專利名稱：二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其制備方法和藥物用途。
已知3-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸和2-[3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]丙酸及其甲酯和乙酯具有抗炎和抗變應(yīng)作用(參見(jiàn)EP-A 181，568)。
本發(fā)明提供通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽，式(Ⅰ)為
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任意被羥基或鹵素取代，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素、硝基、氰基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被鹵素或含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任意被鹵素或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，R3代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，和X代表氧或硫。
本發(fā)明范圍中，優(yōu)選的是生理上可接受的鹽。二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的生理上可接受的鹽可以是本發(fā)明化合物與礦酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是與下述酸形成的鹽例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸。
此外，本發(fā)明范圍的鹽還包括單價(jià)金屬鹽(如堿金屬鹽)和銨鹽。優(yōu)選的是鈉、鉀和銨鹽。
通式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是下述化合物和其鹽式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基、氟、氯或溴取代，代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，該苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，R1代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，所述基團(tuán)可任意被氟、氯、或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基，R3代表氟，含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，和X代表氧或硫。
通式(Ⅰ)的特別優(yōu)選的化合物是下述化合物及其鹽式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，氟，氯，或含有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R1代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被氟、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，所述基團(tuán)可任意被氟或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基，R3代表氫，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和X代表氧。
通式(Ⅰ)的最優(yōu)選化合物是下述化合物，即苯基上的喹啉基甲氧基相對(duì)于取代乙酸基團(tuán)處于4-位。
本發(fā)明還提供了通式(Ⅰ)化合物的制備方法，式(Ⅰ)為
式中A，B，D，E，G，K，M，R1，R2，R3和X的定義同前，該方法的特征在于在惰性溶劑中，首先用通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有機(jī)金屬化合物還原通式(Ⅱ)的酮基酯，然后裂解除去基團(tuán)Y后，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)為
式中A，B，D，E，G，K和M的定義同前，R4的定義與上述的R3相同，但不代表氫，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為式中R1的定義同前，n代表數(shù)字2或3，和Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示鎂，鈣或鋅，W表示氯、溴或碘，或代表鋰，鈉，鎂，鋁，鈣或鋅，
通式(Ⅰa)為
式中A，B，D，E，G，K，M，R1，R2和R4的定義同前，當(dāng)X代表硫時(shí)，用慣用方法將式(Ⅰa)化合物與通式(Ⅳ)的硫醇反應(yīng)，通式(Ⅳ)為式中R2的定義同前，當(dāng)要制備的化合物是酸時(shí)，將制得的酯于最后一步進(jìn)行堿解。
上述方法可用反應(yīng)式解釋如下
還原反應(yīng)的適宜溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑，它們包括優(yōu)選的是醚類(如乙醚，二噁烷，四氫呋喃和乙二醇二甲醚)，烴類(如苯，甲苯，二甲苯，己烷和環(huán)己烷或石油餾分)，或二甲基甲酰胺。也可用上述溶劑的混合物，最好的是四氫呋喃和乙醚。
還原反應(yīng)通常在-80℃至+30℃，最好在-40℃至+25℃下進(jìn)行。
通常在常壓下進(jìn)行還原，也可在加壓或減壓(如0.5-5巴)下進(jìn)行還原反應(yīng)。
就Grignard反應(yīng)而言，采用氯化銨水溶液，用常規(guī)方法除去基團(tuán)Y(參見(jiàn)J.March，Advanced Organic Chemistry，Second Edition P.836)。
通式(Ⅲ)和(Ⅲa)化合物是已知化合物，可通過(guò)常規(guī)方法制得，參見(jiàn)下列文獻(xiàn)
cf.K.Nützel，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，4th edition，volume 13/2a，53 et seq.(Thieme Verlag，Stuttgart)1973;M.S.Kharash，O.Reinmuth，Grignard Reactions of Nonmetallic Compounds，Prentice Hall，New York，1974;Uhlman Ⅻ，370;Houben-Weyl ⅩⅢ/2a，289-302;R.I.Trust，R.E.Ireland，Org.Synth.53，116，(1973);O.Grummitt，E.I.Becker，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅳ，771(1963);H.Adkins，W.Zartman，Org.Synth.Coll.Vol.Ⅱ，606(1943).
通常每摩爾反應(yīng)物采用1至3摩爾，最好是1.1摩爾的通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有機(jī)金屬化合物。
在上述的一種惰性溶劑中，用已知方法(特別是Williamson合成法)和最好用相轉(zhuǎn)移反應(yīng)，引入硫醇基或巰基，參見(jiàn)下列文獻(xiàn)Synthesis 447，(1975);J.Am.Chem.Soc.97，2345(1975);J.Am.Chem.Soc.71，84(1949);J.Chem.Soc.1694(1962);Synthesis 818(1974);及Synthesis 430(1974).
通式(Ⅳ)的硫醇是已知化合物，可通過(guò)常規(guī)方法制備(參見(jiàn)Beilstein 6，8;6(3)，1810，6，2，4)。
通式(Ⅱ)的酮基酯是新化合物，可用下法制備將通式(Ⅴ)的化合物除去保護(hù)基T之后，于惰性溶劑中，必要時(shí)可在堿的存在下，用式(Ⅵ)的鹵代甲基喹啉醚化，式(Ⅴ)為
式中R4和M的定義同前，T代表典型的羥基保護(hù)基，如芐基或叔丁基，式(Ⅵ)為
式中A，B，D，E，G和K的定義同前，和V代表鹵素。
用常規(guī)方法，例如在上述的惰性溶劑中，在堿的存在下，用氫氣氫解芐基醚，將保護(hù)基從相應(yīng)的醚分子中除去(參見(jiàn)Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley and Sons，1981，New York)。
醚化反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑中，必要時(shí)在堿的存在下實(shí)施。
醚化反應(yīng)的溶劑可以是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑，它們包括優(yōu)選的是醚類(如二噁烷，四氫呋喃或乙醚)，鹵代烴類(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯)，烴類(如苯，二甲苯，甲苯，己烷，環(huán)己烷或石油餾分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶劑的混合物。
可用于醚化的堿是無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。它們包括優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鋇)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀)，堿土金屬碳酸鹽(如碳酸鈣)，有機(jī)胺類[三烷基(C1-6)胺](如三乙胺)或雜環(huán)化合物(如吡啶，甲基哌啶，哌啶或嗎啉)。
也可采用堿金屬(如鈉)和其氫化物(如氫化鈉)作為堿。
醚化反應(yīng)通常在0℃至+150℃，最好在+10℃至+100℃下進(jìn)行。
通常，醚化反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，然而，也可在減壓或加壓(如0.5-5巴)下進(jìn)行。
每摩爾反應(yīng)物一般采用0.5-5摩爾，最好是1-2摩爾鹵化物。堿的用量按鹵化物計(jì)，一般用0.5-5摩爾，最好用1-3摩爾。
通式(Ⅴ)化合物是已知化合物，可按常規(guī)方法制備(參見(jiàn)Chem.Commun.1972，(11)，668)。
通式(Ⅵ)化合物也是已知化合物，可按常規(guī)方法制備[參見(jiàn)Chem.Ber.120，649(1987)]。
用常規(guī)方法進(jìn)行羧酸酯的水解反應(yīng)于惰性溶劑中用慣用堿處理。
水解反應(yīng)的適宜堿是常用的無(wú)機(jī)堿，它們包括優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋇)，堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸氫鈉)。最好用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解反應(yīng)的適宜溶劑是水或常用于水解的有機(jī)溶劑，它們包括優(yōu)選的是醇類(如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇)，醚類(如四氫呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲亞砜。最好采用醇類(如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇)。也可采用上述溶劑的混合物。
水解反應(yīng)通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃下進(jìn)行。
一般在常壓下進(jìn)行水解反應(yīng)，也可在堿壓或加壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行水解反應(yīng)。
水解中，堿的用量通常為每用1摩爾酯采用1至3摩爾，優(yōu)選采用1至1.5摩爾堿，最好采用反應(yīng)物的摩爾量。
使人驚奇的是通式(Ⅰ)化合物作為白三烯(Leucotriene)合成抑制劑具有很高的體外活性，口服后具有很強(qiáng)的體內(nèi)作用。
本發(fā)明的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作藥物的活性成分。這些物質(zhì)在花生四烯酸的代謝中，特別是在5-酯氧合酶中充當(dāng)酶反應(yīng)的抑制劑。
因此，它們特別適用于下述疾病的治療和預(yù)防呼吸道疾病(如變應(yīng)性/氣喘，支氣管炎，肺氣腫，肺休克，肺動(dòng)脈高血壓)，炎癥/急性風(fēng)濕病和水腫，血栓形成和血栓栓塞，局部缺血(外周，心臟和腦循環(huán)失調(diào))，心和腦梗塞，心律失調(diào)，胸絞痛和動(dòng)脈硬化，皮膚移植，皮膚病(如牛皮癬)，皮炎(如濕疹)，皮膚真菌感染，由細(xì)菌和轉(zhuǎn)移引起的皮膚感染和用于胃腸道細(xì)胞保護(hù)。
本發(fā)明的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物可用作人藥和獸藥。
按下法測(cè)定本發(fā)明化合物的藥理作用數(shù)據(jù)按P.Borgeat等人的方法[參見(jiàn)Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)]，用反相HPLC測(cè)定在給藥和Ca離子載體后，具有多形核白細(xì)胞大鼠之白細(xì)胞(PMN)的白三烯B4(LTB4)的釋放，以此作為對(duì)體外5-脂氧合酶抑制作用的測(cè)量。按J.M.Young等人的方法[參見(jiàn)J.of Investigative Dermatology 82，367-371，(1984)]，用小鼠耳炎模型來(lái)顯示本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性。
按公知的方法，采用惰性無(wú)毒的制藥上適宜的賦形劑或溶劑，可將本發(fā)明的新的活性化合物轉(zhuǎn)變成常用制劑例如，片劑，膠囊，包衣片劑，丸劑，粒劑，氣霧劑，糖漿，乳化液，混懸液和溶液。在每種劑型中，治療活性化合物存在的濃度為約0.5-90%(重量)，最好是10-70%(重量)，也就是說(shuō)存在的量應(yīng)足以達(dá)到所述的劑量范圍。
制劑按下法制備例如，用溶劑和/或賦形劑擴(kuò)散活性化合物，必要時(shí)可采用乳化劑和/或分散劑;當(dāng)用水作為稀釋劑時(shí)，必要時(shí)也可用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
可提及的輔劑實(shí)例包括水，無(wú)毒有機(jī)溶劑，如烴類(例如石油餾分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇類(如乙醇或丙三醇)和二醇類(如丙二醇和聚乙二醇)，固體賦形劑，例如天然巖石粉(如高嶺土、礬土、滑石粉或白堊)，合成巖石粉(如高分散硅酸和硅酸鹽)，糖(如蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽)，分散劑(例如木素，亞硫酸廢液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
按常規(guī)方式給藥，優(yōu)選的方式是口服或非腸道給藥，更優(yōu)選的是舌下或靜脈給藥?？诜o藥時(shí)，除了上述的賦形劑外，片劑當(dāng)然還可含有添加劑(如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣)及各種其它物質(zhì)(如淀粉，最好是土豆淀粉，明膠等)。潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，十二烷基磺酸鈉和滑石粉)也可復(fù)合用于制片。在用于口服的水混懸液和/或酏劑中，除了上述的輔劑外，還可加入各種矯味劑或著色劑于活性化合物中。
當(dāng)非腸道給藥時(shí)，可采用適宜的液體賦形劑將活性化合物制備成溶液使用。
靜脈給藥時(shí)，已證明優(yōu)選的給藥量為約0.01-10mg/kg體重，最好為約0.01-5mg/kg體重，以達(dá)到藥效?？诜o藥的劑量通常是約0.1-200mg/kg體重，最好是1-100mg/kg體重。
然而，有時(shí)也可偏離上述的劑量范圍，這要取決于體重，給藥途徑，個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)，藥物劑型，服藥次數(shù)和間隔時(shí)間等因素。因而，有時(shí)給藥量小于上述的最小劑量足夠，而在另一些情況下必須超過(guò)上述劑量的最高限量。當(dāng)相當(dāng)大量給藥時(shí)，最好在一天中分成數(shù)次給藥。
制備實(shí)施例實(shí)施例1(式Ⅱ)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯
將35g(194mmol)4-羥基苯基乙醛酸甲酯(Reg.No.38 250-16-7)，34.5g(194mmol)氯甲基喹啉鹽酸鹽(Aidrich)和53.7g(388mmol)碳酸鉀于150ml二甲基甲酰胺中50℃下攪拌20小時(shí)，冷卻至25℃，加入250ml水，抽濾出產(chǎn)物，干燥，于甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)率45g(72%理論值)熔點(diǎn)105-108℃(甲醇)。
實(shí)施例1(式Ⅰ化合物)2-[4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基羥基乙酸甲酯
a)Grignard溶液將0.8g(33mmol)鎂屑放于50ml乙醚中，在惰性氣體下滴入4.9g(33mmol)環(huán)戊基溴，保持反應(yīng)溶液沸騰，滴完后加熱回流1小時(shí)。
b)在惰性氣體存在下將9.6g(30mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯溶于50ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，于0℃將制備的環(huán)戊基溴化鎂溶液滴入。加熱至25℃，攪拌15小時(shí)，反應(yīng)混合物倒于冰水中，用氯化銨酸化，乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)，粗產(chǎn)物于硅膠60上層析，環(huán)己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。
產(chǎn)率3g(25.5%理論值)m.p.75-77℃(乙醇)。
實(shí)施例22-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)戊基羥基乙酸
將1.1g(2.8mmol)實(shí)施例1制得的化合物溶于30ml甲醇和10ml 2N氫氧化鈉溶液中，于25℃攪拌。加入10ml 2N鹽酸后濃縮該混合物，殘留物溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸鈉干燥后，濃縮，用異丙醚研磨得產(chǎn)物。
產(chǎn)率750mg(71%理論值)
m.p.173-175℃(甲醇)。
實(shí)施例32-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基羥基乙酸甲酯
按實(shí)施例1所述方法，將16.1g(50mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯與100mmol環(huán)己基溴化鎂反應(yīng)。
產(chǎn)率9.6g(47%理論值)m.p.126-128℃(乙醇)。
實(shí)施例42-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基羥基乙酸甲酯
按實(shí)施例1所述方法，將16.1g(50mmol)4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙醛酸甲酯與100mmol環(huán)庚基溴化鎂反應(yīng)。
m.p.102-103℃(乙醇)產(chǎn)率9.7g(46%理論值)實(shí)施例52-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基羥基乙酸
按類似于實(shí)施例2的方法，水解4.05g(10mmol)2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)己基羥基乙酸甲酯。
m.p.192-193℃(乙醇)。
收率2.6g(70%理論值)實(shí)施例62-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基羥基乙酸
按類似于實(shí)施例2的方法水解3g(7.1mmol)2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基]-2-環(huán)庚基-羥基乙酸甲酯。
m.p.187-188℃(乙醇)。
收率2g(69.5%理論值)
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽，式(Ⅰ)如下
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任意被羥基或鹵素取代，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素、硝基、氰基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被鹵素或含有1至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任意被鹵素或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，R3代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，和X代表氧或硫。
2.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，氟，氯，三氟甲氧基或羧基，代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被羥基、氟、氯或溴取代，代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表苯基，該苯基可任意被氟、氯、溴、硝基、氰基或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，R1代表含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被氟、氯、溴、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，所述基團(tuán)可任意被氟、氯、或含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基，R3代表氫，含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，和X代表氧或硫。
3.按權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物及其鹽，其中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，氟，氯，或含有多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R1代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被氟、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基取代，或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，所述基團(tuán)可任意被氟或含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表苯基，R3代表氫，或代表含多至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和X代表氧。
4.將權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于治療疾病。
5.制備通式(Ⅰ)的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽的方法，式(Ⅰ)如下
式中A，B，D，E，G，K和M可相同或不同，并代表氫，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基可任意被羥基或鹵素取代，代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可任意被鹵素、硝基、氰基或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，R1代表含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意被鹵素或含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代，或代表含3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任意被鹵素或含多至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R2代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，R3代表氫或含多至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表含6至10個(gè)碳原子的芳基，和X代表氧或硫;該方法的特征在于在惰性溶劑中，首先用通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的Grignard化合物或有機(jī)金屬化合物還原通式(Ⅱ)的酮基酯，然后裂解除去基團(tuán)Y后，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰa)化合物，通式(Ⅱ)為
式中A，B，D，E，G，K和M的定義同前，R4的定義與上述的R3相同，但不代表氫，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為式中R′的定義同前，n代表數(shù)字2或3，和Y代表典型的Grignard基Z-W，其中，Z表示鎂，鈣或鋅，W表示氯、溴或碘，或代表鋰，鈉，鎂，鋁，鈣或鋅，通式(Ⅰa)為
式中A，B，D，E，G，K，M，R′，R2和R4的定義同前，當(dāng)X代表硫時(shí)，用慣用方法將式(Ⅰa)化合物與通式(Ⅳ)的硫醇反應(yīng)，通式(Ⅳ)為式中R2的定義同前，當(dāng)要制備的化合物是酸時(shí)，將制得的酯于最后一步進(jìn)行堿解。
6.含有權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物的藥物。
7.制備權(quán)利要求6的藥物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物制備成適宜的給藥形式，必要時(shí)可借助常規(guī)的賦形劑和輔劑。
8.權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制備藥物。
9.權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物用于制備脂氧合酶抑制劑。
10.權(quán)利要求1的二取代(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物用于治療疾病。
全文摘要
用下式的新的二取代(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸衍生物及其鹽抑制病人的白三烯合成式中A，B，D，E，G，K和M各自是H，OH，鹵素，CFRRX是O或S。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1049657SQ9010713
公開(kāi)日1991年3月6日 申請(qǐng)日期1990年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月24日
發(fā)明者克勞斯·莫爾斯, 西格弗里德·拉達(dá)茨, 羅曼尼斯·弗魯特曼, 克里斯蒂安·科爾斯多弗, 賴納·梅勒-佩丁豪斯, 皮亞·泰森-波普 申請(qǐng)人:拜爾公司