專利名稱：由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種將溴代雙氫青蒿素制成腸溶微丸與Fe2+劑制成胃溶速釋微丸后裝入同一膠囊的雙釋復(fù)方制劑。本發(fā)明的制劑主要用于治療廣譜的癌癥。
背景技術(shù)：
我們早期的研究表明溴代雙氫青蒿素具有比母核一青蒿素更加高效的抗癌作用(詳見“授權(quán)公告號為CN100480250C中國專利號CN200610144186. 3”的發(fā)明專利)。作用機(jī)理是由于癌癥細(xì)胞分裂時需要大量Fe2+質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的Fe2+質(zhì)含量比正常細(xì)胞高出許多。而溴代雙氫青蒿素的青蒿素分子中帶有一個獨(dú)特的內(nèi)氧橋結(jié)構(gòu)，它和Fe2+接觸以后內(nèi)氧橋斷裂產(chǎn)生稱為“自由基”的帶電原子，此帶電自由基會向細(xì)胞膜發(fā)起攻擊，造成癌細(xì)胞的脹亡或凋亡。由此可見，F(xiàn)e2+和氧橋基團(tuán)在抗癌功能上具有不可分割性，在臨床上，為了患者服用方便，同時起到較好的抗癌效果，最好是將Fe2+劑和溴代雙氫青蒿素制成復(fù)方制劑。但是，F(xiàn)e2+劑和溴代雙氫青蒿素在胃里面直接碰面(起反應(yīng))極易對胃壁細(xì)胞造成傷害。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑。根據(jù)Fe2+劑是在胃酸條件下、在胃里面吸收，而溴代雙氫青蒿素是在空腸開始吸收的特點(diǎn)，將溴代雙氫青蒿素包腸溶衣制丸，鐵劑為普通胃溶微丸。溴代雙氫青蒿素為緩釋、鐵劑為速釋，在時間上和組織部位上將兩種成份分開就可避免傷胃的副作用。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案一種由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，包括腸溶微丸和胃溶速釋微丸，腸溶微丸是由溴代雙氫青蒿素與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成丸芯后再由腸溶包衣料包腸溶衣而成；Fe2+劑則與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成胃溶速釋微丸，然后將溴代雙氫青蒿素腸溶微丸和Fe2+劑胃溶速釋微丸裝于普通胃溶膠囊殼中制成復(fù)方雙釋膠囊制劑，按質(zhì)量百分比計，此復(fù)方雙釋膠囊制劑中溴代雙氫青蒿素含量為15-20%, Fe2+含量為I. 5^2. 0%,余量為賦形劑。本發(fā)明中Fe2+劑可以為硫酸亞鐵，乳酸亞鐵或琥珀酸亞鐵，我們優(yōu)選硫酸亞鐵(FeSO4 7H20)，按質(zhì)量百分比計，在由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑中，溴代雙氫青蒿素含量為15-20%,硫酸亞鐵含量為7. 5 10%，余量為賦形劑。本發(fā)明提供了溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的丸芯及包衣配方溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的丸芯由溴代雙氫青蒿素與乳糖，淀粉，硬脂酸鎂按常規(guī)微丸丸芯制備法制成。溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的腸溶包衣料由腸溶丙烯酸，苯二甲酸乙二酯，吐溫-80，蓖麻油，80%乙醇制成。最后按照常規(guī)制微丸法進(jìn)行包衣制備得到溴代雙氫青蒿素腸溶微丸。上述溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的腸溶包衣料也適合用市售腸溶包衣料作為緩釋微丸的包衣。
本發(fā)明還提供了 Fe2+劑胃溶速釋微丸的丸芯配方，F(xiàn)e2+劑胃溶速釋微丸的丸芯由Fe2+劑與乳糖，糊精及10%PVP乙醇液按現(xiàn)有微丸丸芯制備法制成。所制微丸為胃溶速釋。本發(fā)明中，可根據(jù)需要對Fe2+劑胃溶速釋微丸進(jìn)行包胃溶衣或者不包衣處理。上述兩種微丸(溴代雙氫青蒿素腸溶微丸和Fe2+劑胃溶速釋微丸)可分別包不同的彩衣以示區(qū)別或不包彩衣，但堆比要一致，然后按各自的臨床所需含量比例進(jìn)行干混，裝填膠囊。本劑型臨床應(yīng)用適合于廣譜的癌癥用藥。我們選取硫酸亞鐵和溴代雙氫青蒿素組合(復(fù)方制劑)做以下體外抗腫瘤試驗 方法取對數(shù)生長期的肝癌MHCC97細(xì)胞，按常規(guī)消化后調(diào)成8X 10 的懸液接種于
96孔板細(xì)胞培養(yǎng)板中。培養(yǎng)24h后吸出培養(yǎng)液，按一定比例將硫酸亞鐵和溴代雙氫青蒿素(Br-DHA)與細(xì)胞培養(yǎng)液調(diào)配后再加入。設(shè)空白對照孔和Br-DHA對照孔，于培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)培養(yǎng)3天。常規(guī)方法細(xì)胞計數(shù)結(jié)果見表I。表I Fe2+劑(硫酸亞鐵)和溴代雙氫青蒿素對人癌細(xì)胞株MHCC97體外抗腫瘤活性
權(quán)利要求
1.一種由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，包括腸溶微丸和胃溶速釋微丸，其特征在于腸溶微丸是由溴代雙氫青蒿素與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成丸芯后再由腸溶包衣料包腸溶衣而成；Fe2+劑則與藥學(xué)上可接受的賦形劑制成胃溶速釋微丸，然后將溴代雙氫青蒿素腸溶微丸和Fe2+劑胃溶速釋微丸裝于普通胃溶膠囊殼中制成復(fù)方雙釋膠囊制劑，按質(zhì)量百分比計，此復(fù)方雙釋膠囊制劑中溴代雙氫青蒿素含量為15-20%，F(xiàn)e2+含量為I. 5 2. 0%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，其特征在于Fe2+劑為硫酸亞鐵，乳酸亞鐵或琥珀酸亞鐵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，其特征在于按質(zhì)量百分比計，此復(fù)方雙釋膠囊制劑中溴代雙氫青蒿素含量為15-20%，硫酸亞鐵含量為7. 5 10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的丸芯由溴代雙氫青蒿素與乳糖，淀粉，硬脂酸鎂制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制齊U，其特征是溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的腸溶包衣料由腸溶丙烯酸，苯二甲酸乙二酯，吐溫-80，蓖麻油，80%乙醇制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，其特征是溴代雙氫青蒿素腸溶微丸的腸溶包衣料也適合用市售腸溶包衣料作為緩釋微丸的包衣。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，其特征是Fe2+劑胃溶速釋微丸的丸芯由Fe2+劑與乳糖，糊精及10%PVP乙醇液制成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由溴代雙氫青蒿素和Fe2+劑組成的復(fù)方雙釋膠囊制劑，本發(fā)明的最大特點(diǎn)是將溴代雙氫青蒿素與Fe2+劑組成復(fù)方制劑，而且在同一制劑中Fe2+劑微丸胃溶速釋、溴代雙氫青蒿素微丸腸溶緩釋，解決了溴代雙氫青蒿素及其配劑Fe2+劑同時服用而不宜在胃里同時溶出的問題；本發(fā)明的工藝簡單易操作，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，使產(chǎn)品有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性和有更好的抗癌作用以及更低的副作用。
文檔編號A61K31/194GK102727522SQ201110089000
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者石雁羽 申請人:石雁羽