45°C反應，薄層監(jiān)測至雙氫青蒿素原料點小于1%視為反應完成。反應釜冷卻至室溫，過濾除去固體超強酸，再分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機相以無水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于60°C以下減壓濃縮至約剰余180L溶剤，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿こ醚粗晶。將粗品以6倍無水こ醇加0.01%的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格@ -蒿こ醚24.38kg，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計為88.8 %，HPLC檢測含量大于99.0 %，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿こ醚小于0.1%，雙氫青蒿素小于0.1 %，總雜質(zhì)小于0.5 %。實施例3稱取雙氫青蒿素250g于帶夾套搪瓷反應釜中，加入干燥的氯仿2.5L，室溫攪拌溶解。在一帶攪拌溶劑儲罐內(nèi)加入0.4L正丙醇，冷卻至5°C左右緩慢加入IOmL三溴化硼，攪拌溶解作為反應試劑C ;冷凍裝置控制搪瓷反應釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應試劑C，再控溫于55°C反應，薄層監(jiān)測至雙氫青蒿素原料點小于1%視為反應完成。反應釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機相以無水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于70°C以下減壓濃縮至約剰余1500mL溶齊U，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀淡黃色蒿丙醚粗晶。將粗品以10倍無水正丙醇加0.01%的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格P -蒿丙醚246.8g，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計為87.1HPLC檢測含量大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a -蒿丙醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1%，總雜質(zhì)小于0.5%。實施例4稱取雙氫青蒿素250g于帶夾套搪瓷反應釜中，加入干燥的環(huán)己烷3.5L，室溫攪拌溶解。在一帶攪拌溶劑儲罐內(nèi)加入0.4L無水甲醇，冷卻至5°C左右緩慢加入5.0g五氟化銻，攪拌溶解作為反應試劑D ;冷凍裝置控制搪瓷反應釜內(nèi)溫度5°C，于30min內(nèi)加入上述反應試劑D，再控溫于60°C反應，薄層監(jiān)測至雙氫青蒿素原料點小于1%視為反應完成。反應釜冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取，得到有機相以無水硫酸鈉干燥2h，轉(zhuǎn)入帶冷凝回收的結(jié)晶罐中，于60°C以下減壓濃縮至約剰余1500mL溶剤，攪拌并深度冷卻至-15°C結(jié)晶，得到粉末狀白色蒿甲醚粗晶。將粗品以10倍無水甲醇加0.01 %的鹽酸加熱溶解，并在0°C左右冷卻攪拌結(jié)晶，得到合格P -蒿甲醚226.3g，產(chǎn)率以雙氫青蒿素計為86.3%，HPLC檢測含量大于99.0%，相關(guān)物質(zhì)，a-蒿甲醚小于0.1%,雙氫青蒿素小于0.1% ，總雜質(zhì)小于0.5%。
權(quán)利要求
1.一種制備青蒿素10位醚類衍生物的方法其特征為，其起始原料為雙氫青蒿素和相應的醇，加料順序為先后加入雙氫青蒿素、反應溶劑、酸醇混合體系。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于向裝有雙氫青蒿素的搪瓷反應釜內(nèi)加入雙氫青蒿素質(zhì)量10 20倍體積的低極性惰性溶劑，包括環(huán)己烷、正己烷、三氯甲烷和石油醚等。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于催化劑以醇類反應試劑先稀釋，并控制溫度在5°C，再于0°C 10°C滴加至搪瓷反應釜。
4.根據(jù)權(quán)利1，2，3要求所述方法，其特征在于催化劑包括三氟甲基磺酸、甲磺酸、五氟化銻和三溴化硼等，其用量在溶劑的0.1% 2%。
5.根據(jù)權(quán)利1，2，3，4要求所述方法，雙氫青蒿素醚化反應以簡單的薄層層析監(jiān)測，雙氫青蒿素濃度低于I %對照品點顔色，可視為反應完成。
6.根據(jù)權(quán)利I，2，3，4，5要求所述方法，將反應液冷卻至室溫，分別以1/2溶劑體積的自來水、5%碳酸鈉溶液和去離子水萃取、中和除雜質(zhì)，有機相以無水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至_15°C結(jié)晶得到粗晶。
7.根據(jù)權(quán)利1，2，3，4，5，6要求所述方法，粗晶以6倍無水甲醇或者こ醇等加0.01%的鹽酸溶解，并在0°C左右冷卻結(jié)晶 ，得到合格￠-青蒿素醚。
全文摘要
本發(fā)明以雙氫青蒿素和相應醇為原料合成青蒿素10位醚類衍生物。在干燥的低極性溶劑體系，控溫0～10℃滴加反應醇試劑稀釋酸催化劑，在溫度30～70℃反應，薄層層析檢測反應過程。反應結(jié)束后分別加入1/2溶劑體積的自來水、5％碳酸鈉溶液和去離子水萃取，有機相以無水硫酸鈉干燥2h，再濃縮至溶劑為雙氫青蒿素投入量4倍左右體積，攪拌并深度冷卻至-15℃結(jié)晶得到粗晶；粗晶以6倍無水甲醇或者乙醇等加0.01％的鹽酸溶解，并在0℃左右冷卻結(jié)晶，得到合格β-青蒿素醚。該工藝為單反應釜流程、操作方便、環(huán)?？煽兀m合青蒿素10位醚類衍生物大生產(chǎn)應用。
文檔編號C07D493/20GK103113385SQ20131002793
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者張梅, 彭學東, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司