專利名稱：：苯并吡喃化合物，其生產(chǎn)方法及藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎苯并吡喃化合物，其生產(chǎn)方法，及含這些苯并吡喃化合物作為活性成分的藥物組合物。近年來，隨著高齡人口的增長，人們開始注意高血壓，它對健康可為很危險(xiǎn)的因子。作為治療高血壓的制劑，臨床上已使用許多具各種活性機(jī)理的藥物。從現(xiàn)在起，需要發(fā)展一種新的降血壓藥，它具有鉀通道激活作用(具高級活性機(jī)理)。本發(fā)明的目的是提供具優(yōu)秀鉀通道激活作用的新穎化合物，因此可用來治療各種疾病。本申請的發(fā)明人已合成一種新穎的苯并吡喃衍生物，并研究了其鉀通道激活作用，發(fā)現(xiàn)下式(Ⅰ)的苯并吡喃化合物具優(yōu)秀的鉀通道激活作用，并由于這種活性機(jī)理，表現(xiàn)出強(qiáng)的血壓降低能力及支氣管擴(kuò)張能力。從而達(dá)到了上述的目的。本發(fā)明提供式(Ⅰ)的苯并吡喃化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其中R1為氫原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基團(tuán)(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6鏈烯基，或C1-6烷氧基);R2為氫原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基;R3為氫原子，及R4為羥基，或R3和R4一起形成鍵;R5和R6各為C1-4烷基;及Y為氰基，鹵原子，硝基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或嗎啉代羰基。本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上合格的鹽的方法，它包括(1)將式(Ⅱ)的化合物其中R1、R5、R6和Y如上所定義，以除去R1為R7-CO-基團(tuán)，及Y為羧基的情況為條件，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)其中R2如上所述，R8為C1-6烷基，以獲得式(Ⅰ)的一種化合物，其中R3為氫原子，R4為羥基;(2)將式(Ⅰa)化合物其中R1、R2、R5、R6和Y均如上所定義，以除去R1為R7-CO-基團(tuán)，及Y為羧基的情況為條件，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)其中R9為烷基或取代或未取代的芳基，X為鹵原子，以形成式(Ⅴ)化合物其中R1、R2、R5、R6、R9和Y如上所定義，然后式(Ⅴ)化合物用式(Ⅵ)化合物處理其中R10為烷基，M為堿金屬，以得到一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(3)將式(Ⅴ)化合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯反應(yīng)，以得到一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(4)使式(Ⅰa)化合物用氫化鈉、鹽酸或?qū)妆交撬崽幚硪悦撍@得一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(5)將式(Ⅶ)化合物其中R2、R5、R6和Y如上所定義，與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)其中R11為取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，及X為鹵原子，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中R1為取代或未取代C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，及R3和R4一起形成鍵;(6)使式(Ⅶ)化合物與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)其中R7和X如前所定義，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中R1為R7-CO-基團(tuán)，(其中R7如前所定義)，R3和R4一起形成鍵;(7)水解式(Ⅹ)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定義，R12為C1-16烷基，以得到一種式(Ⅰ)化合物，其中Y為羧基;或(8)將式(Ⅰ)化合物，其中Y為羧基，與嗎啉或二烷基胺反應(yīng)，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中Y為嗎啉代羰基，或二-C1-6烷基氨基羰基。另外，本發(fā)明提供具有鉀通道激活作用的藥物組合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上合格的鹽作為活性成分。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種降血壓或抗氣喘藥，它含式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上合格的鹽作為活性成分。更進(jìn)一步地，本發(fā)明提供C2-6炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并(b)吡喃-3-醇作為中間產(chǎn)物，并作為一個(gè)新穎化合物?，F(xiàn)在，將參考實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。在代表本發(fā)明的苯并吡喃化合物的式(Ⅰ)中，R1、R7和Y的C1-6烷基包括，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。相似地，R5或R6的C1-4烷基包括，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。R2的C1-8烷基包括，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基及辛基。R1或R7的C2-6鏈烯基包括，如烯丙基、甲代烯丙基、丁烯基、1-甲代烯丙基、異戊二烯基、3-甲基-3-丁烯基，及3-戊烯基。R1或Y的C2-6炔基包括，如乙炔基、炔丙基、1-甲代炔丙基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、丁炔基、2-戊炔基及3-戊炔基。R7或Y的C1-6烷氧基包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。R1的取代C1-6烷基的取代基可為C1-6烷氧基、芳基、羥基、C1-6烷氧羰基或二-C1-6烷基氨基。C1-6烷氧基作為這種取代基包括，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。芳基包括，如苯基、萘基及二甲苯基。C1-6烷氧羰基包括，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。在二-C1-6烷基氨基中的C1-6烷基包括，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。R2的取代C1-8烷基的取代基可為C1-6烷氧基或芳基。作為此取代基的C1-6烷氧基包括，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。芳基包括，如苯基、萘基及二甲苯基。Y的鹵原子包括，如氯原子、氟原子、及碘原子。C1-6烷氧羰基包括，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基及己氧羰基。C1-6烷基羰基包括，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基及己基羰基。二-C1-6烷基氨基羰基包括，如二甲基氨基羰基及二乙基氨基羰基。芳基包括，如苯基、萘基和二甲苯基。除在以后的實(shí)施例中給出的那些化合物以外，還有以下化合物可被稱作式(Ⅰ)的較佳化合物。(1)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-丁酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(2)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-異丁酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(3)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-異戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(4)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-甲基乙基乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(5)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-新戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(6)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-己酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(7)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-庚酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(8)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-2-苯乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(9)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-3-苯丙酰亞氨基)氨基]二氫-苯并[b]吡喃(10)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(11)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(12)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲基-(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(13)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲基-(N-氰基-丁酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(14)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(15)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-乙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(16)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-乙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(17)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-乙基-(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(18)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-乙基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(19)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(20)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(21)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-丙基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(22)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-2-甲氧基乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(23)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-3-甲氧基丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(24)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-丁基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(25)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-丁基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(26)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-芐基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(27)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-芐基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(28)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-烯丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(29)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-烯丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(30)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-甲氧基乙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(31)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-2-甲氧基乙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(32)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-炔丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(33)6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-炔丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(34)6-硝基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(35)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-異丁酰亞氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(36)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-異戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(37)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-甲基乙基乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(38)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-新戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(39)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-己酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(40)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-庚酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(41)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-2-甲氧基乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(42)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-3-甲氧基丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(43)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-2-苯基乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(44)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-3-苯基丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-酮(45)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-甲基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(46)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-甲基-(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(47)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-甲基-(N-氰基-丁酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(48)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-甲基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(49)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-乙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(50)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-乙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(51)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-乙基-(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(52)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-乙基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(53)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(54)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(55)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-丙基-(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(56)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-丁基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(57)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-芐基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(58)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-烯丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(59)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-2-甲氧乙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(60)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-2-甲氧基乙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(61)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-炔丙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(62)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-2-羥基乙基-(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(63)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-2-羥基乙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇根據(jù)情況需要，式(Ⅰ)的化合物可以轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上合格的鹽。這些鹽包括，如無機(jī)基的鹽如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽及銫鹽)，堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)和銨鹽;有有機(jī)基的鹽如有機(jī)胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽，及N，N-二芐乙二胺鹽);無機(jī)酸加成鹽(如，鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽);有機(jī)羧酸加成鹽或有機(jī)磺酸加成鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽);及帶堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽(如精氨酸(鹽)、天冬氨酸(鹽)和谷氨酸(鹽))。另外，在許多情況下，式(Ⅰ)化合物在分子中具不對稱碳原子。本發(fā)明的苯并吡喃化合物包括這些旋光異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明式(Ⅰ)的苯并吡喃化合物可以通過以下方法制備。方法1(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫原子，R4是羥基的方法)可通過將式(Ⅱ)的化合物其中R1、R5、R6和Y如上所定義，以排除R1為R7-CO-，及Y是羧基的情況為條件，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。其中R2和R8如上所定義，得到上述的化合物。這里，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中R1、R2和Y的較佳例子是如同對式(Ⅰ)化合物所描述的。R8的較佳例子為，具有1到6個(gè)碳原子的低級烷基，如甲基和乙基。這反應(yīng)為縮合反應(yīng)，涉及一低級醇(R8OH)的釋放，如以下反應(yīng)式所示在這反應(yīng)中，反應(yīng)溫度較佳為0-200℃，尤其是50-150℃，反應(yīng)時(shí)間較佳為約30分鐘到12小時(shí)，尤其是1-6小時(shí)。反應(yīng)可在溶劑存在下或不存在下進(jìn)行。作為溶劑，例如可用甲醇、乙醇、丙醇、苯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、或乙酸乙酯。方法2(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4一起形成鍵，的方法)可通過將式(Ⅰa)的化合物其中R1、R2、R5、R6和Y如上所定義，以排除R1是R7-CO-基團(tuán)，及Y是羧基的情況為條件，經(jīng)受脫水作用得到上述的化合物即，第一步反應(yīng)，其中式(Ⅳ)化合物R9SO2X與式(Ⅰa)化合物起反應(yīng)，是在溶劑如吡啶、喹啉或三乙胺中進(jìn)行的，反應(yīng)溫度較佳為-10-50℃，更佳的是在-5-10℃，反應(yīng)時(shí)間較佳為30分鐘到12小時(shí)，更佳的是1-6小時(shí)。在式(Ⅳ)中，R9為烷基或取代的或未取代的芳基，X為鹵原子。式(Ⅳ)代表的特定化合物包括，如甲磺酰氯、甲磺酰溴、對甲苯磺酰氯及對甲苯磺酰溴。然后，第二步反應(yīng)，其中所得式(Ⅴ)化合物用式(Ⅵ)化合物R10OM處理，以獲得所需式(Ⅰb)化合物，在溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜、乙腈、苯或甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度較佳為0-100℃，更佳的在20-40℃，反應(yīng)時(shí)間較佳為30分鐘到24小時(shí)，更佳為3-12小時(shí)。在式(Ⅵ)中，R10為烷基。作為這樣的烷基，較佳的例如有甲基、乙基、丙基或叔丁基。M為堿金屬。式(Ⅵ)代表的特定化合物包括，如叔丁酸鉀、乙醇鉀、甲醇鉀、乙醇鈉和甲醇鈉。方法3(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4一起形成鍵，的方法)可通過將從上述方法2所得的式(Ⅴ)化合物，與1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯在有機(jī)溶劑如苯中反應(yīng)，得到上述式(Ⅰb)化合物。方法4(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R3和R4一起形成鍵，的方法)可通過將式(Ⅰa)化合物1)與氫化鈉(NaH)在溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，2)與鹽酸在溶劑如乙醇中反應(yīng)，或3)與對甲苯磺酸在溶劑如苯中反應(yīng)，以進(jìn)行脫水處理，得到式(Ⅰb)化合物。方法5(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R1是取代或未取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、或C2-6炔基，R3和R4一起形成鍵，的方法)式(Ⅶ)化合物其中R2、R5、R6和Y如上所定義，與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)其中R11和X如上所定義，在有機(jī)溶劑如乙腈、甲醇、苯或DMF中，在堿性化合物如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或甲醇鈉中反應(yīng)，可得到式(Ⅰb)化合物，其中R1為取代或未取代C1-6烷基，C2-6鏈烯基或C2-6炔基。方法6(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中R1為R7-CO-基團(tuán)，R3和R4一起形成鍵，的方法)式(Ⅶ)化合物與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)其中R7和X如上所定義，在有機(jī)溶劑如吡啶或三乙胺中進(jìn)行，以獲得式(Ⅰb)化合物，其中R1是R7-CO-基團(tuán)。方法7(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中Y是羧基，的方法)式(Ⅰ)化合物，其中Y為羧基，可通過在堿性條件下水解式(Ⅹ)化合物而得到其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12如上所述。方法8(生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物，其中Y為嗎啉代羰基或二-C1-6烷基氨基羰基，的方法)上述方法7獲得的化合物(式(Ⅰ)化合物，其中Y是羧基)，與嗎啉或二烷基胺在如二環(huán)己基碳二亞胺存在下反應(yīng)，以獲得式(Ⅰ)化合物，其中Y為嗎啉代羰基或二-C1-6烷基氨基羰基。本發(fā)明還提供式(Ⅺ)化合物其中Y1為C2-6炔基，R5和R6如上所定義，作為生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物的有用的起始材料。式(Ⅺ)化合物是新穎化合物，可通過例如下式表示的反應(yīng)得到在上式中，X為鹵原子，Z為C1-4烷基或三烷基甲硅烷基。特定地，對式(Ⅻ)化合物，加入叔胺如三乙胺、三苯基膦、乙酸鈀、或氯化鈀，及C3-C6炔化合物或三甲基硅炔，在氮?dú)饬髦杏?0-150℃之間溫度下反應(yīng)6-24小時(shí)以獲得式(ⅩⅢ)化合物。然后，式(ⅩⅢ)化合物溶解于含氨的醇中，在5-50℃溫度下反應(yīng)進(jìn)行6-48小時(shí)，以獲得式(Ⅺ)的C2-6炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇。本發(fā)明的苯并吡喃化合物具卓越的鉀通道激活作用，能使各種平滑肌松馳，并改進(jìn)鉀通過平滑肌細(xì)胞膜的滲透性。通過這類活動(dòng)來對付疾病包括如高血壓、瞬間腦局部缺血發(fā)作、腦梗死、腦動(dòng)脈硬化、心絞痛、慢性心機(jī)能不全、心肌梗塞及心律不齊的預(yù)防和治療。另外，它們能有效地松馳氣管、胃腸道、膀胱和子宮的平滑肌。因此，他們能有效地用來治療氣喘、呼吸系統(tǒng)障礙疾病、胃腸道疾病和子宮疾病。另外，它還可用來治療間歇性跛行。此外，由于鉀通道激活作用，它們還具有血管舒張活性，這樣它們有潛在的作為毛發(fā)促進(jìn)劑的用途。本發(fā)明的藥物組合物可以單純地由式(Ⅰ)苯并吡喃化合物組成。但是，較佳的常常是使它與合適的載體或賦體劑一起制成適于口服的合適制劑。然而，它還可以通過非口服的其它途徑給藥，例如，對有心臟病的病人?？诜乃幬镏苿┌ㄆ瑒?、膠囊劑、顆粒劑、溶液劑和懸浮液劑。這些藥物制劑可通過普通方法制備。用于這類藥物制劑的藥學(xué)上合格的賦形劑包括，如明膠、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油，及其它藥物賦形劑。本發(fā)明的苯并吡喃化合物的劑量根據(jù)所用的給藥途徑、制劑類型、病人情況等而變化，但常常是在0.002-2毫克/千克體重范圍內(nèi)，優(yōu)先在0.01-0.2毫克/千克體重范圍內(nèi)。現(xiàn)在，根據(jù)以下實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明。當(dāng)然，本發(fā)明決不受以下特定實(shí)施例的限制。實(shí)施例1制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇把2.29克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇加入到1.18克N-氰基亞胺甲酸乙酯中，混合物在攪拌下于溫度100-120℃之間反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無水硫酸鈉干燥。隨后，在減壓下蒸餾去除乙酸乙酯，殘余物固體在二氯甲烷/異丙醇/石油醚中重結(jié)晶，得到結(jié)晶狀的上述化合物1.75克。熔點(diǎn)155-158℃NMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.48(s，3H)，3.66(q，1H)，5.10(t，1H)，5.13(d，1H)，6.80(d，1H)，7.28-7.55(m，2H)，8.33(d，1H)，8.57-8.97(br，1H)實(shí)施例2制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在1.23克N-氰基乙酰亞氨酸乙酯中，加入2.18克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在100-120℃溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。殘余油狀物在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到1.75克結(jié)晶狀的上述化合物。熔點(diǎn)240-243℃NMR(CDCl3)δ1.26(s，3H)，1.50(s，3H)，2.45(s，3H)，3.70(q，1H)，4.86(d，1H)，5.12(t，1H)，6.86(d，1H)，7.32-7.60(m，2H)，8.53(d，1H)實(shí)施例3制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在1.39克N-氰基丙酰亞氨酸乙酯中，加入2.17克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸餾去除乙酸乙酯。殘余油狀物用硅膠柱層析法純化，得到1.48克結(jié)晶狀的上述化合物。熔點(diǎn)113-115℃NMR(CDCl3)δ1.28(s，3H)，1.52(s，3H)，2.70(q，2H)，3.75(d，1H)，4.00(br，1H)，5.12(t，1H)，6.80(d，1H)，7.29-7.61(m，2H)，7.5-7.6(br，1H)實(shí)施例4制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在3.35克N-氰基戊酰亞氨酸乙酯中加入4.37克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。殘余油狀物用硅膠柱層析法純化，得到1.25克上述油狀化合物。NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.27(s，3H)，1.50(s，3H)，1.13-1.95(br，4H)，2.35(m，2H)，3.62(d，1H)，5.07(t，1H)，6.51(d，1H)，6.86(d，1H)，7.34(m，1H)，7.50(s，1H)實(shí)施例5制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-丁酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在3.09克N-氰基丁酰亞氨酸乙酯中，加入4.38克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。通過硅膠柱層析法純化殘余油狀物，得到3.54克結(jié)晶狀上述化合物。熔點(diǎn)138-140℃NMR(CDCl3)δ1.04(t，3H)，1.27(s，3H)，1.50(s，3H)，1.75(m，2H)，2.66(t，1H)，3.75(d，1H)，5.08(t，1H)，6.80(d，1H)，7.32(m，2H)，7.82(d，1H)實(shí)施例6制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在1.89克N-氰基芐基亞氨酸乙酯中，加入2.15克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌四次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。通過硅膠柱層析法純化殘余油狀物，得到1.23克結(jié)晶狀上述化合物。熔點(diǎn)184-185℃NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H)，1.51(s，3H)，3.65-3.95(m，1H)，4.45-4.75(br，1H)，5.27(t，1H)，6.80(d，1H)，7.67-7.80(m，7H)，8.10(d，1H)實(shí)施例7制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-甲基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在2.80克N-氰基乙酰亞氨酸乙酯中，加入4.65克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-甲氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。殘余固體在乙醇中重結(jié)晶，得到2.34克結(jié)晶狀上述化合物。熔點(diǎn)250-251℃NMR(CDCl3)δ1.29(s，3H)，1.53(s，3H)，2.60-2.91(m，6H)，3.58(q，1H)，4.88(d，1H)，5.50(d，1H)，6.80(d，1H)，6.86(d，1H)，7.20-7.63(m，2H)實(shí)施例8制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-丁基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在1.13克N-氰基乙酰亞氨酸乙酯中，加入2.3克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-二丁氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。通過硅膠柱層析法純化殘余固體，得到1.43克結(jié)晶狀上述化合物。熔點(diǎn)163-165℃NMR(CDCl3)δ0.91(t，3H)，1.15-2.00(m，4H)，1.28(s，3H)，1.58(s，3H)，6.76-7.64(m，3H)實(shí)施例9制備6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-芐基(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在1.54克N-氰基乙酰亞氨酸乙酯中，加入3.86克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-芐氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇，混合物在攪拌下于溫度100-120℃反應(yīng)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并使其溶解于100毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下蒸餾去除乙酸乙酯。通過硅膠柱層析法純化殘余固體，得到1.65克結(jié)晶狀上述化合物。熔點(diǎn)201-203℃NMR(CDCl3)δ1.28(s，3H)，1.47(s，3H)，2.60(d，3H)，3.70(br，1H)，4.45(s，2H)，5.00(d，1H)，6.85(d，1H)，7.05-7.55(m，7H)實(shí)施例10制備6-乙炔基-3，4-二氫-2，2-甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇反應(yīng)如同實(shí)施例1中所述的方法進(jìn)行，除了用6-乙炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇作為起始材料，以得到上述化合物。熔點(diǎn)265℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，3H)，1.50(s，3H)，2.40(s，3H)，3.26(s，1H)，3.63(d，1H)，5.13(d，1H)，6.70(d，1H)，7.60-7.83(m，2H)實(shí)施例11到19反應(yīng)如同實(shí)施例1中所述進(jìn)行，除了換用不同的起始材料，以得到以下本發(fā)明的苯并吡喃化合物。在實(shí)施例11-19中獲得的化合物如下所示。(實(shí)施例11)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-烯丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例12)6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-炔丙基-(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例13)6-氟代-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例14)6-氯代-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例15)6-甲氧基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例16)6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例17)6-硝基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例18)6-苯基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例19)6-乙氧羰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇在實(shí)施例1-19中獲得的苯并吡喃化合物的熔點(diǎn)及NMR分析結(jié)果示于表1中。實(shí)施例20到33用以上所述的同樣方法，制備各種式(Ⅰ)苯并吡喃化合物，其中R3是氫原子，R4為羥基，每個(gè)R5和R6為甲基。實(shí)施例20-33中獲得的化合物的熔點(diǎn)和NMR分析結(jié)果示于表2中。(實(shí)施例34)制備6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃(1)把17.25克6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇溶解于130毫升吡啶中，在攪拌下及用冰冷卻下，加入9.0克甲磺酰氯。讓混合物反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，這樣，有固體沉淀下來。過濾收集此固體，在乙醇中重結(jié)晶，得28.5克結(jié)晶狀的6-氰基-3，4-二氰-3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃。熔點(diǎn)202-204℃NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H)，1.56(s，3H)，2.41(s，3H)，3.15(t，3H)，4.82(d，1H)，5.46(t，1H)，6.90(d，1H)，7.27-7.61(m，3H)(2)然后，將9.3克叔丁酸鉀溶于60毫升二甲基甲酰胺中。然后加入0.3克步驟(1)中得到的6-氰基-3，4-二氫-3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氧基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入150毫升冰水中，用稀鹽酸將pH調(diào)到2-3。然后，用200毫升乙酸乙酯萃取混合物，萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌二次，用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸餾去乙酸乙酯。殘余固體在50毫升苯/乙酸乙酯(1/1)中重結(jié)晶，得1.9克結(jié)晶狀上述化合物熔點(diǎn)214-215℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，3H)，2.52(s，3H)，6.23(s，1H)，6.87(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.60(d，1H)，9.30(b，1H)實(shí)施例35到40以下化合物用如實(shí)施例34中所述的方法制備，除了換用不同的起始材料實(shí)施例356-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-亞胺甲基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例366-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例376-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-戊酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例386-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例396-氯代-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例406-氟代-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃實(shí)施例35-40中獲得的化合物的熔點(diǎn)和NMR(DMSOd6)分析結(jié)果示于表3中。實(shí)施例41到49以同樣的方法，制備各種式(Ⅰ)苯并吡喃化合物，其中R3和R4一起形成鍵，各個(gè)R5和R6為甲基。實(shí)施例41-49中獲得的化合物的熔點(diǎn)和NMR分析結(jié)果示于表4中。實(shí)施例50制備6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃在15克實(shí)施例34的步驟1中獲得的6-氰基-3，4-二氫-3-甲磺酰氧基-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃中，先后加入300毫升苯，及18克1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十-碳烯，混合物在回流下反應(yīng)3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，加入200毫升乙酸乙酯稀釋，然后用水洗滌三次。苯/乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾去除苯和乙酸乙酯。殘余固體在乙醇中重結(jié)晶，得9.3克結(jié)晶狀的上述化合物。熔點(diǎn)214-215℃。實(shí)施例51制備6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)-乙氧羧基甲氨基]-二氫-苯并[b]吡喃將6.0克實(shí)施例34中獲得的6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃懸浮于200毫升乙腈中，加入6.12克碳酸鉀，0.75克碘化鉀和7.53克溴乙酸乙酯?；旌衔锘亓飨聰嚢?小時(shí)。然后，冷卻反應(yīng)混合物，過濾以去除不溶解的碳酸鉀和溴化鉀。濾液在減壓下蒸餾去除乙腈。殘余物溶解于250毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸餾去除乙酸乙酯。殘余固體在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到4.8克結(jié)晶狀的上述化合物。熔點(diǎn)180.0-182.0℃NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，3H)，1.54(s，6H)，2.36(s，3H)，3.79(d，1H)，4.24(q，2H)，4.70(d，1H)，6.08(s，1H)，6.94(d，1H)，7.31(d，1H)，7.53(dd，1H)實(shí)施例52到73以同樣的方法，制備各種式(Ⅰ)苯并吡喃化合物，其中R3和R4一起形成鍵，各個(gè)R5和R6為甲基。實(shí)施例52-73中獲得的化合物的熔點(diǎn)和NMR分析結(jié)果示于表5中。實(shí)施例74制備6-氰基-2，2-二甲基-4-｛[(N-氰基-乙酰亞氨基)-N'-乙酰基]氨基｝-二氫-苯并[b]吡喃將4.0克實(shí)施例34中獲得的6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃溶解于60毫升吡啶中。向這溶液中，在用冰冷卻的情況下，滴加入1.77克乙酰氯。反應(yīng)混合物在用冰冷卻條件下攪拌2.5小時(shí)。然后，加入250毫升冰水，這樣有固體沉淀下來。過濾收集固體，用水洗滌并干燥，此固體在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到3.4克結(jié)晶狀的上述化合物。熔點(diǎn)214.5-216℃NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，6H)，2.29(s，3H)，2.91(s，3H)，5.71(s，1H)，6.90(s，1H)，7.03(d，1H)，7.51(dd，1H)實(shí)施例75到81以同樣的方法，制備各種式(Ⅰ)苯并吡喃化合物，其中R3和R4一起形成鍵，各個(gè)R5和R6為甲基。實(shí)施例75-81中獲得的化合物的熔點(diǎn)和NMR分析結(jié)果示于表6中。實(shí)施例82制備6-羧基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃將5克(16.7毫摩爾)6-甲氧基羰基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃溶解于200毫升甲醇中，將溶液冷卻到0℃。在此溶液中，加入60毫升飽和氫氧化鋰，混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入400毫升25%的磷酸二氫鈉水溶液中，并中和，然后用1升乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨后用無水硫酸鈉干燥。蒸餾去除溶劑，所得白色粉末用乙酸乙酯/己烷(5/1)洗滌，并干燥，得4.7克(得率98%)6-羧基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃。熔點(diǎn)194-196℃。NMR(DMSO-d6)δ1.40(6H，s)，2.40(s，3H)，6.08(s，1H)，6.98(d，1H)，7.82(s，1H)，7.92(dd，1H)實(shí)施例83制備6-(4-嗎啉代羰基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃將5.6克(19.6毫摩爾)6-羧基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃溶解于由120毫升四氫呋喃和120毫升乙腈組成的溶劑混合物中，并使該溶液冷卻至0℃。在此溶液中，加入8.0克(39.3毫摩爾)二環(huán)己基碳化二亞胺，攪拌混合物15分鐘。然后，加入5.1克(58.9毫摩爾)嗎啉，混合物在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用500毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后依次用水、30%磷酸二氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸餾去除溶劑。然后，用硅膠柱層析法(展開溶劑乙酸乙酯，硅膠150克)純化，得到3.6克白色粉末狀(得率52.0%)6-(4-嗎啉代)羰基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃。熔點(diǎn)126-128℃NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，6H)，2.42(s，3H)，3.49(br，s，4H)，3.60(br，s，4H)，5.96(s，1H)，6.86(d，1H)，7.18(d，1H)，7.25(dd，1H)，10.06(br，s，1H)實(shí)施例84制備6-(二乙氨基)羰基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃以實(shí)施例83中所述的方法，制備上述化合物，其熔點(diǎn)和NMR分析結(jié)果如下所示。熔點(diǎn)184-186℃NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.43(s，6H)，2.54(s，3H)，3.34(m，4H)，6.00(s，1H)，6.64(d，1H)，6.84(d，1H)，6.97(dd，1H)，9.79(s，1H)實(shí)施例85制備6-甲氧羧基-4-[(N-氰基乙酰亞氨基)氨基]-2，2-二甲基-二氫-1-苯并[b]吡喃以實(shí)施例19和34中的相同方法制備上述化合物，其熔點(diǎn)和NMR分析如下所示。熔點(diǎn)193-195℃NMR(DMSO-d6)δ1.49(s，6H)，2.54(s，3H)，3.84(s，3H)，6.32(s，1H)，6.85(d，1H)，7.82(m，2H)實(shí)施例86制備6-乙炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇(實(shí)施例10中的起始材料)1)在35毫升三乙胺中，加入100毫克乙酸鈀和200毫克三苯膦。在此反應(yīng)溶液中，加入10.0克6-溴代-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-二氫-苯并[b]吡喃，然后加入6.5克三甲基硅乙炔，然后混合物在氮?dú)饬飨略跍囟?0-85℃下反應(yīng)12小時(shí)。使反應(yīng)混合物減壓下濃縮，然后溶于300毫升乙酸乙酯中。溶液用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。然后，減壓蒸餾去除乙酸乙酯。用硅膠層析法純化殘余物，得到10.0克油狀物的6-(2'-三甲基硅)乙炔基-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-二氫-苯并[b]吡喃。NMR(CDCl3)δ0.23(s，9H)，1.20(s，3H)，1.53(s，3H)，3.40(d，1H)，3.80(d，1H)，6.63(d，1H)，7.20(d，1H)，7.43(d，1H)10.0g6-(2-trimethylsilyl)ethynyl-3，4-epoxy-2，2-把10.0克6-(2-三甲基硅)乙炔基-3，4-環(huán)氧-2，2-二甲基-二氫-苯并[b]吡喃溶解于500毫升飽和氨的甲醇溶液中。以上溶液留置于室溫7天，然后，減壓濃縮。殘余物通過硅膠層析法純化，得到5.5克上述化合物。NMR(CDCl3)δ1.20(s，3H)，1.50(s，3H)，2.23(br，3H)，2.97(s，1H)，3.31(d，1H)，3.61(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.53(d，1H)現(xiàn)在，參照試驗(yàn)實(shí)施例來描述本發(fā)明化合物的藥學(xué)性質(zhì)。試驗(yàn)實(shí)施例1鉀通道激活作用從體重約為240克的雄性Wister鼠上切取主動(dòng)脈，并使之形成盤旋形標(biāo)本，它在0.5克負(fù)載下懸吊以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體飽和的KrebsHenselate溶液中(37℃)。然后，加入20mM或60mM的氯化鉀，通過等長換能器(由NipponKodenK.K.生產(chǎn))測量其收縮反應(yīng)。當(dāng)由氯化鉀引起的收縮反應(yīng)達(dá)最大值時(shí)，累積地加入本發(fā)明的一個(gè)化合物，同時(shí)測量舒張反應(yīng)。由藥物引起的舒張反應(yīng)被測定為與氯化鉀引起的最大收縮有關(guān)的舒張，結(jié)果示于表7中。試驗(yàn)實(shí)施例2降低血壓活性一只20周齡的雄性自發(fā)高血壓鼠(SHR)放入籠中，在加熱箱中于45℃加熱5分鐘。加熱5分鐘的SHR固定于測量板上，尾巴上套一套箍以加壓并測量血壓。當(dāng)加壓開始，測量心搏率。當(dāng)鼠安靜后，測量最高血壓。另外，本發(fā)明的一個(gè)化合物溶解于或懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中，并口服給藥，然后在給藥后滿1小時(shí)、3小時(shí)和6小時(shí)測量血壓。與給藥前的值相對的變動(dòng)(%)＝(給藥前血壓-給藥后血壓)/(給藥前血壓)×100結(jié)果示于表8中氣管平滑肌的松馳活性通過常規(guī)方法，切取Hartley雄性豚鼠的氣管平滑肌，在負(fù)載0.3克下垂直懸吊在2毫升Magnus浴中，該浴中盛滿37℃臺羅德氏溶液，并以95%氧氣和5%二氧化碳混合氣體不停地吹泡。當(dāng)自發(fā)緊張平穩(wěn)后，累積地從10-8M(起始濃度)開始加入本發(fā)明的化合物，在每一濃度觀察反應(yīng)約10分鐘。最后，加入10-6克/毫升(最終濃度)異丙腎上腺素，以取得最大松馳。然后，由以下公式?jīng)Q定松馳率松馳率(％)＝(由測試化合物引起的松馳長度(cm))/(由10－6克／毫克異丙腎上腺素引起的最大松馳長度(cm))×100結(jié)果示于表9中。試驗(yàn)實(shí)施例3毒性試驗(yàn)為進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，把體重為22到25克的十只雄鼠作為一組，以本發(fā)明的一個(gè)化合物按相應(yīng)于體重的劑量口服給藥。從72小時(shí)的死亡率中，通過區(qū)域方法計(jì)算LD50。實(shí)施例2和34中獲得的本發(fā)明的化合物的LD50至少為2，000毫克/千克?，F(xiàn)在，將描述制劑實(shí)施例。制備片劑用以下組分，以常規(guī)方法制備片劑。活性成分(實(shí)施例2中獲得的本發(fā)明的化合物)2毫克乳糖150毫克結(jié)晶纖維素100毫克硬脂酸鎂3毫克如以上所詳盡描述，本發(fā)明提供苯并吡喃化合物(具有卓越的鉀通道激活作用，能用以治療多種疾病)，它們的制備方法，及含這些苯并吡喃化合物的藥物組合物。表7鉀通道激活作用</tables>表8降低血壓活性</tables>表9氣管平滑肌的松馳活性</tables>權(quán)利要求1.式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其特征在于R1為氫原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基團(tuán)(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6鏈烯基，或C1-6烷氧基)；R2為氫原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基；R3為氫原子，及R4為羥基，或R3和R4一起形成鍵；R5和R6各為C1-4烷基；及Y為氰基，鹵原子，硝基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或嗎啉代羰基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其特征在于R1的取代的C1-6烷基的取代基為C1-6烷氧基，芳基，羥基，C1-6烷氧羰基或二-C1-6烷基氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其特征在于R2的取代的C1-8烷基的取代基為C1-6烷氧基或芳基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其特征在于式(Ⅰ)中，R1為氫原子;R2為C1-8烷基或苯基;R3為氫原子及R4為羥基，或R3和R4一起形成鍵;每個(gè)R5和R6為C1-4烷基;Y是氰基或硝基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，為6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇或其藥學(xué)上合格的鹽，6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(N-氰基-亞氨芐基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇或其藥學(xué)上合格的鹽，6-硝基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-[(-N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇或其藥學(xué)上合格的鹽，6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃或其藥學(xué)上合格的鹽，6-氰基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-丙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃或其藥學(xué)上合格的鹽，或6-硝基-2，2-二甲基-4-[(N-氰基-乙酰亞氨基)氨基]-二氫-苯并[b]吡喃或其藥學(xué)上合格的鹽。6.式(Ⅰ)化合物，或其藥學(xué)上合格的鹽R1為氫原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基團(tuán)(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6鏈烯基，或C1-6烷氧基);R2為氫原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基;R3為氫原子，及R4為羥基，或R3和R4一起形成鍵;R5和R6各為C1-4烷基;及Y為氰基，鹵原子，硝基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或嗎啉代羰基，的生產(chǎn)方法，其特征在于(1)將式(Ⅱ)的化合物其中R1、R5、R6和Y如上所定義，以除去R1為R7-CO-基團(tuán)，及Y為羧基的情況為條件，與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)其中R2如上所述，R8為C1-6烷基，以獲得式(Ⅰ)的一種化合物，其中R3為氫原子，R4為羥基;(2)將式(Ⅰa)化合物其中R1、R2、R5、R6和Y均如上所述，以除去R1為R7-CO基團(tuán)，及Y為羧基的情況為條件，與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)其中R9為烷基或取代或未取代的芳基，X為鹵原子，以形成式(Ⅴ)化合物其中R1、R2、R5、R6、R9和Y如上所定義，然后式(Ⅴ)化合物用式(Ⅵ)化合物處理其中R10為烷基，M為堿金屬，以得到一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(3)將式(Ⅴ)化合物與1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-7-十-碳烯反應(yīng)，以得到一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(4)使式(Ⅰa)化合物用氫化物、鹽酸或?qū)妆交撬崽幚硪悦撍?，獲得一種式(Ⅰ)的化合物，其中R3和R4一起形成鍵;(5)將式(Ⅶ)化合物其中R2、R5、R6和Y如上所定義，與式(Ⅶ)合化物反應(yīng)其中R11為取代或未取代的C1-6烷基，C2-6烯烯基，C2-6炔基，及X為鹵原子，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中R1為取代或未取代C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，及R3為R4一起形成鍵;(6)使式(Ⅶ)化合物與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)其中R7和X如前所定義，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中R1為R7-CO-基團(tuán)(其中R7如前所述定義)，R3和R4一起形成鍵;(7)水解式(Ⅹ)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所定義，R12為C1-6烷基，以得到一種式(Ⅰ)化合物，其中Y為羧基;或(8)將式(Ⅰ)化合物，其中Y為羧基，與嗎啉或二烷基胺反應(yīng)，以獲得一種式(Ⅰ)化合物，其中Y為嗎啉代羰基，或二-C1-6烷基氨基羰基。7.一種具有鉀通道激活作用的藥物組合物，它含有式(Ⅰ)的化合物，或其藥學(xué)上合格的鹽，作為活性成份，其特征在于R1為氫原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基團(tuán)(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6鏈烯基，或C1-6烷氧基);R2為氫原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基;R3為氫原子，及R4為羥基，或R3為和R4一起形成鍵;R5和R6各為C1-4烷基;及Y為氰基，鹵原子，硝基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或嗎啉代羰基。8.一種降血壓的或抗氣喘的藥，它的活性成分為式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上合格的鹽，其特征在于R1為氫原子，取代或未取代的C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，或R7-CO-基團(tuán)(其中R7是C1-6烷基，苯基，可被苯基取代的C2-6鏈烯基，或C1-6烷氧基);R2為氫原子，取代的或未取代的C1-8烷基，或苯基;R3為氫原子，及R4為羥基，或R3和R4一起形成鍵;R5為R6各為C1-4烷基;及Y為氰基，鹵原子，硝基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧基，二-C1-6烷基氨基羰基，芳基，C1-6烷氧羰基，羧基或嗎啉代羰基。9.C2-6炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，為6-乙炔基-3，4-二氫-2，2-二甲基-反(式)-4-氨基-二氫-苯并[b]吡喃-3-醇。全文摘要式(I)的化合物或其藥學(xué)上合格的鹽。其中RRRRY為氰基，鹵原子，硝基，C文檔編號A61K31/35GK1049500SQ9010712公開日1991年2月27日申請日期1990年8月11日優(yōu)先權(quán)日1989年8月11日發(fā)明者大塚克之,石山信雄,飯?zhí)锟等?世利謙二,村井健,讃井和子,石坂義弘申請人:科研制藥株式會(huì)社