專利名稱：鹵代二氫青蒿素及其制備方法以及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成物技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，是涉及鹵代二氫青蒿素、及其制備方法以及用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有從植物中提取的天然抗癌藥物，由于其療效有限和毒副作用強(qiáng)限制了其臨床應(yīng)用，始終不能成為抗癌的主力藥物。
例如紫杉醇被當(dāng)今世界上公認(rèn)為廣譜、活性最強(qiáng)的抗癌藥物，尤其是對(duì)子宮癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的療效，它的問世被譽(yù)為90年代國際上抗癌藥三大成就之一；目前治療婦女乳腺癌的常見用藥有歐洲紫杉醇和太平洋紫杉醇；可以延長(zhǎng)惡化時(shí)間兩個(gè)月和增加存活時(shí)間3個(gè)月。
但兩種紫杉醇部有副作用，病人會(huì)出現(xiàn)手腳麻痹的現(xiàn)象，太平洋紫杉醇毒性最常見且致命的副作用就是有15-20％的患者發(fā)生急性過敏性休克；副作用抑制造血細(xì)胞，過敏，胃腸不適，以及輕度的肝臟損傷；歐洲紫杉醇常見的副作用是骨髓抑制、血球低下、疲倦等。
又如喜樹堿喜樹堿是從我國喜樹中提取的一種生物堿，應(yīng)用于臨床如消化系統(tǒng)腫瘤，黑色素瘤等之治療并有部分成效；其作用機(jī)理經(jīng)動(dòng)力學(xué)的研究證明，喜樹堿是屬于細(xì)胞周期特異性藥物，能使癌細(xì)胞停留于S期(DNA合成期)，阻止其進(jìn)一步分裂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)Erlich腹水瘤細(xì)胞DNA、RNA的合成均有較明顯抑制作用，上海地區(qū)用喜樹堿治療胃癌435例，有效率61％；但有嚴(yán)重副作用如骨髓抑制，出血性膀胱炎及消化系統(tǒng)之癥狀。
青蒿素是我國藥學(xué)工作者1971年從菊科植物黃花蒿葉中提取分離到的一種具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物；青蒿素及其衍生物是含過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類新型抗瘧藥，具有高效、快速、低毒、安全等特點(diǎn)；研究表明，青蒿素對(duì)瘧原蟲配子體有殺滅作用，其強(qiáng)度和劑量與配子體成熟度相關(guān)。
早期的研究表明，青蒿素選擇性殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲的機(jī)理主要是作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，使核膜、質(zhì)膜破壞，線粒體腫脹皺縮，內(nèi)外膜剝離，對(duì)核內(nèi)染色物質(zhì)也有一定影響，青蒿素及其衍生物通過影響線粒體的功能，阻斷瘧原蟲營養(yǎng)的供應(yīng)，從而達(dá)到抗瘧目的；青蒿素類藥應(yīng)用十多年來尚未見有關(guān)抗藥性的報(bào)道，在對(duì)多重抗藥性惡性瘧疾的治療上，青蒿琥酯和蒿甲醚也有良好的療效。
青蒿素及其衍生物在有以下作用抗卡氏肺孢子蟲肺炎作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素對(duì)大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎有效；用雙氫青蒿素60毫克/千克治療大鼠卡氏肺孢子蟲肺炎，大鼠存活數(shù)、存活率均高于感染組；治療后大鼠平均肺重、平均肺重/體重比和包囊數(shù)均低于感染組，肺組織炎癥反應(yīng)明顯減輕；進(jìn)一步的研究表明，雙氫青蒿素主要破壞卡氏肺孢子蟲膜系結(jié)構(gòu)，引起孢子蟲滋養(yǎng)體胞漿及包囊內(nèi)出現(xiàn)空泡，線粒體腫脹，核膜破裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，囊內(nèi)小體溶解破壞等超微結(jié)構(gòu)的改變。
抗孕作用青蒿琥酯和雙氫青蒿素對(duì)小鼠、金黃地鼠、大鼠及兔均有抗孕作用，金黃地鼠和豚鼠表現(xiàn)為流產(chǎn)，小鼠、大鼠和兔表現(xiàn)為胚胎吸收。青蒿琥酯(40毫克/千克)×5天可使妊娠大鼠血清孕酮含量下降并損傷胎膜和胎盤使胚胎壞死而終止妊娠；二氫青蒿素對(duì)體外培養(yǎng)的人胎膜細(xì)胞亦有直接殺傷作用；二氫青蒿素類藥對(duì)胚胎有較高的選擇性毒性，較低劑量即可使胚胎死亡而導(dǎo)致流產(chǎn)，但對(duì)母體子宮、卵巢和一般健康狀況無明顯影響，此類藥有可能被開發(fā)為人工流產(chǎn)藥物。
對(duì)腫瘤的作用二氫青蒿素及其衍生物對(duì)鼠艾氏腹水瘤細(xì)胞和人HeLa細(xì)胞有細(xì)胞毒活性；用青蒿琥酯處理的HeLa細(xì)胞可見梯狀DNA和凋亡小體。Beekman等對(duì)從9種不同組織中培養(yǎng)的60株腫瘤細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對(duì)白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌細(xì)胞株高度敏感，而對(duì)非小細(xì)胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、卵巢癌和腎癌細(xì)胞株的活性較低；其抗腫瘤作用可能同二氫青蒿素與Fe2+反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基以及烷基化作用有關(guān)。
抗血吸蟲作用青蒿素及其多種衍生物均有抗血吸蟲作用，在整個(gè)服藥階段對(duì)幼蟲期的血吸蟲都有殺滅作用，因此具有良好的預(yù)防效果，二氫青蒿素還能殺滅進(jìn)入宿主體內(nèi)的幼蟲，對(duì)疫水接觸者具有保護(hù)作用，用于感染日本血吸蟲尾蚴后的早期治療，可降低血吸蟲感染率和感染程度，并可預(yù)防血吸蟲病發(fā)生。其抗血吸蟲活性基團(tuán)是過氧橋，作用機(jī)理是影響蟲體的糖代謝。在大規(guī)模應(yīng)用青蒿琥酯預(yù)防性治療接觸疫水的人群時(shí)發(fā)現(xiàn)，17031人在服藥后無急性血吸蟲病發(fā)生，因此認(rèn)為二氫青蒿素預(yù)防血吸蟲病具有高效、安全、方便等特點(diǎn)，是目前比較理想的預(yù)防藥。
治療弓形蟲感染作用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，青蒿素(蒿甲醚)能抑制弓形蟲侵入細(xì)胞。青蒿素主要作用于蟲體細(xì)胞膜、線粒體及細(xì)胞核，繼而廣泛損傷其膜系結(jié)構(gòu)，造成核膜斷裂、線粒體腫脹、空泡樣變性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張甚至出現(xiàn)核碎裂、核溶解現(xiàn)象。
對(duì)心血管的作用青蒿素有減慢心率，抗心律失常，抑制心肌收縮力等作用。二氫青蒿素能明顯對(duì)抗結(jié)扎冠脈引起的心律失常，可使氯化鈣、氯仿引起的心律失常發(fā)作時(shí)間明顯推遲，室顫明顯減少，其作用與其抑制內(nèi)向整流鉀電流和浦肯野纖維瞬間外向鉀電流有關(guān)。
對(duì)免疫系統(tǒng)的作用雙氫青蒿素、青蒿琥酯均對(duì)超適劑量免疫法誘導(dǎo)的供體鼠T細(xì)胞的產(chǎn)生有顯著抑制作用，且兩者都能增強(qiáng)受體鼠反應(yīng)階段細(xì)胞的活性。
其他雙氫青蒿素對(duì)杜氏利什曼原蟲有顯著抑制作用并呈劑量相關(guān)性。其機(jī)理系影響杜氏利什曼原蟲前鞭毛體DNA合成，使蟲體變形，核、動(dòng)基體不完整，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)空泡，鞭毛脫落。青蒿提取物還可殺滅陰道毛滴蟲和溶組織阿米巴滋養(yǎng)體。青蒿琥酯能松弛豚鼠氣管平滑肌并非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗乙酰膽堿、組織胺的收縮氣管作用，機(jī)理與激活腺苷酸環(huán)化酶關(guān)，且不被β腎上腺素受體噻嗎洛爾所阻斷。
近年來，各國的藥物學(xué)家對(duì)青蒿素及其衍生物的抗癌作用進(jìn)行了更廣泛的研究，深層次藥理、藥效、毒副作用和藥物動(dòng)力學(xué)研究表明藥理用青蒿素及其衍生物對(duì)付血癌和乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)青蒿素的選擇性是其他化學(xué)療法的100倍，而且，青蒿素可以殺死癌細(xì)胞，但不傷害周圍健康細(xì)胞?！鞍┌Y細(xì)胞分裂時(shí)需要大量鐵質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的鐵質(zhì)含量比正常細(xì)胞高出許多?！边@些攜帶青蒿素衍生物的蛋白進(jìn)入癌細(xì)胞后，青蒿素中的3-C位上的氧原子和12-C位上的氧原子之間形成氧橋，鐵離子就被釋放并與青蒿素衍生物反應(yīng)，從而破壞癌細(xì)胞，氧橋斷裂釋放出自由基(氧原子)，自由基攻擊癌細(xì)胞膜，使膜破裂而癌細(xì)胞死亡；這是把青蒿素轉(zhuǎn)為抗癌藥物的關(guān)鍵。由于癌細(xì)胞對(duì)鐵的貪婪，使得藥物具有很高的選擇性；實(shí)驗(yàn)表明青蒿素標(biāo)記的鐵傳蛋白選擇和殺死癌癥細(xì)胞的效率是殺死正常細(xì)胞的效率34000倍。
藥效比較IC50是體外癌細(xì)胞半數(shù)致死量，IC50能直觀地反應(yīng)藥效強(qiáng)弱。
羥基喜樹堿IC50為206u mol～305u molng；紫杉醇IC50為8.6u mol；二氫青蒿素IC50為24n mol(0.024u mol)。
毒副作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)均無明顯藥理作用，僅在劑量大至40mg/kg時(shí)顯示一定的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。該藥安全性較大，LD50為834.5mg/kg，化療指數(shù)為834.0，大鼠20-180(MKD)連續(xù)30天給藥，對(duì)生理、生化指標(biāo)及主要臟器病理學(xué)檢查均未見明顯變化。特殊毒性方面，致突變實(shí)驗(yàn)陰性，生殖毒方面，在小鼠妊娠敏感期給藥，增加吸收胎的發(fā)生，未見致畸作用。
藥代動(dòng)力學(xué)小鼠灌服3H-二氫青蒿素后，血液內(nèi)放射性迅速上升，半小時(shí)至1小時(shí)達(dá)到高峰，隨后迅速下降，4小時(shí)降到峰值的一半，以后緩慢消失。胃腸道殘留量的測(cè)量表明，半小時(shí)殘留58％，1小時(shí)殘留35.3％，半量消失時(shí)間約為1.2小時(shí)。經(jīng)口給藥后分布廣泛，1小時(shí)開始達(dá)到高峰，同位素法表明各組織中膽、肝、腎最多，心、肺、脾等次之。顯色法表明肌肉注射1～8小時(shí)達(dá)到高峰，肝、腦、骨、血液含量較高?？诜?4小時(shí)內(nèi)，80％放射性經(jīng)糞、尿排出，顯色法結(jié)果類似。上述結(jié)果表明二氫青蒿素進(jìn)入體內(nèi)后吸收快、分布廣，排泄快。
1997年美國華盛頓大學(xué)生物工程系的賴亨利教授和納倫德拉星開始設(shè)想同樣的機(jī)理一定也能作用于癌癥癌癥細(xì)胞分裂時(shí)需要大量鐵質(zhì)才能復(fù)制DNA，因此癌細(xì)胞的鐵質(zhì)含量比正常細(xì)胞高出許多；經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含鐵高5-15倍，高的達(dá)50倍，最高的白血病癌細(xì)胞居然達(dá)1000倍。賴教授稱“青蒿素不但有效，而且選擇性非常強(qiáng)；對(duì)癌細(xì)胞有很高的毒性，但對(duì)正常細(xì)胞的影響很小?！彼锌赡艹蔀闊o毒的高效抗癌藥；哈醫(yī)大的黑龍江省生物醫(yī)藥工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊寶峰、周晉教授研究發(fā)現(xiàn)，二氫青蒿素能有效抑制實(shí)體腫瘤細(xì)胞的增殖。他們發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞膜是二氫青蒿素攻擊的一個(gè)主要靶點(diǎn)，起抗瘤機(jī)制有“凋亡”和“脹亡”兩種。白血病細(xì)胞膜遭到破壞后，大量的鈣離子就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，一方面引起細(xì)胞程序化死亡，即“凋亡”，另一方面導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的滲透壓發(fā)生改變，吸收大量水分，使細(xì)胞膨脹直至死亡，即“脹亡”；這種推測(cè)在臨床實(shí)驗(yàn)中得到了廣泛支持將若干組乳腺癌細(xì)胞和正常乳腺細(xì)胞與轉(zhuǎn)鐵蛋白接觸，8小時(shí)以后，只剩下25％癌細(xì)胞。16小時(shí)過去以后，幾乎所有癌細(xì)胞都死亡了，而正常細(xì)胞不受影響。例如一只患有嚴(yán)重骨癌的狗已經(jīng)不能行走，在接受二氫青蒿素輔之以鐵的治療下，5天就完全恢復(fù)，賴教授的理論得到了驗(yàn)證。
現(xiàn)有技術(shù)中，上海藥物研究所以二氫青蒿素酯、醚衍生物的方式來引進(jìn)鹵素，虞佩琳等二氫青蒿素類似物的研究、藥學(xué)學(xué)報(bào)1985；20(5)357~365，在抗癌實(shí)驗(yàn)(A549)中，對(duì)比物IC50是1227nM，引進(jìn)溴元素的IC50是47nM，藥效增強(qiáng)約26倍(Ying Li et al.Novel Antitumor Artemisinin DerivativesTargeting G1 Phase of the Cell Cycle.Bioorg. & Med.Chem.Lett.11(2001)5-8)。
專利權(quán)人是中國科學(xué)院上海藥物研究所的中國專利02128494、名稱為叔丁氧羰基二氫青蒿素、其制備方法及藥物組合物，其發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式所示的叔丁氧羰基二氫青蒿素系以二氫青蒿素為起始原料，與雙叔丁基二碳酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行酰化反應(yīng)而制得；發(fā)明的抗寄生蟲病藥物組合物包含治療有效量的叔丁氧羰基二氫青蒿素和藥學(xué)上可接受的載體，與以前合成的二氫青蒿素衍生物相比，叔丁氧羰基二氫青蒿素有最大的治療指數(shù)(＞1700)，是高效、低毒的抗寄生蟲藥物，在防治血吸蟲病、瘧疾等寄生蟲病過程中可減少毒副作用的產(chǎn)生，尤其是在惡性瘧疾的治療中，對(duì)降低兒童死率有重大的意亡義。
申請(qǐng)人是浙江大學(xué)、申請(qǐng)?zhí)柺?3116762.4、發(fā)明名稱為青蒿琥酯和二氫青蒿素抗血管生成作用的藥物制劑及用途的中國專利申請(qǐng)公開了青蒿琥酯和二氫青蒿素在抗血管生成作用方面的藥物制劑及其用途；該藥物制劑主要含有青蒿琥酯或二氫青蒿素，其制劑形式主要為微球注射液；該發(fā)明提供的藥物制劑在抗腫瘤血管生成方面有活性，可用于腫瘤血管生成及其他與血管生成有關(guān)的疾病治療，還可用于腫瘤化療和/或輔助化療方面的治療。該制劑在給藥部位緩慢釋放藥物與吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；該發(fā)明以血管生成理論為背景，研究并闡明中藥有效單體成分作用和機(jī)制，是發(fā)展中醫(yī)藥理論新的重要方向，為發(fā)現(xiàn)新的理論和藥物作用新的靶點(diǎn)提供重要依據(jù)，為二氫青蒿素類藥物的新用途開發(fā)提供依據(jù)。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)有以下方面的不足首先是青蒿素及其衍生物的醫(yī)藥用途雖然得到驗(yàn)證和肯定，但對(duì)癌癥的適應(yīng)癥不夠全面，只能治療幾種癌癥；其次是現(xiàn)有的二氫青蒿素及其衍生物治療癌癥的藥效還有待提高。
技術(shù)內(nèi)容因此，人們期待著具有極為廣譜、特效、安全性更高、毒副作用小和給藥方式更簡(jiǎn)單的治療癌癥的藥物，本發(fā)明的發(fā)明目的就是旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺限，提供一類基于二氫青蒿素的新化合物，它具有極為廣譜的治療癌癥的醫(yī)學(xué)效果和特別的療效，且無任何毒副作用；本發(fā)明的另一發(fā)明目的是提供制備這類化合物的方法；本發(fā)明還有一個(gè)發(fā)明目的是公開這類化合物的醫(yī)藥新用途和含有這類化合物的各種藥物組合物及劑型。
為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明人研究了很多化合物，并結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，考慮到鹵族元素取代基對(duì)藥物效用有積極的影響，如溴化物具有加強(qiáng)藥效的功能，成為許多感冒糖漿中的最佳藥劑，通過無數(shù)次選擇、試驗(yàn)，我們自主合成了鹵代二氫青蒿素。
實(shí)際上，在二氫青蒿素母核上引進(jìn)雜原子是非常困難的，上海藥物研究所是以二氫青蒿素酯、醚衍生物的方式來引進(jìn)鹵素。
鹵代二氫青蒿素(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氫-3-鹵代亞甲基-6，9二甲基-3，12-橋氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)醇其結(jié)構(gòu)式為 其中，R為鹵族元素氟、氯、溴、碘；R優(yōu)選的的鹵族元素是氯、溴；R優(yōu)選的的鹵族元素是溴；最優(yōu)選的化合物是溴代二氫青蒿素。
本發(fā)明的主要目的是將二氫青蒿素上的3-C位甲基鹵化。
合成鹵代二氫青蒿素的步驟為將二氫青蒿素溶于酯溶性溶劑，在溶液中導(dǎo)入鹵化物，進(jìn)行合成反應(yīng)，并去除殘留鹵化物，后萃取提純，并脫水結(jié)晶，得到標(biāo)的物。
由于二氫青蒿素具有過氧橋的倍半萜內(nèi)酯類結(jié)構(gòu)，其應(yīng)選擇酯溶性溶劑對(duì)其溶解分散，較為優(yōu)選的酯溶性溶劑是乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、氯仿、四氯化碳。
上述的合成工藝中，所述的鹵化物可是單一成份的氣體或液體，也可是鹵化物。
如氟氣、氟硼酸、氯氣、液態(tài)氯、液溴、溴氫酸、溴化氫氣體、碘液和碘化鉀。
在合成工藝中，當(dāng)導(dǎo)入鹵化物進(jìn)行鹵化反應(yīng)時(shí)，可加入催化劑對(duì)鹵化反應(yīng)進(jìn)行催化。
所述的是二氧化錳、硅鋁酸鹽、鹵化亞銅；或是用鹵鎢燈直接進(jìn)行照射。
本發(fā)明還涉及鹵代二氫青蒿素在制備治療癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及含有鹵代二氫青蒿素的各種符合藥劑學(xué)要求的各種口服劑型；本發(fā)明還涉及含有鹵代二氫青蒿素的各種符合藥劑學(xué)要求的各種外用劑型；本發(fā)明還涉及含有鹵代二氫青蒿素的各種符合藥劑學(xué)要求的各種注射劑型；所述的口服劑型包括滴丸、速釋滴丸、膠囊、顆粒、噴霧劑、口服液、片劑、骨架型緩釋制劑包括(1)不溶性(如乙基纖維素EC、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯等)；(2)蠟質(zhì)骨架(如脂肪、蠟類物質(zhì)、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、十八烷醇等)；(3)親水凝膠(如CMC、CMC-Na、MC、PVA、HEC、SCMC、海藻酸鈉、果膠、藻酸鹽、瓊脂、羥丙基甲基纖維素HPMC、脫乙酰殼多糖、殼多糖、半乳糖甘露聚糖等)；(4)胃內(nèi)滯留片等；緩釋包衣制劑包括(1)膜控釋小片、(2)微孔膜包衣片、(3)小丸劑包括膜控小丸、骨架型小丸；所述的注射劑型包括注射液(普通)、凍干粉針、粉針(普通)、大輸液、高濃度注射液、注射用片劑；
所述外用劑型包括膜劑、栓劑、氣霧劑、透皮制劑釋藥上述劑型中滴丸是在中藥丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，具有傳統(tǒng)丸劑所沒有的多種特點(diǎn)，故發(fā)展非常迅速。由于片劑服用量大，崩解度差，對(duì)腸胃道有刺激作用，而滴丸用舌下含服，從而大大減少了對(duì)腸胃道刺激。與其它劑型(軟膠囊、沖劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液)比較，具有比表面積大，溶出速度快的特點(diǎn)，這是因?yàn)榈瓮杩商岣唠y溶性藥物的生物利用度。由于滴丸是在驟冷條件下形成的固體分散體，藥物以極小的晶粒存在，故舌下含服經(jīng)舌粘膜吸收，直接進(jìn)入血循環(huán)，起效快；臨床應(yīng)用適合于對(duì)口腔癌、喉癌的專用藥。
緩釋控釋制劑近年來緩釋、控釋制劑為開發(fā)研究熱點(diǎn)。緩釋制劑是指可以減少服藥次數(shù)，提供比較平穩(wěn)的血藥濃度的制劑，以達(dá)到減少副作用，維持持久藥效的目的?？蒯屩苿┦侵竿ㄟ^制劑手段提供釋放藥物的程序，在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)藥物自動(dòng)按某一速度從劑型中釋放與作用器官或特定的靶部位，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)，釋藥均勻平衡，控釋體系釋藥速度與時(shí)間無關(guān)，避免了傳統(tǒng)常規(guī)制劑給藥頻繁所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，提高了臨床用藥安全性與有效性，可代替靜脈滴注，也可根據(jù)機(jī)體需要自動(dòng)控制給藥速度。其目的在于尋求提供理想血藥濃度的途徑，提高藥物的安全性和有效性?？诜忈尶蒯屩苿┑难芯堪l(fā)展很快，其種類不斷增加，設(shè)計(jì)方法逐漸趨于半定量或定量化；臨床應(yīng)用適合于對(duì)全身各種癌癥的用藥。
膜劑膜劑是近年來國內(nèi)外研究和應(yīng)用進(jìn)展很快的劑型，臨床很受歡迎，可用于口服、口眼耳鼻喉、皮膚及婦科癌癥等。隨著TTS(即透皮治療系統(tǒng))的不斷發(fā)展，一些膜劑尤其是鼻腔、皮膚用藥膜亦可起到全身作用，故在臨床應(yīng)用上有取代部分片劑、軟膏劑和栓劑等的趨勢(shì)。且具有療程短、副作用小、藥膜釋放速度快的優(yōu)點(diǎn)，是治療各種陰道癌、宮頸癌的首選藥物。由于膜劑本身體積小，重量輕，隨身攜帶極為方便；如將生物粘附技術(shù)引入食道癌治療的靶向制劑，所制成的磁性微球可很好地將藥物粘附在癌細(xì)胞上；臨床應(yīng)用適合于口、咽、鼻、喉、皮膚、婦女陰道、宮頸癌的專用藥。
微囊微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物(囊膜材料)將藥物包裹而成的一種新的劑型。藥物微型包裹后利于攜帶，便于服用。它的優(yōu)點(diǎn)在于可延長(zhǎng)或控制藥物的釋放，制成長(zhǎng)效制劑。囊膜有隔離外界與藥物接觸作用，可防止藥物氧化、水解和揮發(fā)，掩蓋不良?xì)馕?，減少復(fù)方制劑中的配伍禁忌。也可制備特殊性能微囊(磁性微囊、PH敏感微囊)起到靶向釋藥作用，采用明膠凍凝法將其包成微囊，其包囊率及溫室貯存穩(wěn)定性較好。
微囊系利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1-500um的微小膠囊，其外型取決于囊心物質(zhì)的性質(zhì)和囊材凝聚的方式，微囊外面呈球狀實(shí)體或呈平滑的球狀膜殼形，葡萄患形及表面平滑或折疊的不規(guī)則結(jié)構(gòu)等各種形狀，它常用于增加藥物的穩(wěn)定性，掩蓋藥物的不良?xì)馕?，改良和延緩藥物的釋放；臨床應(yīng)用適合于全身癌癥的用藥。
栓劑栓劑不僅可起到局部治療作用，而且還可通過直腸吸收到全身治療作用，直腸給藥后，藥物不直接通過肝臟，可防止或減少藥物在肝臟的代謝，減輕藥物對(duì)肝臟的毒副作用。栓劑具有吸收快，起效迅速，生物利用度高，能維持較長(zhǎng)時(shí)間血藥濃度的優(yōu)點(diǎn)。腔腸給藥用藥的有發(fā)展?jié)摿Φ闹髑乐?，這一領(lǐng)域的研究必定會(huì)推動(dòng)栓劑的迅速發(fā)展；臨床應(yīng)用適合于腸癌、前列腺癌等。
氣霧劑氣霧劑具有劑量小，分布均勻，奏效快，使用方便等特點(diǎn)。吸入時(shí)可減少胃腸道副作用，外用則避免對(duì)創(chuàng)面的刺激性，并可用定量閥門控制劑量，具有速效和定位作用。臨床上主要用于幼兒不能口服或不愿口服者；本劑型臨床應(yīng)用適合于上皮膚癌、上呼吸道癌、肺癌等。
靶向制劑靶向給藥也是近年來國內(nèi)外一個(gè)極為重要的開發(fā)熱點(diǎn)，尤其在抗癌藥物方面已取得重大發(fā)展，其原理為抗癌物與鐵磁性材料包封與高分子骨架材料中，制成的超微球控釋制劑在體外磁場(chǎng)導(dǎo)向下聚集滯留在靶區(qū)的癌組織上，緩慢釋放藥物，對(duì)癌細(xì)胞，進(jìn)行有效的攻擊，既可避免傷害正常細(xì)胞，又可減少用藥量和降低毒性，提高療效。磁性靶位釋藥系統(tǒng)在靶位給藥方面提供了一個(gè)新的開發(fā)途徑，而脂質(zhì)體仍為靶向制劑中研究的熱點(diǎn)；本劑型臨床應(yīng)用適合于全身各種癌癥的用藥。
微丸是指直徑小于2.5mm的各類丸劑，可根據(jù)不同需要將其制成速釋或緩釋微丸。速釋微丸可使藥物迅速釋放。本研究的重點(diǎn)是緩釋微丸，緩釋微丸是由藥物與阻滯劑混合制成或先制成普通丸芯而后再包控釋膜而成。微丸壓制成片，或?qū)⑺籴屛⑼枧c緩釋微丸裝于膠囊殼中制成控釋膠囊劑。
微丸之有許多其他口服制劑無法相比的優(yōu)點(diǎn)①可通過控釋微丸包衣制成緩控釋制劑；②在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性小；③由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小(如幽門關(guān)閉等)；④控釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，血藥波動(dòng)??；⑤微丸的流動(dòng)性好，大小均勻，易于處理(如包衣、分劑量)；⑥改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道；⑦適合復(fù)方制劑的配伍；本劑型臨床應(yīng)用適合于全身各種癌癥的用藥。
透皮制劑釋藥本透皮制劑主要為凝膠制劑，可持續(xù)維持本藥的血藥濃度24小時(shí)，避免口服和靜脈給藥途徑的血藥濃度波動(dòng)；本劑型臨床應(yīng)用適合于全身各種癌癥的用藥，尤其是皮膚癌。
現(xiàn)有的二氫青蒿素相比，鹵代二氫青蒿素有以下幾方面突出的優(yōu)點(diǎn)藥效更強(qiáng)鹵族元素的極性更強(qiáng)，因此比二氫青蒿素的生理活性更強(qiáng)。按二氫青蒿素抗癌原理，其作用方式是其特有的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，引起癌細(xì)胞膜破裂而殺死癌細(xì)胞；a-甲基的鹵化有利于吸引3，12碳位上的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，可以大大增強(qiáng)藥效，按四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院用鹵代二氫青蒿素對(duì)人肝癌細(xì)胞株-Hepg2細(xì)胞毒性研究表明，鹵代二氫青蒿素對(duì)體外Hepg2細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50＜8nM。
鹵化工藝簡(jiǎn)單并易于工業(yè)控制，有很好的專一性，使產(chǎn)品的合成工藝有很好的特異性，并且易于量化控制。
鹵代二氫青蒿素?zé)o毒副作用。


圖1是鹵代二氫青蒿素體用于體外癌細(xì)胞株癌細(xì)胞生存率示意圖(％)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本實(shí)施例描述用黃花青蒿制備青蒿素、將青蒿素還原成二氫青蒿素、用二氫青蒿素導(dǎo)入溴源合成溴代二氫青蒿素的過程。
黃花青蒿5000Kg用8倍乙醇24h回流浸提，浸提液注入層析硅膠柱，直到流完；用石油醚洗脫，開始為黃綠液體；洗到液體基本為無色透明或用硅膠G板薄層監(jiān)測(cè)有淺藍(lán)色熒光斑點(diǎn)時(shí)，換洗脫液為10％乙酸乙酯+90％石油醚洗脫，并收集其洗脫液，用上述薄層監(jiān)測(cè)至無藍(lán)色熒光斑點(diǎn)；收集的洗脫液濃縮，靜置過夜，收集析出的粗結(jié)晶；用30倍的50％的乙醇液重結(jié)晶，得青蒿素針狀結(jié)晶；將青蒿素10Kg溶入300L甲醇中，攪拌下加季銨鹽EtNCl 4Kg，充分?jǐn)嚢杌炀蠹尤肱饸浠?Kg，加磷酸二氫鈉1.65Kg，室溫下反應(yīng)至白色結(jié)晶析出，質(zhì)液明顯分離；將全部反應(yīng)物倒入0℃的冰水中，靜置析出白色固體；收集白色固體，用蒸餾水反復(fù)洗滌3次、干燥，得二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
將反應(yīng)釜用N2干燥，加入100mol二氫青蒿素和1000L氯仿，溶解；加入14KgMnO2，攪勻。并于40～60℃溫度下以大約16L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴100mol，同時(shí)進(jìn)行攪拌；60分鐘后，過濾反應(yīng)物；向過濾物中加入1000～5000L10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，收集有機(jī)層；再加入5000～15000L10％的碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層；有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例2本實(shí)施例描述用青蒿素還原成二氫青蒿素、用二氫青蒿素導(dǎo)入溴源合成溴代二氫青蒿素的過程。
市售青蒿素粗粉(與生藥比為1∶4)備用加5倍50％乙醇溶解，溶解液注入層析硅膠柱，直到流完；用石油醚洗脫，開始為黃綠液體；洗到液體基本為無色透明或用硅膠G板薄層監(jiān)測(cè)有淺藍(lán)色熒光斑點(diǎn)時(shí)，換洗脫液為40％乙酸乙酯+60％石油醚洗脫，并收集其洗脫液，用上述薄層監(jiān)測(cè)至無藍(lán)色熒光斑點(diǎn)；收集的洗脫液濃縮，干燥；用乙酸乙酯精制，得青蒿素針狀結(jié)晶。
將提純后的青蒿素10Kg溶入300L50％乙醇中，攪拌下加季銨鹽EtNCl 4Kg，充分?jǐn)嚢杌炀蠹尤肱饸浠?Kg，加磷酸二氫鈉1.65Kg，室溫下反應(yīng)至白色結(jié)晶析出，質(zhì)液明顯分離；將全部反應(yīng)物倒入0℃的冰水中，靜置析出白色固體；收集白色固體，用蒸餾水反復(fù)洗滌3次、干燥，得二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
反應(yīng)釜用N2干燥，加入100mol二氫青蒿素和1000L四氯化碳，溶解；加入14KgMnO2，攪勻。并于40℃溫度下以大約16L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴，同時(shí)進(jìn)行攪拌；90分鐘后，過濾反應(yīng)物；過濾物用1000～2000L的水?dāng)嚢柘礈欤占袡C(jī)層；有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例39Kg二氫青蒿素和30L乙腈混合，并于50℃溫度下以70L/分鐘的速度導(dǎo)入氯氣，氯氣導(dǎo)管要深入反應(yīng)物的底部，同時(shí)進(jìn)行攪拌，以便反應(yīng)物與氯氣充分接觸；45-60分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入9L10％的硫代硫酸鈉溶液，減壓蒸餾；再加入60L10％的碳酸氫鈉溶液，加乙酸乙酯收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成結(jié)晶；干燥，得到氯代二氫青蒿素，為微黃塊狀結(jié)晶。結(jié)晶用正己烷溶解，沉淀產(chǎn)生后，傾去多余正己烷，干燥，得類白色粉未結(jié)晶。
實(shí)施例41.5Kg二氫青蒿素和5L二甲基甲酰胺混合，并于室溫下以12L/分鐘的速度導(dǎo)入氯氣；45-60分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入1.5 L10％的硫代硫酸鈉溶液，減壓蒸餾；再加入10L10％的碳酸氫鈉溶液，加乙酸乙酯收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成結(jié)晶；晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到氯代二氫青蒿素，為微黃塊狀結(jié)晶。結(jié)晶用正己烷溶解，沉淀產(chǎn)生后，傾去多余正己烷，干燥，得類白色粉末結(jié)晶。
實(shí)施例51.5Kg二氫青蒿素和5L乙酸混合，并于室溫下以12L/分鐘的速度導(dǎo)入氯氣；45-60分鐘后，減壓濃縮成結(jié)晶；晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到氯代二氫青蒿素，干燥，得類白色粉未結(jié)晶。
實(shí)施例6反應(yīng)釜用N2干燥，加入100mol二氫青蒿素和1000L氯仿，溶解；加入14KgMnO2，攪勻。并于40～60℃溫度下以大約16L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴100mol，同時(shí)進(jìn)行攪拌；60分鐘后，過濾反應(yīng)物；向過濾物中加入1000～5000L10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，收集有機(jī)層；再加入5000～15000L10％的碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層；有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例7反應(yīng)釜用N2干燥，加入100mol二氫青蒿素和1000L四氯化碳，溶解；加入14KgMnO2，攪勻。并于40℃溫度下以大約16L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴，同時(shí)進(jìn)行攪拌；90分鐘后，過濾反應(yīng)物；過濾物用1000～2000L的水?dāng)嚢柘礈?，收集有機(jī)層；有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例8反應(yīng)釜用N2干燥，加入100mol二氫青蒿素和1000L乙腈，溶解；于室溫下以大約10L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴，同時(shí)進(jìn)行攪拌；在1000W鹵素?zé)艄獯呋?，反?yīng)6小時(shí)；向反應(yīng)物中加入1000～5000L10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，收集有機(jī)層；再加入5000～15000L10％的碳酸氫鈉溶液洗滌，收集有機(jī)層；有機(jī)層用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為類白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例91.5Kg二氫青蒿素和5L氯仿混合，溶解；加入14KgMnO2，攪勻。并于40℃溫度下以大約16L/分鐘的速度導(dǎo)入液溴，同時(shí)進(jìn)行攪拌；90分鐘后，過濾反應(yīng)物；過濾物再用氯仿精制一次；用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成白色結(jié)晶，晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到溴代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例10容器充N2后，加入1.5Kg二氫青蒿素和5L氯仿混合，加入硅鋁酸鹽催化劑，并于約60℃溫度下以20L/分鐘的速度導(dǎo)入碘液，同時(shí)進(jìn)行攪拌；24小時(shí)后，過濾，濾液中加入1.5L10％的硫代硫酸鈉溶液，減壓蒸餾；再加入10L10％的碳酸氫鈉溶液，加乙酸乙酯收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成結(jié)晶；晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到碘代二氫青蒿素，為白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例11容器充N2后，加入1.5Kg二氫青蒿素和5L氯仿混合，加入硅鋁酸鹽催化劑，并于約60℃溫度下以20L/分鐘的速度導(dǎo)入碘和空氣的混和物，，同時(shí)進(jìn)行攪拌；24小時(shí)后，過濾，濾液減壓蒸餾得粗品；再加入氯仿，用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成為碘代二氫青蒿素的白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例121.5Kg二氫青蒿素和5L二甲基甲酰胺混合，并于50℃溫度下以下加入0.5Kg氟硼酸，同時(shí)進(jìn)行攪拌；90分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入1.5L10％的硫代硫酸鈉溶液，減壓蒸餾；再加入10L10％的碳酸氫鈉溶液，加乙酸乙酯收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉脫水后減壓濃縮成結(jié)晶；晶體用正己烷洗滌，濾出結(jié)晶，干燥，得到氟代二氫青蒿素，為類白色粉末狀結(jié)晶。
實(shí)施例13Br-DHA對(duì)人肝癌細(xì)胞株-Hepg2細(xì)胞毒性的研究報(bào)告(四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院2004.12.22)1.材料1.1 細(xì)胞株人肝癌細(xì)胞株Hepg2購于美國ATCC，10％FBS/DMEM常規(guī)培養(yǎng)。
1.2 受試品Br-DHA白色粉末，平均分子量320g/mol，批號(hào)20041205。硫酸亞鐵白色粉末，批號(hào)20041205。轉(zhuǎn)鐵蛋白，Sigma公司。
2.方法2.1 細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)方法取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的Hepg2細(xì)胞，常規(guī)方法消化，以8×103的密度接種于24孔細(xì)胞培養(yǎng)板。接種24h后，接表1分別加入轉(zhuǎn)鐵蛋白、硫酸亞鐵，培養(yǎng)8小時(shí)后，加入Br-DHA。藥物作用72小時(shí)后，常規(guī)方法細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果見圖1。
3.結(jié)果表1Br-DHA給藥劑量表

注硫酸亞鐵∶Br-DHA＝250ng∶1nM；每劑量樣本數(shù)N＝4
4.小結(jié)在上述實(shí)驗(yàn)條件下，發(fā)現(xiàn)Br-DHA對(duì)體外Hepg2細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50＜8nM。
實(shí)施例14Br-DHA體外抗腫瘤活性的研究(四川大學(xué)華西藥學(xué)院)。
1.材料1.1 細(xì)胞株人肝癌細(xì)胞株Hepg2購于美國ATCC，人肺癌細(xì)胞株A549，購于中國科學(xué)院上海細(xì)胞所。
1.2 培養(yǎng)基Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)GIBCOBRL，Cat.No12100-038，RPMI1640GIBCOBRL，Cat.No430-1800EB，F(xiàn)etal Bovine SerumCat.NoCH30160.03胰酶GIBCOBRL，Cat.No27250-018。
1.3 受試品Br-DHA白色粉末，平均分子量320，大陸蓉東藥業(yè)，批號(hào)20041205，硫酸亞鐵白色粉末，大陸蓉東藥業(yè)，批號(hào)20041205，轉(zhuǎn)鐵蛋白白色晶狀粉末，平均分子量79000，Sigma。
2.方法2.1 細(xì)胞培養(yǎng)Hepg2與A549細(xì)胞分別常規(guī)培養(yǎng)于10％FBS/DMEM與10％FBS/RPMI1640中，2-3天換液。
2.2 藥物配制用十萬分之一電子天平精密稱取轉(zhuǎn)鐵蛋白、硫酸亞鐵、.BrDHA，其中轉(zhuǎn)鐵蛋白、硫酸亞鐵直接溶于細(xì)胞培養(yǎng)基后過濾除菌，轉(zhuǎn)鐵蛋白Co＝17.6nM，硫酸亞鐵Co＝5mg/L；而BrDHA先溶于DMSO后，再用細(xì)胞培養(yǎng)基稀釋到所需濃度，過濾除菌Co＝6.4mg/L。受試品的不同濃度由低比稀釋配制。
轉(zhuǎn)鐵蛋白、硫酸亞鐵、BrDHA的溶液均于臨用前新鮮配制，每孔加50uL。
2.3 細(xì)胞毒試驗(yàn)方法取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的Hepg2、A549細(xì)胞，常規(guī)方法消化，以8×103的密度接種于24孔細(xì)胞培養(yǎng)板。接種24h后，接表1、2分別加入轉(zhuǎn)鐵蛋白、相應(yīng)劑量的硫酸亞鐵。孵育8h后，加入各劑量的Br-DHA。藥物作用72小時(shí)后，常規(guī)方法細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果見表2、3。
3.結(jié)果見表2、表3。
4.結(jié)論本實(shí)驗(yàn)表明Br-DHA對(duì)人肝癌細(xì)胞株Hepg2細(xì)胞和人肺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞均有非常明顯的體外抗腫瘤作用，對(duì)Hepg2和A549細(xì)胞的IC50分別＜8nM和31.6nM。(表見下頁)表2、Br-DHA對(duì)人肝癌細(xì)胞株--Hepg2體外抗腫瘤活性

注. 硫酸亞鐵∶BrDHA＝250ng∶1nM表3、Br-DHA對(duì)人肺癌細(xì)胞株-A549體外抗腫瘤活性

注.硫酸亞鐵∶BrDHA＝250ng∶1nM。
實(shí)施例15溴化率的計(jì)算1、二氫青蒿素(DHA)分子量為284.34，溴原子(Br)分子量為79.90，氫原子(H)分子量為1；2、二氫青蒿素的一個(gè)氫原子被溴原子取代后，溴代二氫青蒿素的分子量為(284.34-1)+79.90＝363.243、溴化率的計(jì)算79.90÷363.24＝21.996％≈22.0％。
檢驗(yàn)報(bào)告上22.90％屬正常值。(表見下頁)
中國科學(xué)院成都分院分析測(cè)試中心分析、測(cè)試結(jié)果報(bào)告單表4

權(quán)利要求
1.一種鹵代二氫青蒿素(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氫-3-鹵代亞甲基--6，9二甲基-3，12-橋氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)醇，其結(jié)構(gòu)式如下式 其中R為鹵族元素氟、氯、溴、碘；R優(yōu)選的的鹵族元素是氯、溴；最優(yōu)選的化合物是溴代二氫青蒿素。
2.如權(quán)利要求1所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于合成鹵代二氫青蒿素的步驟為將二氫青蒿素溶于酯溶性溶劑，在溶液中導(dǎo)入鹵化物，進(jìn)行合成反應(yīng)，并去除殘留鹵化物，后萃取提純，并脫水結(jié)晶，得到標(biāo)的物。
3.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于較為優(yōu)選的酯溶性溶劑是乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、氯仿、四氯化碳。
4.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于上述的合成工藝中，所述的鹵化物可是單一成份的氣體或液體，也可是鹵化物。
5.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于所述的鹵化物是氟氣、氟硼酸、氯氣、液態(tài)氯、液溴、溴氫酸、溴化氫氣體、碘液和碘化鉀的任意一種。
6.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于在合成工藝中，當(dāng)導(dǎo)入鹵化物進(jìn)行鹵化反應(yīng)時(shí)，可加入催化劑對(duì)鹵化反應(yīng)進(jìn)行催化。
7.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于所述催化劑是二氧化錳、硅鋁酸鹽、鹵化亞銅；
8.如權(quán)利要求2所述鹵代二氫青蒿素的制備方法，其特征在于催化時(shí)可用鹵鎢燈直接進(jìn)行照射催化。
9.鹵代二氫青蒿素在制備治療癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用；
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹵代二氫青蒿素，其特征在于將鹵代二氫青蒿素制備成符合藥劑學(xué)要求的各種口服劑型；
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹵代二氫青蒿素，其特征在于將鹵代二氫青蒿素制備成符合藥劑學(xué)要求的各種外用劑型；
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述鹵代二氫青蒿素，其特征在于將鹵代二氫青蒿素制備成符合藥劑學(xué)要求的各種注射劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹵代二氫青蒿素，其特別適用于治療各種癌癥；其主要是以二氫青蒿素為母核，將二氫青蒿素上的3－C位甲基鹵化，制成鹵代二氫青蒿素；利用鹵族元素更強(qiáng)的極性，因此比二氫青蒿素的生理活性更強(qiáng)；按二氫青蒿素抗癌原理，其作用方式是其特有的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，引起癌細(xì)胞膜破裂而殺死癌細(xì)胞；a－甲基的鹵化有利于吸引3，12碳位上的氧橋斷裂產(chǎn)生自由基，可以大大增強(qiáng)藥效，鹵代二氫青蒿素對(duì)體外Hepg2細(xì)胞的細(xì)胞毒IC50＜8nM，鹵化工藝簡(jiǎn)單并易于工業(yè)控制，有很好的專一性，使產(chǎn)品的合成工藝有很好的特異性，并且易于量化控制，無毒副作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1680390SQ20051002015
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者石雁羽, 楊大陸, 鐃水元, 賈安全, 邱德清 申請(qǐng)人:四川大陸蓉東制藥有限公司