專(zhuān)利名稱(chēng)：具有粘液調(diào)節(jié)和抗局部缺血性質(zhì)的2，3-二氫-5-氧-4，6，7-三甲基苯并呋喃的2-(rs)-衍 ...的制作方法
眾所周知，在病理狀態(tài)下，游離基及其與氧形成的氧化代謝產(chǎn)物會(huì)損害各種器官，如腦、心臟和呼吸系統(tǒng)，并與炎癥、腫瘤、血栓、心臟神經(jīng)機(jī)能病和大腦神經(jīng)機(jī)能病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。氧化代謝產(chǎn)物引起的氧化損害會(huì)影響組織的蛋白結(jié)構(gòu)和脂結(jié)構(gòu)。
脂過(guò)氧化現(xiàn)象是引起細(xì)胞損害的主要原因之一，并可被抗氧化物質(zhì)和游離基清除物質(zhì)有效地抑制，這些物質(zhì)可阻止細(xì)胞的分解。在蛋白結(jié)構(gòu)水平上，游離的氧基使α-1-蛋白酶抑制劑減活，由此導(dǎo)致肺氣腫呼吸系統(tǒng)炎癥加重。
對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，游離氧基是在大腦缺血后的再灌注期間發(fā)生的組織損害的重要介質(zhì)。
對(duì)于心缺血來(lái)說(shuō)，游離氧基的存在是引起缺血期間和缺血后的再灌注期間發(fā)生的心損害的原因之一。
抗氧化和游離基清除物質(zhì)能中和活性氧代謝產(chǎn)物，因此可被用作治療肺氣腫和與呼吸系統(tǒng)的粘膜有關(guān)的炎癥的藥劑，以及治療腦血栓和心肌梗塞的后遺癥的藥劑。
為達(dá)到上述目的，制備了一些本發(fā)明化合物。這些化合物不但是高活性抗氧化劑和游離基消除劑(特別是在體內(nèi))，而且具有突出的粘液溶解和粘液調(diào)節(jié)性質(zhì)，這就能使病理狀態(tài)的氣管-支氣管粘液回到生理狀態(tài)，特別是調(diào)節(jié)粘液的產(chǎn)生、組成和液流。
本發(fā)明涉及具有下式(Ⅰ)的2，3-二氫苯并呋喃結(jié)構(gòu)的物質(zhì)
或其藥用鹽，其中R為-氫;
-具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
-芐基;
-COR2脂族?；?，其中R2為具有0-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
-二羧酸的半酰基，特別是琥珀酸半酰基;
R1為-氫;
-羥基;
-OCOR3酰氧基，其中R3為低級(jí)烷基，特別是甲基;
-巰基;
-SR4硫酯基，其中R4為雜環(huán)殘基，特別是2-噻唑啉基和2-嘧啶基;
-SCOR3基，其中R3的定義如上所述;
-伯胺基;
-NR5R6二烷基胺基，其中R5和R6為低級(jí)烷基或形成飽和雜環(huán)，特別是哌啶、吡咯烷、嗎啉和N-甲基哌嗪;
-NHCOR7仲酰胺，其中R7為低級(jí)烷殘基或芳烷殘基，特別是甲基和3，4，5-三甲氧苯基;
-鹵素，特別是溴或碘。
本發(fā)明還涉及制備上述新化合物的方法。按下述反應(yīng)式1和反應(yīng)式2分別描述的方法A和方法B合成這些化合物。

上述反應(yīng)的原料為2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸或其甲基酯。該化合物記載在意大利專(zhuān)利申請(qǐng)NO.21603 A/88中，申請(qǐng)日為1988年1月8日。
合成方法A需要用二烷基硫酸酯將上述酸(或其甲基酯)的5位酚式羥基烷基化，或用芐基鹵進(jìn)行芐基化。換句話說(shuō)，通過(guò)用適當(dāng)?shù)拇?如異丙醇)、三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯處理2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯，引入支鏈烷基。然后用氫化鋰鋁(或其它適當(dāng)?shù)聂人徇€原劑如二異丁基氫化鋁或二異丁基溴化鋁)于惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或乙醚中處理得到的酚酯，得到2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-烷氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(結(jié)構(gòu)Ⅱ)。此時(shí)，可進(jìn)行適當(dāng)?shù)牟u基取代或官能化反應(yīng)，由此，得到下述化合物物A1)結(jié)構(gòu)Ⅲ的酯，通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃狒?或相應(yīng)的氯酸)在通常的醇酰化條件下處理醇Ⅱ而得到;
A2)結(jié)構(gòu)Ⅳ的伯胺，通過(guò)用鄰苯二甲酰亞胺、三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯處理醇Ⅱ，分離出N-取代鄰苯二甲酰亞胺后，再與水合肼反應(yīng)而得到;
A3)結(jié)構(gòu)Ⅴ仲酰胺，通過(guò)用適當(dāng)?shù)腞7COOH羧酸(R7的定義與上述相同)的活性衍生物于非質(zhì)子傳遞溶劑(如氯仿)中(如果可能，還可在有機(jī)堿如三乙胺的存在下)處理上述A2)中所得到的伯胺而得到;
A4)結(jié)構(gòu)Ⅵ的2-(RS)-乙基-2，3-二氫-5-烷氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃，是通過(guò)在通常的磺化條件下用對(duì)甲苯磺酰氯(或其它磺酰氯如三氟甲烷磺酰氯)處理醇Ⅱ，然后分離出磺酸酯，并將其與還原劑如氫化鋰鋁在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)而制得;
A5)結(jié)構(gòu)Ⅶ的鹵化物，是通過(guò)用鹵素、三苯膦和含氮雜環(huán)堿如咪唑于甲苯溶劑或其它相似溶劑中處理化合物Ⅱ，或通過(guò)用適當(dāng)?shù)柠u化劑如亞硫酰氯或三溴化磷處理醇Ⅱ而得到;
A6)結(jié)構(gòu)Ⅷ叔胺(其中R5和R6的定義如前所述)，通過(guò)用適當(dāng)?shù)闹侔稨NR5R6處理上述A5)中的式Ⅶ的鹵化物而得到;
A7)結(jié)構(gòu)Ⅸ的硫酯，通過(guò)用適當(dāng)?shù)牧虼糝4SH(其中R4的定義如前所述)在非親核堿如雙環(huán)的1，8-二氮雙環(huán)-〔5，4，0〕十一碳-7-烯的存在下于惰性溶劑如苯中處理上述A5)中的式Ⅶ的鹵化物而得到。
當(dāng)R為芐基時(shí)，上述A1、A2、A3、A4和A6化合物可通過(guò)催化加氫而去保護(hù)，由此得到結(jié)構(gòu)Ⅹ苯酚，再用通常的方法將其酰化，最后得到結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物(其中R為?；蚨人岬陌膈；?。
本發(fā)明的另一類(lèi)化合物可用下述合成方法B(反應(yīng)式2)來(lái)制備備。在該方法中，直接用氫化鋰鋁(或適當(dāng)?shù)倪€原劑如二異丁基氫化鋁或二異丁基溴化鋁)在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或乙醚中與2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，5，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸(IRFI 005)反應(yīng)來(lái)還原羧酸，得到化合物2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039，Ⅺ)。該化合物是隨后進(jìn)行的分子官能化的關(guān)鍵中間體。事實(shí)上，從該化合物出發(fā)，可得到下述化合物B1)結(jié)構(gòu)Ⅻ的硫酯，是通過(guò)與三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和適當(dāng)?shù)牧虼嵩诙栊匀軇┤缢臍溥秽蟹磻?yīng)得到;還可通過(guò)在溫和條件下的堿性水解(一般用稀氨水)得到結(jié)構(gòu)ⅩⅢ硫醇;
B2)結(jié)構(gòu)ⅩⅣ碘化物(IRFI 066)，是通過(guò)用碘化物、三苯膦和含氮雜環(huán)堿如咪唑于甲苯或其它相似溶劑中處理式Ⅺ化合物而得到;
B3)結(jié)構(gòu)ⅩⅤ二?；苌?，是通過(guò)用適當(dāng)?shù)穆然锘蛩狒跇?biāo)準(zhǔn)酯化條件下處理Ⅺ醇而得到。
產(chǎn)物B1和B2可隨后將其5位酚式羥基?；?，分別得到結(jié)構(gòu)ⅩⅥ和ⅩⅦ。具體地說(shuō)，通過(guò)用琥珀酸酐在吡啶中于吡啶回流溫度和惰性氣氛下處理化合物Ⅻ〔其中R3＝CH3(IRFI 061)〕，可得到琥珀酸5-〔2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕半酯(IRFI 042，結(jié)構(gòu)式Ⅰ，R＝HO2COH2CH2CO-，R1＝-SCOCH3)。該化合物具有突出的粘液調(diào)節(jié)性質(zhì)，且具有可觀的體內(nèi)游離基清除活性。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物作為粘液溶解和粘液調(diào)節(jié)藥劑的用途。
例如，表Ⅰ給出下列化合物對(duì)小鼠體內(nèi)粘液產(chǎn)生的影響2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039)，琥珀酸2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-4，6，7-三甲基-5-苯并呋喃基半酯(IRFI 042)，2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 061)以及2-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-羥基-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 066)。
表Ⅱ給出化合物IRFI 039和IRFI 042對(duì)兔子體內(nèi)粘液產(chǎn)生的影響。
表Ⅲ給出化合物IRFI 042對(duì)鴿子氣管一支氣管上皮的纖毛運(yùn)動(dòng)的影響。
表Ⅳ給出與服用化合物IRFI 042和四氯化碳中毒后大鼠肝勻漿內(nèi)脂肪過(guò)氧化物的量相關(guān)的結(jié)果。
表Ⅴ給出化合物IRFI 042在乙醇引起的損害之后的胃保護(hù)作用。
表Ⅰ小鼠體內(nèi)的粘液產(chǎn)生采用Graziani等人描述的方法(I1 Farmaco，Ed.Pr.36，167，1981)，但有適當(dāng)?shù)母膭?dòng)。用體重在22-24克的雄性albino CD 1(Charles River)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。計(jì)量腹膜內(nèi)注入于支氣管洗液中的紅酚，將從處理后動(dòng)物得到的數(shù)值與從對(duì)照組動(dòng)物得到的數(shù)值進(jìn)行比較?？诜幬?胃探子)。以幾種最著名的用于人體治療的粘液溶解/粘液調(diào)節(jié)劑作為對(duì)比藥劑。
表Ⅱ兔子體內(nèi)粘液產(chǎn)生采用Scuri等人的方法(Pharm.Chem.Bull.119，191，1980)，用體重為3-3.5公斤的雄性HY(Charles River)兔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。靜脈內(nèi)給藥(耳靜脈)，藥物處理前4小時(shí)和處理后4小時(shí)收集氣管-支氣管粘液。選用一些最著名的用于人體治療的粘液溶解/粘液調(diào)節(jié)劑作對(duì)比藥劑。
表Ⅲ鴿子體內(nèi)粘液纖毛清除用適當(dāng)改進(jìn)的Kubo等人的方法(Arzneim.Forsch.25，1028，1975)研究氣管-支氣管上皮的纖毛運(yùn)動(dòng)。用體重為500-700克的雄性和雌性White King鴿進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(Morini，S.Paolo d′Enza)。
暴露動(dòng)物的氣管后，在氣管上沿縱向切開(kāi)標(biāo)記氣管粘液。在粘液上施以極細(xì)的木炭顆粒，測(cè)量顆粒移動(dòng)一定距離所需的時(shí)間。小心服用藥物后，每隔5分鐘測(cè)量一次炭顆粒的移動(dòng)距離，共測(cè)量1小時(shí)。將這些數(shù)據(jù)與處理前得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
表Ⅳ脂肪過(guò)氧化活性用施用于大鼠肝勻漿的脂肪過(guò)氧化物的量來(lái)測(cè)定物質(zhì)對(duì)四氯化碳產(chǎn)生的毒性的保護(hù)作用。這些量尤其證明所檢測(cè)分子的抗氧化/游離基清除活性。用體重為100-200克的雄性Wister(Charles River)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在通過(guò)CCl4+液態(tài)烴(1∶1)中毒之前半小時(shí)或1小時(shí)服用所研究的物質(zhì)(2.5mg/kg口服)。中毒4小時(shí)后動(dòng)物死亡，取出其肝并勻漿化。采用適當(dāng)改進(jìn)的硫代巴比土酸和malondialdehyde方法(Mirano等人，J.Chromatogr417，371，1987;Ohkawa等人，Anal，Biochem.95，357，1979;Wong等人，Clin.Chem.33，214，1987)將脂肪過(guò)氧化物計(jì)量后與勻漿混合。然后計(jì)算與未用藥物處理的動(dòng)物相比的變化百分率。
表Ⅴ乙醇的胃損害用Salim等人所述的方法(J.Charm.Pharmacol.39，553，1987)測(cè)量物質(zhì)對(duì)由乙醇引起的胃損害的保護(hù)作用。用體重為120-150克的雄性albino Charles River大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將動(dòng)物置于代謝支架上，48小時(shí)不進(jìn)食，然后口服藥劑，半小時(shí)后口服40%乙醇(每只鼠1毫升)，引起胃損害。引起潰瘍的處理1小時(shí)后，動(dòng)物死亡，取出其胃，記錄潰瘍數(shù)。然后計(jì)算處理后的和未處理的動(dòng)物的潰瘍百分比。
因此，根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ的化合物可以用作治療所有呼吸道疾病的粘液調(diào)節(jié)藥物，所說(shuō)的疾病特征在于存在呼吸道粘膜炎，分泌液粘度和數(shù)量增加(支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、慢性支氣管炎、細(xì)支氣管擴(kuò)張和由哮喘引起的并發(fā)癥，以及肺氣腫、咽炎和急性和慢性氣管炎、鼻炎和竇炎)。
式Ⅰ化合物的給藥可以以含有標(biāo)準(zhǔn)的無(wú)毒藥物賦形劑的劑型口服、皮膚表面給藥、非腸道給藥以及通過(guò)吸入或通過(guò)直腸給藥。這里所用的“非腸道”一詞是指通過(guò)皮下、靜脈、肌肉或胸骨內(nèi)注射或輸注給藥。含有有效成分的藥物組合物可以是任何適于口服的形式，例如丸劑、水或油的懸浮液、可分散的粉劑或粒劑、硬或軟的膠囊、糖漿或酏劑。用于口服給藥的組合物可以含有一種或多種甜味劑或各種提供顏色的香味的添加劑，以及保存劑，所有上述添加劑的使用目的都是使藥物組合物的外觀更好或更易服用。
用于口服給藥的劑型包括丸劑，其中使有效成分與無(wú)毒的藥物可接受的賦形劑混合。所說(shuō)的賦形劑可以是惰性稀釋劑，例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉;制粒劑或崩解劑，例如，小麥淀粉或藻酸;粘合劑，例如，淀粉、明膠;潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。
丸劑可以是無(wú)包復(fù)的或是用常規(guī)技術(shù)包復(fù)的，以延緩物質(zhì)在胃腸道中的崩解和吸收速度，由此延長(zhǎng)藥物作用。
含水懸浮液一般含有有效成分和適當(dāng)?shù)馁x形劑的混合物。所說(shuō)的賦形劑可以是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮;和分散劑或潤(rùn)濕劑。另外，它們還可以含有一種或多種保存劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯;一種或多種著色劑;一種或多種香味劑;和一種或多種甜味劑。
油懸浮液可以通過(guò)將有效成分懸浮于植物油或礦物油來(lái)制備。這些懸浮液可以含有甜味劑或香味劑以使其味道更令人愉快。
可通過(guò)加水制成懸浮液的可分散粉劑和粒劑含有有效成分和分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種保存劑的混合物。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水-油乳液形式。油相可以由植物油或礦物油代替。乳化劑可以是天然橡膠，例如，阿拉伯橡膠，或天然磷脂，例如卵磷脂或天然或合成脂肪酸酯。
糖漿和酏劑可以用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖來(lái)制備。藥物組合物可以是無(wú)菌的可注射的水或油懸浮液，該懸浮液可以通過(guò)已知技術(shù)用分散劑或潤(rùn)濕劑，以及已知懸浮劑來(lái)制備。所說(shuō)的無(wú)菌可注射制劑可以是適用于非腸道使用的無(wú)毒性溶劑或稀釋劑的無(wú)菌可注射溶液或懸浮液。
式Ⅰ化合物還可以通過(guò)直腸以栓劑形式給藥。這些組合物可以通過(guò)將有效成分與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合來(lái)制備。所用的賦形劑在室溫下為固態(tài)，但在直腸溫度下則變?yōu)橐簯B(tài)。因此它在直腸中溶化，釋放出藥物。適用于制備這些栓劑的有聚乙烯甘油和可可黃油?？梢灾苽涓鞣N乳油、軟膏、明膠、溶液、懸浮液和其他適當(dāng)?shù)膭┬凸┚植渴褂谩?br> 以下實(shí)施例用以說(shuō)明本發(fā)明，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例12-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 072)將2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯(38.5g，見(jiàn)意大利專(zhuān)利申請(qǐng)第21603A/88號(hào))的350ml二甲基甲酰胺溶液加入到42.5g的碳酸鉀和35.5g的芐基氯中。將得到的混合物在真空中于室溫下攪拌48小時(shí)。該反應(yīng)完成后，加水，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將得的萃取液用水洗滌，干燥并在真空下蒸發(fā)。將得到的粗殘余物用色譜柱(SiO2)提純，得到37.7g的白色固體。
IR(KBr)1731cm-1(νCOOCH3)1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.3-4.8(1H，m)，4.7(2H，s)，3.7.(3H，s)，3.3-2.6(4H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
將得到的2-(RS)-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯溶解于250ml的無(wú)水四氫呋喃，并將其加入23g氫化鋰鋁在90ml無(wú)水四氫呋喃的懸浮液中。然后將得到的混合物在惰性氣氛中攪拌30分鐘，之后通過(guò)逐漸加入1N的鹽酸來(lái)分解過(guò)量的氫化物。然后濾出無(wú)機(jī)氫氧化物并使其懸浮于乙醚中約15分鐘，之后將濾液收集在一起，干燥并在真空下蒸出溶劑。將得到的33.5g粗產(chǎn)物用己烷結(jié)晶。
P.f.94-6[C;IR(KBr)3342cm-1(νOH);1H-NMR(CCl4)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.6(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.5(1H，s)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C20H24O3(P.M.312.41)%C %H計(jì)算值76.89 7.74實(shí)測(cè)值77.22 7.82實(shí)施例22-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將4.0g 2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸溶解于16ml乙醇中。將1.8ml的硫酸二甲酯分成多份依次加入1.5g氫氧化鈉在4.8ml水中的溶液中。最后，用208mg的氫氧化鈉的1.6ml的水溶液進(jìn)行烷基化。將得到的混合物在惰性氣氛中回流4小時(shí)。冷卻后，將該溶液酸化，并進(jìn)行萃取。最后將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)，將得到的5.0g粗產(chǎn)物用色譜法(SiO2)提純。將由此得到的2-(RS)-(2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸用實(shí)施例1中所述的同樣程序還原為醇，得到一種白色固體。
P.f.74-76[C;IR(KBr)3382(νOH)，1239cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.4(1H，s)，3.7(2H，t)，3.5(3H，s)，3.3-2.4(2H，m)，2.05(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C14H20O3(P.M.236.31)%C %H計(jì)算值71.16 8.53實(shí)測(cè)值71.06 8.65實(shí)施例32-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-異丙氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將5.9ml的偶氮二羧酸二異丙酯在2ml二氯甲烷中的溶液逐滴加入到5.0g的2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯、2.3ml異丙醇和7.8g三苯膦在8ml二氯甲烷中的混合物中。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聦⒃摶旌衔飻嚢枰徽埂Ｕ舭l(fā)溶劑，將殘余物用色譜柱(SiO2)提純，得到4.2g2-(RS)-(2，3-二氫-5-異丙氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸甲酯。使用實(shí)施例1中所述的方法將由此得到的酯還原成醇，得到3.2g的產(chǎn)物。
P.f.80-2[C;IR(KBr)3368cm-1(νOH);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.4(1H，s)，4.1-3.4(3H，m)，3.3-2.5(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.3(6H，d)。
元素分析 C16H24O3(P.M.264.36)%C %H計(jì)算值72.69 9.15實(shí)測(cè)值72.62 9.14實(shí)施例42-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用0.3ml的乙酸酐處理150ml的2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在0.6ml的吡啶中的溶液，將該混合物在真空及室溫下攪拌6小時(shí)。用鹽酸酸化后，用乙醚萃取該懸浮液。干燥和蒸發(fā)萃取液后，得到165mg的白色結(jié)晶固體。
P.f.80-82[C;
IR(KBr)1742cm-1(νAcO);1H-NMR(CCl4)δ7.4-7.1(5H，m)，5.0-4.6(1H，m)，4.6(2H，s)，4.2(2H，t)，3.4-2.6(2H，m)，2.2(3H，s)，2.1(3H，s)，2.0(6H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C22H26O4(P.M.354.45)%C %H計(jì)算值74.55 7.39實(shí)測(cè)值74.51 7.43
實(shí)施例52-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽將5.7ml的偶氮羧酸二異丙酯逐滴加入到6.0g 2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、7.6g的三苯膦和3.1g鄰苯二甲酰亞胺在35ml的無(wú)水四氫呋喃中的混合物中。加完后，使其冷卻到室溫并攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，用色譜柱(SiO2)提純殘余物，得到8.0g的N-〔2-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-苯并呋喃基〕乙基〕鄰苯二甲酰亞胺。P.f.108-10〔C8IR(KBr)1772，1716cm-1(ro＝CNC＝O)。將由此得到的鄰苯二甲酰亞胺溶解于50ml四氫呋喃和20ml無(wú)水乙醇的混合物中。逐滴加入3.2ml的水合肼，并使該混合物保持在回流下攪拌2小時(shí)。該混合物升溫至室溫后，濾出生成的鄰苯二甲酰肼，并將濾液濃縮至約20ml。濾出另外生成的鄰苯二甲酰肼，從濾液中蒸出溶劑后，用由HCl飽和的乙醚處理得到的殘余物，以獲得鹽酸鹽產(chǎn)物沉淀。在真空下過(guò)濾沉淀，得到4.0g的白色固體。
P.f.192-3[C;IR(KBr)3032cm-1(νNH3+);1H-NMR(CD3OD)δ7.5-7.2(5H，m)，4.7(2H，s)，3.4-2.7(4H，m)，2.4-2.2(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
元素分析 C20H26ClNO2(P.M.347.88)%C %H %N計(jì)算值69.05 7.53 4.03實(shí)測(cè)值69.00 7.43 4.25實(shí)施例6N-〔2-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺將2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用實(shí)施例4中所述的同樣方法乙?；?，由此得到一種白色固體。
P.f.138-9[C;IR(KBr)3285(νNH)，1648cm-1(νNHCO);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，6.8(1H，t)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8-3.5 2H，m)，3.3-2.8(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C22H27NO3(P.M.353.46)%C %H %N計(jì)算值74.76 7.70 3.96實(shí)測(cè)值74.83 7.60 3.91
實(shí)施例7N-〔2-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺將2.85g 3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在35ml氯仿中的溶液慢慢地加入3.85g 2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在35ml氯仿和2.0ml三乙胺中的溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，加入1M的鹽酸，分離出有機(jī)相，用碳酸氫鈉溶液洗滌，接著干燥和蒸發(fā)。將得到的4.42g產(chǎn)物(白色固體)通過(guò)乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶提純。
P.f.171-3[C;IR(KBr)3271(νN-H)，1684，1545cm-1(νCONH);1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(5H，m)，7.0(2H，s)，6.8(1H，t)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.8(9H，s)，3.8-3.4(2H，m)，3.2-2.7(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，2.1-1.8(2H，m)。
元素分析 C30H35NO6(P.M.505.61)%C %H %N計(jì)算值71.27 6.98 2.77實(shí)測(cè)值71.11 6.90 2.73實(shí)施例82-(RS)-乙基-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將105mg的對(duì)甲苯磺酰氯加入到156mg 2-(RS)-(2-羥乙基-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在0.5ml吡啶中的0℃的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，之后將其酸化和萃取，將有機(jī)萃取液干燥和蒸發(fā)，由此得到185mg的粗產(chǎn)物，然后用色譜柱(SiO2)提純粗產(chǎn)物。得到153mg 2-〔2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基〕對(duì)甲苯磺酸乙基酯。IR(KBr)1359，1177cm-1(γ SO2)。將由此得到的產(chǎn)物溶解于2ml的無(wú)水四氫呋喃中，然后加入到45mg的氫化鋰鋁的5ml無(wú)水四氫呋喃懸浮液中。在惰性氣氛下將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用實(shí)施例1中所述的相同方法進(jìn)行該反應(yīng)過(guò)程。得到1.82mg的白色固體。
P.f.65-7[CIR(KBr)1595(νC-C)，1237cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.1(5H，m)，4.8-4.4(1H，m)，4.7.(2H，s)，3.3-2.5(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，1.9-1.5(2H，m)，1.0-(3H，t).
元素分析 C20H24O2(P.M.296.41)%C %H計(jì)算值81.04 8.16實(shí)測(cè)值80.89 8.09實(shí)施例9
2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將含有0.8ml溴和15ml甲苯的溶液逐滴加入到含有4.0g 2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、5.1g三苯膦和1.3g咪唑于70ml甲苯中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后濾出咪唑＊溴化氫，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用乙醚處理，得到一種三苯膦氧化物的沉淀，將該沉淀濾出。將殘余物蒸發(fā)之后，得到7.7g的粗產(chǎn)物，再將該粗產(chǎn)物用色譜柱(SiO2)提純，得到4.0g黃色固體。
P.f.66-68[C;IR(KBr)1549(νC-C)，1075cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(5H，m)，5.0-4.5(1H，m)，4.6(2H，s)，3.5(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.05(9H，s)。
元素分析 C20H23BrO2(P.M.375.30)%C %H計(jì)算值64.01 6.18實(shí)測(cè)值64.36 6.47實(shí)施例102-(RS)-(2-二乙基胺乙基-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽將含有122mg 2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和1ml 二乙胺的溶液回流6小時(shí)。蒸去過(guò)量的二乙胺之后，將殘余物用碳酸氫鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌、干燥和蒸發(fā)。之后用由鹽酸飽和的乙醚處理殘余物，沉淀出鹽酸鹽產(chǎn)物，得到100mg的白色固體。
P.f.164-66[C;IR(KBr)2646，2442(νNH+)，1079cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.7(1H，m)，4.7(2H，s)，3.5-2.7(8H，m)，2.5-2.3(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)，1.4(6H，t)。
元素分析 C24H34ClNO2(P.M.403.99).
%C %H %N元素分析 71.35 8.48 3.47實(shí)測(cè)值71.04 8.16 3.18實(shí)施例112-(RS)-〔2-(4-嗎啉)乙基〕-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽將6.37g 2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-4，6，7-三甲基苯并呋喃溶解于100ml的熱無(wú)水乙醇中。然后逐滴加入3.2ml的嗎啉在7ml無(wú)水乙醇中的溶液。將得到的混合物在回流下攪拌10小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用30ml的飽和碳酸氫鈉溶液處理。使用乙醚來(lái)萃取，并將萃取液用水洗滌兩次，再干燥和蒸發(fā)。用由HCl飽和的乙醚處理得到的殘余物。然后在真空下過(guò)濾出沉淀(鹽酸鹽產(chǎn)物)，得到5.05g白色固體。
P.f.196-8[C;IR(KBr)2600cm-1(νNH+);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，s)，5.1-4.5(1H，m)，4.7(2H，s)，4.3-4.8(4H，m)，3.5-2.6(8H，m)，2.4-2.2(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(3H，s)。
元素分析 C24H32ClNO3(P.M.417.97)%C %H %N計(jì)算值68.97 7.72 3.35實(shí)測(cè)值68.49 7.63 3.09實(shí)施例122-(RS)-〔2-(4-甲基-1-哌嗪)乙基〕-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將2.5g的2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃溶解于80ml熱的無(wú)水乙醇中，之后逐滴加入1.7ml 1-甲基哌嗪，并將溶液回流攪拌8小時(shí)。蒸出溶劑后，將得到的殘余物用20ml飽和碳酸氫鈉溶液處理，并用乙醚進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取液用水洗滌兩次，之后干燥和蒸發(fā)，得到2.2g的白色固體。
P.f.68-71[C;IR(KBr)1456cm-1(δSCH2);1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.2(5H，m)，5.1-4.5(1H，m)，4.7(2H，s)，3.4-2.7(2H，m)，2.7-2.3(10H，m)，2.25(3H，s)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C25H34N2O2(P.M.394.56)%C %H %N計(jì)算值76.10 8.69 7.10實(shí)測(cè)值75.90 8.55 6.90實(shí)施例132-〔2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基〕乙基-2-硫-2-噻唑啉鹽酸鹽(IRFI 074)依次將1.74ml的1，8-二氮雙環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)和2.91g的2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃加入1.28g的2-巰基-2-噻唑啉在30ml苯中的溶液中。在室溫下將得到的混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出DBU＊HBr之后，蒸發(fā)濾液，并用色譜法(SiO2)提純粗產(chǎn)物，得到2.83g油狀物，將其用HCl醚處理進(jìn)行鹽化。在真空下過(guò)濾沉淀產(chǎn)生2.72g產(chǎn)物。
P.f.169-71[C;IR(KBr)1570(νC-C)，1084cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.7(1H，m)，4.4(2H，t)，3.9-4.4(4H，m)，3.6(3H，s)，3.2-2.5(2H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
實(shí)施例142-〔(2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)〕乙基硫-2-嘧啶將0.06ml的DBU和120mg2-(RS)-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-甲氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的溶液依次加入到40mg2-巰基嘧啶在1ml苯中的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，濾出DBU＊HBr，并將濾液用水洗滌、干燥和蒸發(fā)。用色譜柱(SiO2)提純得到的殘余物，得到112mg透明的油狀物。
IR(liquid film)1080cm-1(νC-O-C);1H-NMR(CDCl3)δ8.5(2H，d)，6.9(1H，t)，5.1-4.6(1H，m)，3.8(3H，s)，3.3(2H，t)，3.2-2.6(2H，m)，2.1(5H，s)，2.05(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C18H22N2O2S(P.M.330.45)%C %H %N計(jì)算值65.42 6.71 8.48實(shí)測(cè)值65.35 6.67 8.45
實(shí)施例152-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將150ml含有5%鈀的碳加入到1.8g的2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在25ml無(wú)水乙醇中的溶液中。使該溶液保持在室溫和50PSi的氫氣壓力下1小時(shí)。用硅藻土濾出催化劑之后，蒸出溶劑，得到1.3g的白色固體。
P.f.90-2[C;(IR)(KBr)3389(νOH)，1738cm-1(νCOCH3);1H-NMR(CDCl3);δ5.1-4.6(1H，m)，4.2(2H，t)，3.3-2.7(2H，m)2.2(3H，s)，2.05(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)。
元素分析 C15H20O4(P.M.264.32)%C %H計(jì)算值68.16 7.63實(shí)測(cè)值68.12 7.65實(shí)施例162-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4-6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽使用實(shí)施例15中所述的同樣方法進(jìn)行2-(RS)-(2-胺乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽的脫芐基反應(yīng)，得到一種白色固體。
P.f.198-99[C;IR(KBr)3410(νOH)，3059cm-1(νNH3+);1H-NMR(D2O)δ3.4-2.7(4H，m)，2.3-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
元素分析 C13H20ClNO2(P.M.257.76)%C %H %N計(jì)算值60.58 7.82 5.43實(shí)測(cè)值60.32 7.91 5.39實(shí)施例17N-〔2-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺用實(shí)施例15中所述的相同方法進(jìn)行N-〔2-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺的脫芐基反應(yīng)，得到一種白色固體。
P.f.142-3[C;IR(KBr)3387(νOH)，1661cm-1(νNHCO);1H-NMR(CD3OD)δ3.5-2.8(4H，m)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C15H21NO3(P.M.263.34)%C %H %N計(jì)算值68.41 8.04 5.32實(shí)測(cè)值68.20 8.15 5.29實(shí)施例18N-〔2-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺用實(shí)施例15中所述的相同方法進(jìn)行N-〔2-(2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的脫芐基反應(yīng)，得到一種白色固體。
P.f.172-4[C;IR(KBr)3399(νOH)，1679cm-1(νCONH);1H-NMR(CD3OD)δ7.0(2H，s)，3.8(9H，s)，3.8-3.4(2H，m)，3.3-2.7(2H，m)，2.2(6H，s)，2.1(2H，m)，2.05(3H，s)。
元素分析 C23H29NO6(P.M.415.49)%C %H %N計(jì)算值66.49 7.03 3.37實(shí)測(cè)值66.37 7.09 3.28實(shí)施例19
2-(RS)-乙基-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用實(shí)施例15中所述的同樣方法進(jìn)行2-(RS)-乙基-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的脫芐基反應(yīng)，得到一種白色固體。
P.f.73-75[C;IR(KBr)3378cm-1(νOH);1H-NMR(CDCl3δ4.9-4.5(1H，m)，4.2(1H，s)，3.3-2.7(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.8-1.5(2H，m)，1.1(3H，t)。
元素分析 C13H18O2(P.M.206.28)%C %H計(jì)算值75.69 8.79實(shí)測(cè)值75.66 8.72實(shí)施例202-(RS)-(2-二甲基胺乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽用實(shí)施例15中所述的相同方法進(jìn)行2-(RS)-(2-二甲基胺乙基)-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽的脫芐基反應(yīng)，得到一種白色固體。
P.f.171-3[C;IR(KBr)3406(νOH)，2651，2438cm-1(νNH+);1H-NMR(CD3OD)δ3.5-2.7(8H，m)，2.5-2.2(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.4(6H，t)。
元素分析 C17H28ClNO2(P.M.313.87)%C %H %N計(jì)算值65.05 8.99 4.46實(shí)測(cè)值64.89 9.08 4.40實(shí)施例212-(RS)-〔2-(4-嗎啉)乙基〕-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃鹽酸鹽用實(shí)施例15中所述的方法進(jìn)行2-(RS)-〔2-(4-嗎啉)乙基〕-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃的脫芐基反應(yīng)。得到的白色固體可以用HCl飽和醚進(jìn)行鹽化。
P.f.205-6[C;IR(KBr)3389(νOH)，2612cm-1(νNH+);1H-NMR(CD3OD)δ4.3-3.8(4H，m)，3.6-2.7(8H，m)，2.5-2.2(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)。
元素分析 C17H26ClNO3(P.M.327.85)%C %H %N計(jì)算值62.28 7.99 4.27實(shí)測(cè)值62.08 8.08 4.19
實(shí)施例222-(RS)-〔2-(1-甲基-4-哌嗪)乙基〕-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用實(shí)施例15中所述的方法使2-(RS)-〔2-(1-甲基-4-哌嗪)乙基〕-2，3-二氫-5-芐氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃脫芐基，得到一種白色固體。
P.f.76-8[C;IR(KBr)3391cm-1(νOH);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，4.3(1H，s)，3.5-2.7(2H，m)，2.7-2.3(10H，m)，2.25(3H，s)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)，2.01-1.8(2H，m)。
元素分析 C18H28N2O2(P.M.304.43)%C %H %N計(jì)算值71.02 9.27 9.20實(shí)測(cè)值70.95 9.15 9.18實(shí)施例235-〔2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氫-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕丁酸酯將0.7ml的吡啶和0.9ml的丁酰氯逐滴加入到2.0g的2-(RS)-(2-乙酰氧基乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃在8ml的無(wú)水四氫呋喃中形成的溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將形成的吡啶鹽酸鹽濾出。蒸發(fā)后，將濾液用1N的鹽酸處理，再用乙醚進(jìn)行萃取。將得到的萃取液干燥和蒸發(fā)。將得到的殘余物用苯進(jìn)行結(jié)晶，得到2.1g的白色固體。
P.f.69-71[C;IR(KBr)1729(νCOOR)，1756cm-1(νCOOAr);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，4.2(2H，t)，3.3-2.7(2H，m)，2.4(2H，t)，2.15(6H，s)，2.1(3H，s)，2.0-1.6(4H，m)，1.1(3H，t)。
元素分析 C19H26O5(P.M.334.41)%C %H計(jì)算值68.24 7.84實(shí)測(cè)值68.23 7.86實(shí)施例24琥珀酸-〔5-(2-(RS)-(2-乙酰胺基乙基)-2，3-二氫-4，6，7-三甲基苯并呋喃基〕酯將2.6g的N-〔2-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基-2-(RS)-苯并呋喃基)乙基〕乙酰胺和2.0g的琥珀酸酐在15ml吡啶中形成的混合物在惰性氣氛中回流4小時(shí)。冷卻后，將得到的溶液酸化并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用水洗滌后，將有機(jī)相用8%的碳酸氫鈉溶液再萃取。將水相酸化后，將得到的懸浮液再次萃取。將最后的萃取液干燥和蒸發(fā)，用色譜柱(SiO2)提純殘余物。得到3.1g白色固體。
P.f.118-20[C;IR(KBr)1751(νCOOAr)，1716(νCOOH)，1661cm-1(νCONH);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(1H，m)，3.7-2.6(8H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，2.0-1.8(2H，m)，1.8(3H，s)。
元素分析 C19H25NO6(P.M.363.41)%C %H %N計(jì)算值62.80 6.93 3.85實(shí)測(cè)值62.73 6.96 3.85實(shí)施例252-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 039)用實(shí)施例1中所述的方法將2-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸還原成醇。將得到的粗產(chǎn)物用苯結(jié)晶。
P.f.123-5[C;IR(KBr)3284(νOH)，1005cm-1(νC-O);1H-NMR(CD3OD)δ5.1-4.4(2H，m)，3.7(2H，t)，3.3-2.6(2H，m)，2.1(6H，s)，2.0(3H，s)，1.85(2H，m)。
元素分析 C13H18O3(P.M.222.28)%C %H計(jì)算值70.24 8.16實(shí)測(cè)值69.99 8.23
實(shí)施例262-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 061)將17.3g的三苯膦于150ml的無(wú)水四氫呋喃中的溶液冷卻到0℃。攪拌后，將9.8g的2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和4.7ml的硫代乙酸在60ml四氫呋喃中形成的0℃溶液逐滴加入到上述混合物中。在0℃下放置1小時(shí)，在室溫下放置2小時(shí)后，在真空下將該混合物蒸發(fā)，并將產(chǎn)物用色譜柱(SiO2)提純。用己烷結(jié)晶后，得到10.7g的白色晶體。
P.f.89.5-91.5[C;IR(KBr)3406(νOH)，1686cm-1(νSCOCH3);1H-NMR(CDCl3)δ5.1-4.5(2H，m)，3.4-2.6 4H，m)，2.3(3H，s)，2.1(9H，s)，1.9(2H，m)。
%C %H計(jì)算值64.26 7.19實(shí)測(cè)值64.29 7.30實(shí)施例272-(RS)-(2-巰乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃將5.1g的2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃于90ml丙酮中的溶液在氮?dú)鈿夥障掠?0ml25%的NH3溶液處理，并攪拌16小時(shí)。酸化后，將該混合物用乙酸乙酯萃取，并將萃取液干燥和蒸發(fā)。得到4.3g的白色固體，再用苯將該白色固體結(jié)晶。
P.f.163-165[C;IR(KBr)3351(νOH)，1237cm-1(νAr-O-CH);1H-NMR(DMSO-d6)δ5.1-4.4(1H，m)，3.5(1H，sb)，3.2-2.6(4H，m)，2.1(2H，m)，2.0(6H，s)，1.95(3H，s)，1.2(1H，m)。
%C %H計(jì)算值65.51 7.61實(shí)測(cè)值65.53 7.45實(shí)施例282-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氫-5-羥基-46，7-三甲基苯并呋喃(IRFI 066)將4.4g的碘加入到3.1g的2-(RS)-2-羥乙基-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃、5.5g三苯膦和1.4g咪唑在60ml甲苯中形成的混合物中。將該混合物在60℃下攪拌3小時(shí)。然后濾出咪唑＊溴化氫，并將濾液蒸發(fā)。用色譜柱(SiO2)提純后，得到3.0g白色固體。
P.f.96-7[C;IR(KBr)3403(νOH)，1195cm-1(w CH2I);1H-HMR(CCl4)δ4.9-4.4(1H，m)，4.0(1H，s)，3.2(2H，t)，3.0-2.5(2H，m)，2.2(2H，m)，2.1(9H，s)。
元素分析 C13H17IO2%C %H計(jì)算值47.00 5.16實(shí)測(cè)值46.98 5.14實(shí)施例292-(RS)-(2-乙酰氧乙基)-2，3-二氫-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用實(shí)施例4中所述的方法，將2-(RS)-(2-羥乙基)-2，3-二氫-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃乙?；?。得到的油狀物緩慢結(jié)晶。
IR(liquid film)1758(νAcOAr)，1741cm-1(νAcOR);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，4.2(2H，t)，3.4-2.7(2H，m)，2.2(3H，s)，2.1(3H，s)，2.0(6H，s)，1.9(3H，s)，1.9-1.7(2H，m)。
元素分析 C17H22O5(P.M.306.36)%C %H計(jì)算值66.65 7.24實(shí)測(cè)值66.63 7.40
實(shí)施例30琥珀酸-5-(2，3-二氫-2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-4，6，7-三甲基苯并呋喃)酯(IRFI 042)將11.4g2-(RS)-(2-乙酰硫乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃和8.1g的琥珀酸酐在60ml吡啶中形成的混合物在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)。冷卻后，將得到的溶液用HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用水洗滌后再用8%的NaHCO3溶液萃取。將水相酸化處理后，再用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，再將粗產(chǎn)物用色譜柱(SiO2)提純。用EtOH/H2O結(jié)晶后，得到8.9g白色固體結(jié)晶。
P.f.102-4[C;IR(KBr)1747(νRCOOAr)，1710(νCOOH)，1693cm-1(νSCOCH3)δ5.1-4.5(1H，m)，3.6-2.6(8H，m)，2.3(3H，s)，2.1(3H，s)，1.95(6H，s)，1.8(2H，m)。
元素分析 C19H24O6S(P.M.380.45)%C %H計(jì)算值59.98 6.36實(shí)測(cè)值59.99 6.37實(shí)施例312-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氫-5-乙酰氧基-4，6，7-三甲基苯并呋喃用實(shí)施例4中所述的方法將2-(RS)-(2-碘乙基)-2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃乙酰基化。得到的產(chǎn)物為一種白色固體。
P.f.89-90[C;IR(KBr)1748cm-1(νAcO);1H-NMR(CCl4)δ5.0-4.5(1H，m)，3.2(2H，t)，3.1-2.6(2H，m)，2.3(3H，s)，2.2-2.1(2H，m)，2.1(6H，s)，2.05(3H，s)。
元素分析 C15H19IO3(P.M.374.21)%C %H計(jì)算值48.14 5.12實(shí)測(cè)值48.18 5.08
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
或其藥用鹽，其中R為-氫；-具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；-芐基；-COR2脂族酰基，其中R2為具有0-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是乙?；?；-二羧酸的半?；?，特別是琥珀酸半酰基；R1為-氫；-羥基；--OCOR2酰氧基，其中R2為低級(jí)烷基，特別是甲基；-巰基；--SR4硫酯基，其中R4為雜環(huán)殘基，特別是2-噻唑啉基和2-嘧啶基；-一SCOR3酰硫基，其中R3的定義如上所述；-伯胺基；--NR5R6二烷基胺基，其中R5和R6為低級(jí)烷基或形成飽和雜環(huán)，特別是嗎啉和N-甲基哌嗪；-NHCOR7仲酰胺，其中R7為低級(jí)烷殘基或芳烷殘基，特別是甲基和3，4，5-三甲氧苯基；-鹵素，特別是溴或碘。
2.制備式Ⅰ化合物(其中R為烷基或芐基，R1為羥基)的方法，該方法中采用2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃基)乙酸，并按下述步驟進(jìn)行a)用一種已知方法將5位羥基烷基化，例如用二烷基硫酸酯于堿溶液中處理或用烷基鹵化物于有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行處理，或再用三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和適當(dāng)?shù)拇加谟袡C(jī)溶劑(如四氫呋喃)中處理;b)用適當(dāng)?shù)聂人徇€原劑(如氫化鋰鋁)于醚溶劑(如四氫呋喃)中還原得到的化合物。
3.制備式Ⅰ化合物〔其中R為烷基或芐基，R1為-OCOR3基團(tuán)(其中R3為低級(jí)烷基)〕的方法，在該方法中，通過(guò)用R3COOH酸的活性衍生物處理將權(quán)利要求2化合物?；?，如果可能，在有機(jī)堿如吡啶的存在下進(jìn)行上述?；?。
4.制備式Ⅰ化合物(其中R為烷基或芐基，R1為伯胺基)的方法，該方法包括a)通過(guò)用三苯膦鄰苯二甲酰亞胺或偶氮二羧酸二烷基酯于有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中處理權(quán)利要求2化合物制備適當(dāng)N-取代的鄰苯二甲酰亞胺;b)通過(guò)用水合肼于一種或多種有機(jī)溶劑(如乙醇和四氫呋喃)中，于溶劑的回流溫度下處理上述N-取代的鄰苯二甲酰亞胺使伯胺游離出來(lái)。
5.制備式Ⅰ化合物〔其中R為烷基或芐基，R1為仲胺基NHCOR7(其中R7的定義與上述相同)〕的方法，在該方法中，用酸R7COOH的活性衍生物于惰性有機(jī)溶劑如氯仿中酰化權(quán)利要求4的化合物，如果可能，上述?；^(guò)程在有機(jī)堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。
6.制備式Ⅰ化合物(其中R為烷基或芐基，R1為氫)的方法，在該方法中，用適宜的磺酰氯(如對(duì)甲苯磺酰氯)于堿性有機(jī)溶劑(如吡啶)中處理權(quán)利要求2的化合物，再用適宜的氫化物(如氫化鋰鋁)于惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃中處理得到的磺酸酯。
7.制備式Ⅰ化合物(其中R為烷基或芐基，R1為溴或碘)的方方法，在該方法中，用溴或碘、三苯膦及含氮雜環(huán)堿如咪唑于惰性有機(jī)溶劑(如甲苯)中處理權(quán)利要求2化合物;或用鹵化劑(如三溴化磷)于適宜的有機(jī)溶劑(如苯)中處理權(quán)利要求2化合物。
8.制備式Ⅰ化合物〔其中R為烷基或芐基，R1為-SR4基(其中R4為雜環(huán)殘基，特別是2-噻唑啉基和2-嘧啶基)〕，在該方法中，用適宜的巰基雜環(huán)化合物(特別是2-噻唑啉-2-硫醇和2-巰基嘧啶)于雙環(huán)脒〔如1，8-二氮雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)〕的存在下在惰性有機(jī)溶劑(如苯或甲苯)中處理權(quán)利要求7化合物。
9.制備式Ⅰ化合物〔其中R為烷基或芐基，R1為二烷基胺基NR5R6(其中R5和R6為低級(jí)烷基，特別是乙基，或形成飽和雜環(huán)，特別是嗎啉或N-甲基哌嗪)〕的方法，在該方法中，用適宜的二烷基胺或適宜的飽和含氮雜環(huán)化合物于有機(jī)溶劑如乙醇中，在溶劑的回流溫度下用適宜的時(shí)間處理權(quán)利要求6化合物。
10.制備式Ⅰ化合物(其中R為氫，R1為權(quán)利要求3，4，5，6和9中的定義中的一種)的方法，在該方法中，用加壓氫氣在催化劑(如披鈀炭)的存在下用適宜的時(shí)間處理式Ⅰ化合物(其中R為芐基，R1的定義與上述權(quán)利要求相同)的溶液(如乙醇溶液)。
11.制備式Ⅰ化合物〔其中R為低級(jí)?；?COR2(其中R2的定義如上所述)或二羧酸半酰基，R1為權(quán)利要求3，5，6，8，9和10中的定義中的一種〕的方法，在該方法中，用適宜酸的活性衍生物(特別是乙酸酐或琥珀酸酐)處理式Ⅰ化合物〔R為氫，R1為-OCOR3、-NH2、-NHCOR7、-H、-SR4或-NR5R6(其中R3、R4、R5、R6和R7的定義同上)中的一種〕使其?；?，如果可能，上述?；^(guò)程在有機(jī)堿如吡啶的存在下進(jìn)行。
12.制備式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝OH(IRFI 039)〕的方法，在該方法中，用一種已知的羧酸還原劑(特別是氫化鋰鋁)于醚溶劑(如四氫呋喃)中還原2-(RS)-(2，3-二氫-5-羥基-4，6，7-三甲基苯并呋喃)乙酸(IRFI005)。
13.制備式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝SCOR3(其中R3為低級(jí)烷基，特別是甲基)〕的方法，在該方法中，用三苯膦、偶氮二羧酸二烷基酯和適宜的硫代酸R3COSH于惰性溶劑(如四氫呋喃)中處理權(quán)利要求12化合物。
14.制備式Ⅰ化合物(其中R＝H，R1＝SH)的方法，在該方法中，用適宜的弱堿(如稀氨水)(其中加有有機(jī)溶劑如丙酮)于惰性氣氛下水解權(quán)利要求13所述的硫酯。
15.制備式Ⅰ化合物〔其中R＝H，R1＝I(IRFI 066)〕的方法，在該方法中，用碘、三苯膦和含氮雜環(huán)堿(如咪唑)于有機(jī)溶劑(如甲苯)中處理權(quán)利要求12的化合物。
16.制備式Ⅰ化合物〔其中R＝COR2，R1＝OCOR3(R3的定義同上)〕的方法，在該方法中，用適宜羧酸的活性衍生物?；瘷?quán)利要求12化合物，如果可能，上述?；^(guò)程在有機(jī)堿(如吡啶)的存在下進(jìn)行。
17.制備式Ⅰ化合物〔其中R為低級(jí)酰基-COR2(其中R2的定義同上)或二羧酸的半酰基，特別是琥珀酸半酰基，R1為-SCOR3基(R3為低級(jí)烷基，特別是甲基)〕的方法，在該方法中，用適宜羧酸的活性衍生物?；瘷?quán)利要求13化合物;具體地說(shuō)，當(dāng)R為琥珀酸半?；鶗r(shí)，用琥珀酸酐于吡啶中在吡啶的回流溫度下及惰性氣氛中?；m宜的時(shí)間。
18.制備式Ⅰ化合物〔其中R為低級(jí)?；?COR2(其中R2的定義同上)，R1為碘〕的方法，在該方法中，用適宜羧酸的活性衍生物處理權(quán)利要求15化合物，如果可能，上述處理過(guò)程在有機(jī)堿(如吡啶)的存在下進(jìn)行。
19.具有抗氧化游離基消除及粘液調(diào)節(jié)活性的藥物組合物，其特征在于該組合物含有權(quán)利要求1的化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，該組合物以溶液、糖漿、片劑、膠囊劑、膏劑及栓劑的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2，3-二氫-5-氧-4，6，7-三甲基苯并呋喃的2-(RS)-衍生物及其合成方法。該化合物具有粘液調(diào)節(jié)和抗局部缺血的性質(zhì)，可作為抗氧化和游離基清除藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1049499SQ9010700
公開(kāi)日1991年2月27日 申請(qǐng)日期1990年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月18日
發(fā)明者馬利奧·布魯法尼, 絲·瑟喀利, 帕·德微利絲, 帕·加尼笛, 阿·皮薩諾, 露·思庫(kù)里, 瑟·扎納里利 申請(qǐng)人:韋斯卡瑪生物工業(yè)化學(xué)藥物合股公司