專利名稱：具有抗病毒作用的旋光噻唑異二氫吲哚酮的衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光噻唑異二氫吲哚酮的衍生物和含有該物質(zhì)的藥物組合物，以及其在生產(chǎn)具有抗病毒作用的藥物組合物中的用途。
因而，按照本發(fā)明，提供了有以下通式的旋光化合物
其中R是氫原子或含有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的脂族基團(tuán)，它可以被苯基取代，或者是一個(gè)苯基基團(tuán)，該基團(tuán)可以一次或多次被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基磺?；蛑T如氟、氯或溴的鹵素任意地取代，而n是0、1或2，以及其藥物上可用的鹽和互變體。
在聯(lián)邦德國(guó)專利申請(qǐng)P4035809.7中描述了這些噻唑異二氫吲哚酮的相應(yīng)外消旋物。
意想不到的是，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)旋光形式比外消旋物具有更高的藥物效用。特別是，我們發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ和Ⅱ的新化合物在使用比外消旋更小的劑量時(shí)還是有效，而且具有更好的治療指數(shù)。
在美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)3334113中描述了，特別是9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮可作為抗炎和抗驚厥的藥物。
具有類似作用和較低毒性的噻唑異二氫吲哚酮的其它衍生物由瑞士專利申請(qǐng)CH-469733(R＝烷基;n＝0)和由比利時(shí)專利申請(qǐng)659528或美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)3646022中已經(jīng)知道。
在美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)2860985和比利時(shí)專利申請(qǐng)564592中，噻唑異二氫吲哚酮是在感光乳劑中用于穩(wěn)定作用和作為造影劑使用。
除了上述專利申請(qǐng)，外消旋化合物的合成也描述于J.Org.Chem.，30 1506(1965)，以及J.Org.Chem，34，165(1969)中。
將外消旋分離為對(duì)映體可以用分析法，通過(guò)半制備方法，或通過(guò)在適宜的旋光相上的制備光譜法，用通常的淋洗劑而進(jìn)行實(shí)施。能使用的旋光相有例如，旋光的聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺，在有些情況下，也可用硅膠(如Merck的ChiraSpher 或Baker的Chiralpak OT/OP)，纖維素酯/氨基甲酸酯(如Baker/Daicel的Chiracel OB/OY)，基于環(huán)糊精或基于冠醚的相(如，Daicel的Crownpak )或微晶的三乙酸纖維素(Merck)。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物表明具有明顯的抗病毒作用，所以它能特別有效地用于處理病毒和逆病毒的傳染。哺乳動(dòng)物的病毒傳染，特別是人的，很普遍。雖然作了很大努力，但至今不能進(jìn)行有用的化學(xué)治療，該治療是明顯成功地有原因或有癥狀地干擾由病毒或逆病毒所引起的疾病?，F(xiàn)在，不可能治療或用化學(xué)治療以順利地影響有些病毒疾病的癥狀，如，所需的免疫缺乏綜合癥(愛(ài)滋病)、與愛(ài)滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)及其初始階段，皰疹病毒、細(xì)胞巨化病毒(CMV)。流行性感冒病毒以及其它病毒傳染?，F(xiàn)在，例如，對(duì)愛(ài)滋病的治療，幾乎唯一有用的是3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)，已知稱為Zidovudine或Retrovir 。但AZT的特征是治療范圍很窄，并有極嚴(yán)重的毒性，該毒性已在治療范圍內(nèi)發(fā)生(參閱M.S.Hizsch，J、Infect.Dis，157，427-431/1988)。通式Ⅰ和Ⅱ的化合物不具有這些缺點(diǎn)。它們有抗病毒作用，而且在藥物治療有關(guān)的劑量范圍內(nèi)是沒(méi)有細(xì)胞毒性的。
按照本發(fā)明的化合物可用于治療和予防由DNA病毒引起的傳染;例如，單純性皰疹病毒，細(xì)胞巨化病毒、乳頭瘤病毒、帶狀水痘病毒，E-B病毒和由諸如囊膜病毒，的RNA病毒引起的傳染以及由逆病毒，如致瘤病毒HTLV Ⅰ和Ⅱ，以及綿羊髓鞘脫落慢病毒和人缺乏病毒HIV Ⅰ和2，所引起的傳染。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物似乎是特別適合于處置臨床表現(xiàn)的人類逆病毒傳染，例如，持久的普及的淋巴結(jié)病(PGL)，愛(ài)滋病有關(guān)綜合癥(ARC)的進(jìn)展期，和臨床上完全表現(xiàn)的愛(ài)滋病。
我們現(xiàn)在可以證實(shí)，通式Ⅰ和Ⅱ的化合物能抑制DNA和RNA病毒在病毒特異的DNA和RNA轉(zhuǎn)錄期間的增殖。通過(guò)抑制酶反轉(zhuǎn)錄酶，化合物可以影響逆病毒的增殖(參閱Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83(1911(1986)和Nature，325，773(1987))。
由于非常需要一種能盡可能專門(mén)干擾由逆病毒引起的疾病或其癥狀而不影響正常產(chǎn)生的原有人體功能的化學(xué)治療方法，所述化合物能有利地在予防止或治療上用于處置疾病，其中有關(guān)病理生理上的，有癥狀的或臨床的逆病毒傳染。
在通式Ⅰ和Ⅱ中，R是直鏈的或支鏈的、飽和的或未飽和的脂族基團(tuán)，特別是一個(gè)至多7個(gè)碳原子，最好是至多4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，例如一個(gè)甲基、乙基或異丙基基團(tuán)。脂族基團(tuán)也可以被苯基基團(tuán)所取代，因此R是一個(gè)苯烷基基團(tuán)，如一個(gè)芐基基團(tuán)。不飽和的基團(tuán)可以是C2-C7-鏈烯基或C2-C7-炔基基團(tuán)。再者，R可以是一個(gè)苯基環(huán)，它可以是未取的或取代一次或多次的。優(yōu)選的苯基基團(tuán)是取代一次或二次。取代基可以是如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或甲基磺?；鶊F(tuán)。
優(yōu)選的R是一個(gè)苯基基團(tuán)，它可以被下列基團(tuán)取代一次，二次或三次C1-C4-烷基、特別是甲基、乙基、正丙基或異丙基;鹵素，特別是氟、氯或溴;三氟甲基;羥基;C1-C4-烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基。特別優(yōu)選的是那些在苯基環(huán)上的3-位置上帶有一取代基的衍生物。二基取代的苯基基團(tuán)最好是在2，3-，3，5-，3，4-，2，4-或2，5-位置上取代的衍生物。
在本發(fā)明的目的中，通式Ⅰ的旋光化合物是最好的。
含有至少一種通式Ⅰ或Ⅱ的化合物的藥物組合物可以按液體或固體形式，經(jīng)腸道或經(jīng)非腸道地給藥。因而可以使用通常的給藥方式，如片狀，膠囊、糖衣丸、糖漿、溶液和懸浮液。作為注射介質(zhì)，最好使用水，水中含有注射液通常使用的添加劑，如穩(wěn)定劑、加溶劑和緩沖液。這種添加劑包括，如酒石酸和檸檬酸緩沖液，乙醇，絡(luò)合形成劑(如乙二胺四乙酸和其非毒性鹽)，用于調(diào)整粘度的高分子量的聚合物(如液態(tài)聚環(huán)氧乙烷)。用于注射溶液的液體載帶物質(zhì)必須是消毒的并最好裝入安瓿。固體載帶物質(zhì)包括，如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散的硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物和植物脂肪、固體高分子量聚合物(如聚乙二醇)以及其類似物。如有必要，適用于口服的組合物可含有香料或甜味劑。
通式Ⅰ和Ⅱ的化合物在藥物上可用的鹽是用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸、溴氫酸、硝酸、磷酸、乙酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸和琥珀酸的酸加成鹽。
劑量取決于各種因素，如給藥的方式，類型，年令以及健康的各個(gè)情況。按照本發(fā)明的化合物，通常給藥的劑量是每天每公斤體重給藥0.1～100mg，優(yōu)選的是0.2～80mg。最好將日劑量分成2～5次給藥，因而在每一次給藥1或2片，其含量為0.5～500mg活性物質(zhì)。片劑也可以是緩釋的，因而每天給藥的次數(shù)可降為1～3次。緩釋片劑的活性物質(zhì)含量可以是2～1000mg?；钚晕镔|(zhì)也可以按連續(xù)滲入而給出，在這種情況下，每天5～1000mg的量一般是足夠的。
按照本發(fā)明通式Ⅰ和Ⅱ化合物的外消旋物可以根據(jù)所提及現(xiàn)有技術(shù)的專利申請(qǐng)和文獻(xiàn)參考資料中所述說(shuō)明進(jìn)行制備，并且可以在適宜的旋光相上進(jìn)行色譜分離。
除了在下面實(shí)施例中所提及的化合物和結(jié)合取代基權(quán)利要求中所給的全部含義而制得的化合物以外，在本發(fā)明含意之內(nèi)，也還有以下通式Ⅰ的化合物1.(R)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，2.(R)-9b-甲基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，3.(R)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，4.(R)-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，5.(R)-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，6.(R)-9b-(4-乙基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮7.(R)-9b-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮8.(R)-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮9.(R)-9b-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮10.(R)-9b-(3-三氟甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮11.(R)-9b-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮12.(R)-9b-(4-羥基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮13.(R)-9b-(3-羥基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮14.(R)-9b-(4-乙氧基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮15.(R)-9b-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮16.(R)-9b-(3-氟代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮17.(R)-9b-(4-氯代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮18.(R)-9b-(4-溴代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮19.(R)-9b-(4-甲磺酰基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮20.(R)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮1-氧化物此外，也可以考慮以下通式Ⅱ的化合物1.(S)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮2.(S)-9b-甲基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮3.(S)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮4.(S)-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮
5.(S)-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮6.(S)-9b-(4-乙基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮7.(S)-9b-(2，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮8.(S)-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮9.(S)-9b-(2，5-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮10.(S)-9b-(3-三氟甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮11.(S)-9b-(4-三氟甲基苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮12.(S)-9b-(4-羥基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮13.(S)-9b-(3-羥基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮14.(S)-9b-(4-乙氧基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮15.(S)-9b-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮16.(S)-9b-(3-氟代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮
17.(S)-9b-(4-氯代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮18.(S)-9b-(4-溴代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮19.(S)-9b-(4-甲磺?；交?-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮20.(S)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮1-氧化物列出以下實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例1外消旋-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮在三乙酸纖維素上的對(duì)映體分離。
為分離對(duì)映體，將500mg外消旋物溶于10ml乙醇中，加到內(nèi)徑為50mm、長(zhǎng)度為300mm的柱(含有250g三乙酸纖維素，15～25μm顆粒度，merck 16326)上，并用乙醇淋洗(流速7.5ml/min，約1.5巴)。
峰Ⅰ紫外檢測(cè)在254nm;操作時(shí)間130分鐘;
〔α〕20D＝-342℃;m.p.99-100℃;
絕對(duì)構(gòu)型(S)-型峰Ⅱ紫外檢測(cè)在254nm;操作時(shí)間165分鐘;
〔α〕20D＝+344℃;m.p.99-100℃;
絕對(duì)構(gòu)型(R)-型對(duì)映體由乙醇中重結(jié)晶。
按實(shí)施例1方法在三乙酸纖維素上分離以下的外消旋物
1.1 外消旋-9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮1.2 外消旋-9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮1.3 外消旋-9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮1.4 外消旋-9b-(3，4-二氯苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮1.5 外消旋-9b-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮1.6 外消旋-9b-(3-氯代苯基)-2，3-二氫噻唑-〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮以甲醇/20%水作為淋洗劑;由乙醇中重結(jié)晶。
1.7 外消旋-9b-(3，5-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮以甲醇/20%水作為淋洗劑;由乙醇中重結(jié)晶。
實(shí)施例2外消旋-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮在Chiracel OB上的對(duì)映體分離為在半制備規(guī)模上分離，將2ml外消旋物在異丙醇/己烷(30∶70V/V)混合物中的冷的飽和溶液加到旋光相上并用所述混合溶劑進(jìn)行淋洗(Baker/Daicel的Chiracel OB;柱為10mm內(nèi)徑和300mm長(zhǎng)；流速1m1/分；10μm顆粒度)。操作時(shí)間為12和17分鐘。數(shù)據(jù)與按實(shí)施例1分離的對(duì)映體進(jìn)行比較。
實(shí)施例3(R)-和(S)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮對(duì)反轉(zhuǎn)錄酶(RT)的抑制作用。
篩選試驗(yàn)體系含有由HIV-1所得的純化RT，它用基因工程方法在大腸桿菌(Escherichia coli)中表達(dá)，以及用起始復(fù)合物的組成表達(dá)，例如HIV-LTR的體外轉(zhuǎn)錄本，使用結(jié)合位置的鄰近引子作為模板，并用18聚體的寡核苷酸作為互補(bǔ)結(jié)合位置引子的引子?！?3H〕-胸苷-5′-三磷酸的滲入通過(guò)在β-計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)而進(jìn)行測(cè)量的。所得結(jié)果示于下表表化合物 HIV-RT的抑制IC50〔M〕3′-疊氮基-3′-脫氧-胸苷-5′ 6.0×10-6-三磷酸〔AZT-TP〕(R)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑 0.4×10-6〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮(S)-9b-苯基-2，3-二氫噻唑 26.5×10-6〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮
權(quán)利要求
1.具有以下通式的旋光噻唑異二氫吲哚酮
其中R是氫原子或含有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或未飽和的脂族基團(tuán)，它可以任意地被苯基取代，或者是一個(gè)苯環(huán)，它可以任意地被C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、C1-C4-烷基磺?；螓u素一次或多次取代，而n是0，1或2，以及其藥學(xué)上可用的鹽和互變體。
2.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，其中R是氫原子或含有至多7個(gè)碳原子的飽和或未飽和的，直鏈或支鏈的脂族基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，其中R是C1～C7的烷基基團(tuán)，它可以被苯基基團(tuán)所取代。
4.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，其中R是苯基，它可以被C1-C4-烷基、鹵素或羥基一次、二次或三次取代。
5.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，其中在苯基基團(tuán)的任選鹵素取代基是氟、氯或溴。
6.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，選自以下化合物;9b-苯基-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮;9b-(4-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3-甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕異吲哚-5(9bH)-酮，9 9b-(3，4-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3，4-二氯代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮，9b-(2，3-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮，9b-(3-氯代苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮9b-(3，5-二甲基苯基)-2，3-二氫噻唑〔2，3-a〕-異吲哚-5(9bH)-酮。
7.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，上文已特別舉例說(shuō)明。
8.按照權(quán)利要求1-7的旋光噻唑異二氫吲哚酮的制備方法，其特征在于，通過(guò)在旋光相上的色譜法將相應(yīng)的外消旋物分離為通式Ⅰ或Ⅱ的旋光化合物。
9.按照權(quán)利要求1的旋光噻唑異二氫吲哚酮，通過(guò)按照權(quán)利要求8的方法隨時(shí)制備。
10.含有至少一種按照權(quán)利要求1～7和9的任一項(xiàng)的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物，與藥物上可用的載體和助劑一起的藥物組合物。
11.按照權(quán)利要求1-7和9的任一項(xiàng)的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物在生產(chǎn)具有抗病毒作用的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有以下通式的旋光噻唑異二氫吲哚酮本發(fā)明也提供了含有通式I和II化合物的藥物組合物。本發(fā)明也涉及通式I和II化合物在生產(chǎn)用于處置病毒和逆病毒傳染的藥物組合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1062732SQ9111191
公開(kāi)日1992年7月15日 申請(qǐng)日期1991年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月27日
發(fā)明者H·齊爾希, A·梅爾滕斯, H·萊納特, B·柯尼希, U·萊澤, H·塞德?tīng)?申請(qǐng)人:曼海姆泊靈格股份公司