專利名稱：用于治療血栓和血管痙攣的7-氧雜雙環(huán)庚基取代的雜環(huán)酰胺前列腺素類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氧雜雙環(huán)庚基取代的雜環(huán)酰胺前列腺素類似物及其制備方法。這些前列腺素類似物是可用于治療血栓和/或血管痙攣的凝血噁烷A2(TXA2)受體拮抗劑或復合的凝血噁烷A2受體拮抗劑/凝血噁烷合酶抑制劑，具有持久的延續(xù)作用時間。這些化合物具有如下結(jié)構(gòu)式，其中包括其所有的立體異構(gòu)體。
其中m是1、2或3;n是0、1、2、3或4;
Z是-(CH2)2-或-CH＝CH-，當Z是-CH＝CH-時，n只能是1、2、3或4;
R是CO2H、CO2-低級烷基、CO2-堿金屬、CH2OH、CONHSO2R3、CONHR3a或
(-CH2-5-四唑基);
X是O、S或NH;
R1是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，R1可以是未取代的，也可以任意取代有烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;
R2是氫、低級烷基、芳基或芳烷基;
R1和R2與氮相連可共同形成5元或8元環(huán);
R3是低級烷基、芳基或芳烷基;
R3a是氫、低級烷基、芳基或芳烷基。
因此，本發(fā)明的化合物包括下列類型的化合物
本文所采用的術(shù)語“低級烷基”或“烷基”包括可多達16個碳原子最好1-8個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它們的各種支鏈異構(gòu)體，以及含有1、2或3個囟素取代基、一個芳族取代基、一個烷芳基取代基、一個囟代芳基取代基、一個環(huán)烷基取代基或一個烷基環(huán)烷基取代基的上述烷基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”包括含3-12最好3-8個碳原子的飽和環(huán)烴基，其中包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基，上述任一基團都可以帶有取代基，如囟素、低級烷基、低級烷氧基和/或羥基取代基。
本文所用的術(shù)語“芳基”是指環(huán)中含有6-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團，如苯基和萘基。芳基如苯基或萘基可以是取代的，可帶有1或2個取代基，如低級烷基、三氟甲基、囟素(Cl、Br、I或F)、低級烷氧基、芳氧基、羥基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒎剂蚧?、芳基亞磺酰基和/或芳基磺?；?。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基低級烷基”是指帶有芳族取代基(如芐基)的上述低級烷基。
術(shù)語“低級烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括任何連有氧原子的上述低級烷基、烷基或芳烷基。
術(shù)語“囟素”是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選的是氯。
有關(guān)R1取代基定義中所用的術(shù)語“低級鏈烯基”或“鏈烯基”包括含有一個雙鍵的可多達16個碳原子最好為3-10個碳原子的碳鏈，其上可帶有囟素取代基，如I、Cl或F。雙鍵與N原子之間至少相隔一個飽和烴基，如-(CH2)q-、式中q可以是1-14的整數(shù)。所述鏈烯基的例子有2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基等。
有關(guān)R1取代基定義中所用的術(shù)語“低級炔基”或“炔基”包括含有一個叁鍵可達16個碳原子最好3-10碳原子的碳鏈，叁鍵與N原子之間至少相隔一個飽和烴基，如-(CH2)q1-，其中q7可以是1-14的整數(shù)。所述炔基的實例有2-丙炔、2-丁炔基、3-丁炔基等。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是Z為順式-CH＝CH-，m為1、n為2或3，R是CO2H，R1是取代的苯烷基或環(huán)己基烷基，R2是H或甲基。
Z為-CH＝CH-或-(CH2)2-的本發(fā)明式Ⅰ化合物可以按如下方法制備。
Z為-CH＝CH-(最好是順式的)，X是0的本發(fā)明化合物可從羥甲基化合物Ⅱ開始制備
(此化合物是按US 4 143 054所介紹的方法制備的)令化合物Ⅱ進行瓊斯氧化，其中于約-10至20℃在惰性氣體如氬氣下在丙酮存在下將化合物Ⅱ與瓊斯試劑(溶于或懸浮于含水硫酸中的CrO3，按Fieser and Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，Vol.I，p.142(1967)所述的方法制備)反應，形成相應的羧酸Ⅲ
然后，令羧酸Ⅲ與酰胺A進行碳作二亞胺偶合反應，
反應是在二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫(WSC)和1-羥基苯并三唑的存在下在惰氣如氬氣保護下于惰性有機溶劑如四氫呋喃中進行的，其中化合物A與羧酸Ⅲ的摩爾比在約1.2∶1至1∶1之間，形成羥基雙酰胺Ⅳ。
然后令羥基雙酰胺Ⅳ進行環(huán)化脫水，具體做法是用三苯膦和四氯化碳，在胺堿如三乙胺的存在下，在惰氣如氬氣下，處理羥基雙酰胺Ⅳ在惰性有機溶劑如四氫呋喃、乙腈或氯仿中的溶液，形成噁唑啉Ⅴ。
此外，也可用磺酰氯如甲磺酰氯和胺堿如三乙胺處理羥基雙酰胺Ⅳ，然后在丙酮中用碳酸鉀處理，形成噁唑啉Ⅴ。
用二氧化錳或過氧化鎳(最好用過氧化鎳)處理噁唑啉Ⅴ將其氧化，形成噁唑ⅠA′。
也可以通過上述碳化二亞胺偶合由羧酸Ⅲ制備噁唑ⅠA′，不同之處是用A′代替A得到Ⅵ。
其中Pro是普通的保護基。
然后，如制備化合物Ⅳ和Ⅴ時所述，令羥基酰胺Ⅵ進行環(huán)化脫水和氧化，形成Ⅶ。
可以除去Ⅶ的保護基，形成相應的酸Ⅷ，
在惰氣如氬氣及攪拌下在惰性有機溶劑如甲苯、二氯甲烷或氯仿及任選的催化量的二甲基甲酰胺的存在下，用過量草酰氯處理酸Ⅷ，形成粗酰氯Ⅸ產(chǎn)物。
在惰氣如氬氣下在有機堿如三乙胺存在下，用胺氯化氫復合物A′處理Ⅸ，形成ⅠA′。其中Ⅸ與A′的摩爾比約為0.5∶1至1∶1，最好0.8∶1至1∶1。
Z為反式-CH＝CH-的式Ⅰ化合物可由含有順式雙鍵的羥甲基化合物Ⅱ開始進行制備。在咪唑或三乙胺及惰性溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃的存在下，用保護化合物如叔丁基二甲基甲硅烷基氯或上述其它甲硅烷基保護基處理化合物Ⅱ，形成被保護的化合物Ⅹ。
于約-78至-60℃用過量的臭氧處理被護醇化合物Ⅹ在惰性有機溶劑如二氯甲烷或丙酮中的溶液，接著用過量的二甲硫(X與(CH3)2S的摩爾比約為1∶100至1∶5)或三苯膦處理，形成醛Ⅺ。
關(guān)于Z為反式-CH＝CH-且n＝2的本發(fā)明化合物，是在惰性有機溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用溴化鋰或氯化鋰和三甲基膦酰乙酸酯(trimethyl-phosphonoacetate)及三乙胺的混合物處理醛Ⅺ，形成酯Ⅻ。
將酯Ⅻ在惰性有機溶劑如四氫呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷中的溶液冷卻至約-78-0℃，并與置于芳族溶劑如甲苯中的二異丁基氫化鋁反應大約0.5-4小時，形成醇ⅩⅢ。
在吡啶和甲苯的存在下于約-10至10℃，用溴代三苯基溴化鏻(于-10至10℃在惰氣如氬氣下向置于甲苯或其它芳族溶劑中的三苯膦添加溴而制得)處理醇ⅩⅢ，形成溴化物ⅩⅣ。
于約-78至-60℃，用LDA(二異丙基酰胺鋰)在惰性有機溶劑如四氫呋喃中的溶液處理乙酸烷基酯，如乙酸叔丁酯或乙酸乙酯，歷時約0.5-2小時。然后添加溴化物ⅩⅣ在惰性有機溶劑如四氫呋喃中的溶液，形成酯ⅩⅤ(其中n＝2)。
關(guān)于其中Z是反式-CH＝CH-，n是1、3或4的本發(fā)明化合物，可令醛Ⅺ在強堿如在甲苯中的叔戊酸鉀(potassiumt-amylate)或NaH/二甲亞砜的存在下與式P的磷鹽反應，得到式ⅩⅢ′化合物。
Br
P (C6H5)3
-(CH2)n+l-CH2OH
用本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法將化合物ⅩⅢ′氧化及酯化，形成酯ⅩⅤ(其中n＝1、3或4)。
然后，在惰性氣體如氬氣下，用置于甲醇中的鹽酸(通過向甲醇中添加乙酰氯而制得)處理置于甲醇中的酯ⅩⅤ，從而將酯ⅩⅤ解除保護，形成醇ⅩⅥ。
ⅩⅥ可用來代替Ⅱ作為原料，按照前述的方法制備酸ⅢA。
接著可形成式ⅠA″的反式化合物。
其中Z是-CH＝CH-，X是S的本發(fā)明式ⅠB化合物可以從酸Ⅲ或ⅢA開始制備在二氯甲烷中及任選的催化量的二甲基甲酰胺的存在下，令草酰氯與酸Ⅲ或ⅢA反應，形成相應的酰氯，通過與氨反應將此酰氯酰胺化，形成酰胺ⅩⅦ。
另外，也可以在胺如三乙胺的存在下，令酸Ⅲ或ⅢA與氯甲酸烷基酯反應，形成混合酸酐，將此酸酐與甲醇-氨溶液或濃氨水溶液反應，形成酰胺ⅩⅦ。
然后，用五硫化二磷(P2S5)或Lawesson試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚)處理酰胺ⅩⅦ，形成相應的硫代酰胺ⅩⅧ，
在極性溶劑如二甲基甲酰胺中，在弱堿如K2CO3存在下，用溴丙酮酸(Br-CH-CO-COOH)處理硫代酰胺ⅩⅧ，形成噻唑啉ⅩⅨ，其中ⅩⅧ與溴丙酮酸的摩爾比約為1∶1至1∶1.5。
在堿如三乙胺的存在下，用磺酰氯如甲磺酰氯處理噻唑啉ⅩⅨ將其脫水，形成噻唑酸ⅩⅩ，
然后，在惰氣如氬氣下，在DCC或WSC的存在下，令噻唑酸ⅩⅩ與胺A″′(HNR1R2)進行碳化二亞胺偶合反應，形成酰胺IBa，其中A″′與ⅩⅩ的摩爾比約為1∶1至2∶1。
其中X為NH的本發(fā)明式ⅠC化合物是從酸Ⅲ或ⅢA開始制備的。在偶聯(lián)劑如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫(WSC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)以及二氯甲烷的存在下，令酸Ⅲ或ⅢA與胺B反應約12至90小時進行偶聯(lián)，其中Ⅲ或ⅢA與B的摩爾比約為1.2∶1至1∶1。
B H2NCH2-
OPro式中Boc是叔丁氧基羰基，Pro是保護基團，例如，最好是-CH2CH2Si(CH3)3。
在苯的存在下，于約50-75℃，用Lawesson試劑處理上述所得酰胺約1-4小時，以便將其硫化，形成酯ⅩⅪ，
在胺堿如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下，用三苯膦(ⅩⅪ與三苯膦的摩爾比約為0.8∶1至1∶1)和四氯化碳處理ⅩⅪ在惰性溶劑如乙腈、氯仿或四氫呋喃中的溶液將其環(huán)化，形成咪唑啉ⅩⅫ，
然后，用普通的方法，如在二氯甲烷的存在下用三氟乙酸處理，除去Pro保護基團將咪唑啉ⅩⅫ解除保護，形成酸ⅩⅩⅢ。
接下來，在惰氣如氬氣下，在胺堿如吡啶或三乙胺的存在下以及在偶聯(lián)劑如WSC和HOBT及氯仿的存在下，令酸ⅩⅩⅢ與胺A″′進行偶合反應，形成酰胺ⅩⅩⅣ，其中A″′與ⅩⅩⅢ的摩爾比約為0.8∶1至1.2∶1。
在惰性溶劑如氯仿的存在下，用氧化劑如二氧化錳處理酰胺ⅩⅩⅣ將其氧化，形成酯ⅠCa。
酯ⅠA′、ⅠA″、ⅠBa和ⅠCa可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳乃?，即Ⅰ?
具體做法是用堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀處理上述酯，形成相應的堿金屬鹽，然后用酸如稀鹽酸或草酸中和，形成本發(fā)明的羧酸化合物。
其中Z是-(CH2)2-的式Ⅰ化合物可由酸Ⅰ1制備，具體做法是在惰性有機溶劑如乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸(AcOH)的存在下，用氫化催化劑如載于活性炭上鈀將酸Ⅰ1氫化，形成本發(fā)明的酸Ⅰ2。
其中R是CONHSO2R3的本發(fā)明化合物，即Ⅰ3，
制備方法如下，在偶聯(lián)劑如羰基二咪唑或WSC以及胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在惰氣如氬氣下，用一種具C式的氨磺酰處理酸Ⅰ1或Ⅰ2，形成氨磺酰Ⅰ3。其中C與Ⅰ1或Ⅰ2的摩爾比約為0.8∶1至1.2∶1。
C H2N
-R3在酸催化下用適當?shù)拇继幚硭幄?和Ⅰ2，可將酸Ⅰ1或Ⅰ2轉(zhuǎn)變成相應的烷基酯。
其中R是-CH2-5-四唑基，Z是-(CH2)2-的本發(fā)明化合物，即Ⅰ4，
是由下述方法制備的，用氫化物試劑如硼氫化鋰或硼氫化鈉還原酯ⅠA′、ⅠA″、ⅠBa和ⅠCa或Ⅰ1的酯，得到醇ⅩⅩⅤ。
在惰性溶劑如甲苯中用三苯基二溴鏻處理ⅩⅩⅤ將其轉(zhuǎn)變?yōu)殇寤铩Ｈ缓笤跇O性溶劑如甲醇/水中用堿金屬氰化物處理該溴化物將其轉(zhuǎn)化為腈ⅩⅩⅥ。
在氯化銨、二甲基甲酰胺和氯化鋰的存在下，于大約100-130℃，用疊氮化鈉處理ⅩⅩⅥ，使其進行環(huán)化加成反應，形成Ⅰ4。
其中R是-CH2-5-四唑基，Z是-CH＝CH-的本發(fā)明化合物，即Ⅰ5，
是由下述方法制備的。在堿如叔丁醇鉀或氫化鈉-二甲亞砜的存在下，用具結(jié)構(gòu)式E的維悌希試劑處理半縮醛D(按U.S.4，654，356所述方法制備)，形成羥甲基化合物ⅩⅩⅦ，其中D與E的摩爾比約為1∶1至0.2∶1。
用保護性化合物F(Pro-囟化物)如溴甲基甲醚，在堿的存在下，處理ⅩⅩⅦ，形成被保護的四唑ⅩⅩⅧ。
被護四唑ⅩⅩⅧ可用來代替羥甲基化合物Ⅱ制備各種其中X為O、S或NH的式ⅩⅩⅨ化合物。
用酸溶液如鹽酸水溶液處理ⅩⅩⅨ將其解除保護，形成本發(fā)明化合物Ⅰ5。
其中R是CONHR3a(R3a不得是氫)的式Ⅰ化合物可由相應的酸Ⅰ6制備。
具體做法是在二甲基甲酰胺、1-羥基苯并三唑和一種有機堿如三乙胺及胺G(HNHR3a)存在下，用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫處理酸Ⅰ6，形成本發(fā)明的酰胺Ⅰ7
式中R3a是低級烷基、芳基或芳烷基。
其中R是CONH2的式Ⅰ化合物可采用上述制備酰胺Ⅰ7的方法從相應的酸Ⅰ6制備，不同之處是用氯化銨代替胺G，形成本發(fā)明的酰胺Ⅰ8。
其中R是CH2OH的式Ⅰ化合物可由相應的酯Ⅰ9制備。
用還原劑如置于惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中的硼氫化鋰(LiBH4)處理Ⅰ9，形成醇Ⅰ10。
本發(fā)明的化合物有四個不對稱中心，如式Ⅰ中的星號所示。然而，上面給出的不包括星號的結(jié)構(gòu)式顯然也代表所有可能的立體異構(gòu)體。其所有異構(gòu)體形式都屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體，即順-外(cis-exo)、順-內(nèi)(cis-endo)和所有反式異構(gòu)體及立體異構(gòu)體對均可按US4，143，054所述的方法和原料制備。下面是這些立體異構(gòu)體的一些例子。
為方便起見本發(fā)明各種化合物的核可表示為
也可將本發(fā)明化合物的核表示為
本發(fā)明的化合物是凝血噁烷受體拮抗劑，它們本身即可用作凝血烷間介作用的抑制劑。術(shù)語“凝血噁烷受體拮抗劑”包括所謂凝血噁烷A2受體拮抗劑、凝血噁烷拮抗劑、凝血噁烷A/前列腺素內(nèi)過氧化物拮抗劑、TP受體拮抗劑和凝血噁烷拮抗劑。
本發(fā)明的化合物也是凝血噁烷合成酶抑制劑，因此可用于抑制凝血噁烷的產(chǎn)生。
本發(fā)明的化合物可用作血小板功能抑制劑，即用于預防和治療血栓血管閉合失調(diào)，完全或部分動脈血栓形成，包括冠狀的、大腦的、眼的、肝的、腸系膜的、腎的、末梢動脈的或血管或器官移植物、不穩(wěn)定絞痛、瞬時局部缺血發(fā)作或間歇性跛行。它們可用來預防在診斷和治療如血管造影術(shù)或動脈內(nèi)膜切除術(shù)中造成血管損傷時的血栓形成。這些化合物可用來治療或預防以血小板消耗和/或激活為特征的病癥，包括使用放射照相對比試劑在身外循環(huán)期間血小板激活、機能障礙和/或損耗，血栓形成性血小板減少性紫癜，散布的血管內(nèi)血凝固，暴發(fā)性紫癜，溶血轉(zhuǎn)輸反應，溶血尿毒綜合癥，全身狼瘡，cyclosporine引起的腎中毒，肺動脈高血壓，由透析或腹主動脈瘤修補手術(shù)引起的副作用。本發(fā)明的化合物可用于治療靜脈血栓形成或栓塞，包括肺栓塞，深靜脈血栓形成，肝靜脈血栓形成和腎靜脈血栓形成。
本發(fā)明的化合物可用作動脈或靜脈血管收縮的抑制劑。因此，它們可用來預防與不穩(wěn)定絞痛，慢性穩(wěn)定絞痛，變異絞痛，Raynaud綜合癥，偏頭痛，冠狀、腦、眼、肝、腸系膜、腎、末梢動脈或血管移植物的血管痙攣，血管損傷等相關(guān)的血管收縮?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的血管收縮病癥的其它例子還有妊娠期血壓高，肝-腎綜合癥和肺動脈血壓高。
本發(fā)明的化合物可用作支氣管縮小抑制劑，如氣道過敏，過敏性支氣管痙攣，哮喘和對環(huán)境、傳染性、有毒物質(zhì)或機械刺激的支氣管縮小響應。
本發(fā)明的化合物可用作對包括心肌、皮膚、腦、腸或腎在內(nèi)的各種組織有損害的局部缺血和再充血的抑制劑，可單獨使用，也可與用來恢復血流的其它試劑共同使用。例如，這些化合物可用來改善局部缺血后的心肌功能和減少心肌梗塞規(guī)模。在診斷或治療期間由于血流減少而引起的局部缺血可用這些化合物治療。例如，它們可以減少在分流手術(shù)后觀察到的心肌震蕩。此外，它們還可以用來減少由于擊打而引起的組織損傷。
本發(fā)明的化合物還可用于預防或處理其它情況，包括燒傷，糖尿病患者的視網(wǎng)膜病，腫瘤轉(zhuǎn)移和遲發(fā)性運動障礙。這些化合物可以增強利尿藥引起的多尿效果。
此外，本發(fā)明的凝血噁烷受體拮抗劑可以在6小時的心肌梗塞形成期內(nèi)與溶解血栓的試劑共同使用，如t-PA，溶栓酶，尿激酶，prourokinase，或茴香酰化的纖維蛋白溶酶原-溶栓酶活性劑絡合物(APSAC)。在這種情況下，溶解血栓的試劑可采用通常的用量，如Physicians′DeskReference所述。
本發(fā)明的化合物可以口服或腸胃外向患有上述疾病的各類哺乳動物給藥，如人類，貓，狗等等，劑量約為0.1-100mg/kg，較好是約0.2-50mg/kg，最好是約0.5-25mg/kg(或約1-2500mg，最好約5-2000mg)，日服一次或分服2-4次。
本發(fā)明的噁唑衍生物，即式Ⅰ中X是0的那些化合物，具有特別長的作用時間，如果需要的話，可以將上述劑量每天一次給藥，每兩天一次給藥，或每周兩次。
上述活性物質(zhì)可用于配方中，如片劑、膠囊、溶液或懸浮液中，每劑量單位含約5-500mg式Ⅰ化合物或其混合物，或用于表面創(chuàng)傷治療(0.01-5%(重量)式Ⅰ化合物，每日處理1-5次)。這些化合物可以用常規(guī)方法與藥用可接受的載體、賦形劑、粘合劑、保存劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等相混合，或者與表面載體如Plastibase(用聚乙烯凝膠的礦物油)。正如上述討論所指出的，某些化合物還可以作為其它化合物的中間體。
本發(fā)明的化合物也可以表面給藥，治療外圍血管病，還可制成乳油或軟膏。
下列實例為本發(fā)明的優(yōu)選實施例。除非另有說明，所有溫度均以攝氏度表示。
例1〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-L-絲氨酰胺于0℃在氬氣及攪拌下，向溶于10ml干燥四氫呋喃(THF)的575mg4-環(huán)己基丁胺氯化氫(3.0mmol)、615mg叔丁氧基羰基-L-絲氨酸(3.0mmol，1.0當量)、405mg1-羥基苯并三唑水合物(3.0mmol，1.0當量)和387mg二異丙基乙基胺(3.0mmol，1.0當量)組成的溶液中一次添加618mg 1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.0mmol，1.0當量)。有沉淀緩慢形成。1小時后，將該混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。用乙酸乙酯稀釋之后，將混合物過濾，用1pH鹽酸溶液(由水、鹽水和1M HCl溶液混合而成)洗滌濾液。再用1M NaHCO3進一步洗滌(兩次)，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)后得到1.1g粗標題產(chǎn)物酰胺。
TLC〔10%在CH2Cl2中的10%濃縮的含水NH3的甲醇溶液)-茴香醛〕環(huán)己基丁胺氯化氫0.27標題酰胺0.47B.N-(4-環(huán)己基丁基)-L-絲氨酰胺于室溫向1.1gA部分粗酰胺在4ml CH2Cl2中的溶液添加4ml三氟乙酸。將混合物攪拌4小時。蒸去溶劑后，通過與CHCl3一同旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以共沸的方式除去殘余的三氟乙酸。與甲苯一同共沸蒸發(fā)并暴露于高真空后，通過閃式色譜〔150g硅膠，10%于CH2Cl2中的(10%濃縮的含水NH3的甲醇溶液〕得到495mg純標題胺白色固體。由4-環(huán)己基丁胺氯化氫轉(zhuǎn)化為標題胺的產(chǎn)率是68%。
TLC〔10%在CH2Cl2中的(10%濃縮的含水NH3的甲醇溶液)-茴香醛〕A部分的酰胺0.47標題胺0.1713C NMR(67.8MHz in CDCl3)173.4，64.6，56.3，39.1，37.3，36.9，33.1，29.6，26.5，26.2，24.0C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯于3℃在氬氣及機械攪拌下，在1小時內(nèi)向36.27g〔4aR-(4a α，5β，8β，8a β)〕-八氫-5，8-環(huán)氧-1H-2-苯并吡喃-3-醇(按U.S.4，143，054所述方法制備)(0.23mol)和3-羧丙基三苯基溴化鏻(127.34g，0.37mol)在600ml干燥四氫呋喃中組成的部分溶液滴加370.6ml叔戊酸鉀溶液(0.68mol的1.8M甲苯溶液)。反應溫度最初達到8℃的最大值，然后在剩余部分的堿加成中降至4℃。接著于室溫反應90分鐘。引入0℃冰浴，在30分鐘內(nèi)添加152ml冰醋酸將反應淬滅。真空下除去溶劑(與甲苯一同共沸蒸發(fā))。添加640ml水和50ml濃HCl(pH2.6)。用640ml乙酸乙酯稀釋，添加149gNacl和少量3-羧丙基三苯基溴化鏻晶種，然后劇烈攪拌15分鐘。濾集沉淀物，用乙酸乙酯洗滌兩次(每次320ml)。分離乙酸乙酯層，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水層，用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯層并濃縮。添加5%K2CO3水溶液(507ml)，劇烈攪拌1小時。沒有出現(xiàn)沉淀。將反應混合物濃縮到糊狀，并懸浮在508ml的水中。劇烈攪拌幾小時后未出現(xiàn)沉淀。將水潷析掉，剩余物懸浮在200ml5%K2CO3水溶液中。經(jīng)劇烈攪拌后，濾集淺褐色固體，用水漂洗若干次。用1∶1甲苯/乙醚萃取合并的水層5次(每次230ml)。于0℃冰浴冷卻合并的水層后，添加濃HCl將pH調(diào)至2.5，接著用460ml乙酸乙酯萃取1次，再各用230ml乙酸乙酯萃取2次。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯層，真空蒸發(fā)，得49.74g琥珀色油。與330ml乙醚共同研制(室溫，過夜)析出磷類副產(chǎn)物。將乙醚溶液傾析到分液漏斗中，與暗紅色油分離，將傾析過程中遺留下來的油狀物排出(1.56g)。真空蒸發(fā)上述醚溶液;得43.08g〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕-6-〔3-羥甲基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸黃色粘稠油狀物。1H NMR所示的產(chǎn)物氧化三苯膦∶乙醚的摩爾比為23∶1∶18(質(zhì)量比93∶4.7∶2.2)。扣除氧化三苯膦和乙醚后的產(chǎn)量為40.06g(72.5%)。
于室溫及氬氣下，向80ml甲醇中滴加乙酰氯(5.20ml，0.07mlL)。然后將此乙酰氯/甲醇溶液一次添加到42.98g(0.18mol)在700ml甲醇中構(gòu)成的溶液中。連續(xù)攪拌3小時。添加三乙胺(0.09mol，12.21ml)，真空除去甲醇，將剩余物在300ml乙酸乙酯和150ml水之間進行分配。分層后，用150ml乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯層，用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得43.06g褐色粘稠油狀物。在1350g E.Merck Kieselgel 60硅膠的色譜柱上(240-400目，75/25乙醚/己烷，所需產(chǎn)物開始洗出柱以后，用乙醚)進行快速層析，得35.74g標題酯淺黃色粘稠油狀物，NMR分析表明不含氧化三苯膦。
1H NMR(CDCl3，ref.TMS)δ 5.41-5.38，m(2H);4.49，d，J＝4.69Hz(1H);4.22，d，J＝4.69Hz(1H);3.73-3.69，m(1H);3.67，s，(3H);3.60，m(1H);2.37，br s(4H);2.12-1.99，m(3H);1.97-1.85，m(1H);1.72，m(2H);1.46，m(2H).
13C NMR(CDCl3，ref.77.00)δ 173.50，130.42，128.63，80.23，79.22，61.74，51.49，48.95，46.45，33.86，29.69，29.31，25.94，22.92D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下于0℃，向2.43g C部分不純的醇(純度80%，相當于1.94g，7.6mmol，混有氧化三苯膦)與40ml丙酮組成的溶液慢慢添加8ml瓊斯試劑(2.6M CrVI溶液)。反應試劑的紅色持續(xù)到添加結(jié)束時。將所得的沉淀混合物攪拌20分鐘，然后添加2-丙醇將過量的試劑驟冷。在攪拌下于0℃添加3M NaHSO3水溶液，直至所有鹽都溶解為止。添加鹽水，接著用乙酸乙酯萃取三次。用Na2SO4干燥萃取液及蒸掉溶劑后，與甲苯一同共沸蒸發(fā)除去乙酸，經(jīng)閃式色譜〔150g硅膠，梯度在己烷中的25-40%(5%乙酸在乙酸乙酯中的溶液)〕，得1.91g油狀物。此油是不純的標題酸(純度80%，相當于1.53g，混有氧化三苯膦)，產(chǎn)率為75%。
TLC〔50%(乙酸的5%乙酸乙酯溶液)在己烷中-茴香醛〕C部分的醇0.33標題酸0.3513C NMR(67.8 MHz in CDCl3)175.3，173.1，129.1，128.8，78.0，78.0，51.6，51.1，47.4，33.5，28.8，28.5，26.9，22.5E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下向733mg D部分不純的酸(純度80%，相當于586mg，2.2mmol，1.1當量，混有氧化三苯膦)和4ml干燥四氫呋喃(THF)組成的溶液添加356mg 1，1′-羰基二咪唑(2.2mmol，1.1當量)，靜置1小時。由于生成了大體積的沉淀，所以添加5ml干燥THF，并溫熱該混合物，得到一溶液。(TLC表明其為穩(wěn)定的酰基咪唑。)攪拌30分鐘后，添加495mg B部分的胺(2.0mmol)在10ml干燥THF中的溶液，另用5ml THF定量地轉(zhuǎn)移上述胺。于室溫攪拌1小時后，該均勻混合物的TLC表明反應很緩慢。因此，向該混合物通氬氣過夜，以便蒸出THF，直至其體積減至2ml，并析出沉淀。添加5ml THF重新溶解所有沉淀。再攪拌5小時后，蒸發(fā)該混合物，經(jīng)閃式色譜(150g硅膠，50%-100%乙酸乙酯在己烷中的梯度，然后0%-10%CH3OH在乙酸乙酯中的梯度)得230mg純的標題羥基雙酰胺油狀物，產(chǎn)率為23%。
還分離出異構(gòu)的氨基酯酰胺(27%)和2∶1加合物(16%)。通過于室溫在CH3OH中用KCN進行酯轉(zhuǎn)移可將上述副產(chǎn)物以較好的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為標題羥基雙酰胺，上述氨基酯酰胺也可自行異構(gòu)化。
TLC〔50%(5%乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中-茴香醛〕B部分的胺0.00D部分的酸0.38?；溥?.18標題羥基雙酰胺0.22氨基酯酰胺0.042∶1加合物0.3313C NMR(67.8 MHz in CDCl3)173.3，172.8，170.4，129.2，129.0，78.9，78.8，62.7，54.0，53.8，51.3，47.9，39.4，37.3，36.9，33.6，33.1，29.5，29.4，28.6，27.2，26.4，26.1，24.0，22.6F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯此化學過程M.J.Miller，P.G.Mattingly，M.A.Morrison和J.F.Kerwin等人在J.Am.Chem.Soc.，1980，102，7026中已作介紹。
在氬氣下于室溫向240mgE部分的純羥基雙酰胺(0.48mmol)和3ml干燥THF組成的溶液添加189mg三苯膦(0.72mmol，1.5當量)、73mg三乙胺(0.72mmol，1.5當量)和89mg四氯化碳(0.58mmol，1.2當量)，將混合物加熱回流。1小時后添加另一等份四氯化碳和三乙胺，過2.5小時再添加一等份。2小時后添加另一等份四氯化碳和三乙胺以及半等份三苯膦(95mg)。再經(jīng)過2小時，TLC最終顯示E部分的羥基雙酰胺已經(jīng)被全部消耗掉，最初無色均勻的混合物形成了白色沉淀并且逐漸變暗。蒸出溶劑，經(jīng)閃式色譜(硅膠，15%丙酮在甲苯中的溶液)得190mg純的標題噁唑啉油狀物，產(chǎn)率為83%。
TLC〔20%丙酮在甲苯中的溶液-茴香醛)E部分的羥基雙酰胺0.07標題噁唑啉0.2913C NMR(67.8 MHz in CDCl3)173.1，171.2，169.1，129.3，128.9，79.0，78.9，69.6，68.3，51.3，48.2，46.3，39.0，37.4，36.9，33.7，33.1，29.6，29.5，28.7，27.1，26.5，26.2，24.0，22.7G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯此化學過程D.L.Evans，D.K.Minster，U.Jordis，S.M.Hecht，A.L.Mazzu，Jr.，和A.I.Meyers等人已在J.Org.Chem.，1979，44，497中介紹過。
向190mg F部分的純噁唑啉(0.40mmol)和10ml CHCl3組成的溶液添加200gm未滴定的NiO2，并將此均相混合物于室溫進行攪拌。TLC表明在第一個小時反應有所進展，但隨后反應就停止了。在1天之內(nèi)添加另外5等份反應物，直至反應完全為止。用乙酸乙酯稀釋該混合物，并將其與3M NaHSO3水溶液共同攪拌。直至NiO2的黑色消失以及大部分固體被溶解。用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。經(jīng)閃式色(硅膠，25%-35%乙酸乙酯在己烷中的梯度)得90mg純標題噁唑固體，產(chǎn)率為48%。
TLC〔100%乙酸乙酯-茴香醛〕F部分噁唑啉0.52標題噁唑0.81
13C NMR(67.8 MHz in CDCl3)173.2，163.8，160.5，140.4，136.0，129.4，128.5，79.5，79.3，51.4，49.6，46.6，39.0，37.4，37.0，33.7，33.3，29.8，29.7，28.9，27.8，26.6，26.3，24.1，22.7H.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸于室溫向90mgG部分的純唑(0.19mmol)和4ml甲醇組成的溶液添加2ml 1.0M NaOH水溶液。攪拌1.3小時后，添加1M鹽酸水溶液將pH降至1。用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥萃取液，蒸出溶劑，得到粗標題酸。與甲苯一同共沸除去乙酸后，經(jīng)閃式色譜〔25%-50%(5%乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中的梯度〕得71mg純標題酸固體，產(chǎn)率為81%。
TLC〔50%(5%乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中-茴香醛〕G部分的噁唑0.43標題酸0.2513C NMR(67.8 MHz in CDCl3)176.9，163.9，160.7，140.9，135.7，129.5，128.4，79.5，79.3，49.6，46.5，39.1，37.4，36.9，33.7，33.2，29.7，29.7，28.8，27.8，26.6，26.2，24.1，22.5例2〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)-甲氧基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.N-〔(1，1-(二甲基乙氧基)羰基〕-0-(苯甲基)-L-絲氨酸，2-(三甲基甲硅烷基)乙酯此化學過程已由P.Sieber在Helv.Chim.Acta.(1977)，60，2711，中予以介紹。
在氬氣及攪拌下于0℃，向20.7gN-叔丁氧基羰基-O-芐基-(L)-絲氨酸(70mmol)、11.0g吡啶(139mmol，2.0當量)、9.9g 2-三甲基甲硅烷基乙醇(84mmol，1.2當量)和50ml干燥CH3CN組成的溶液中，一次性添加15.8g1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(76mmol，1.1當量)。有沉淀析出。3小時后將該混合物溫熱至室溫并攪拌12小時。添加1.4g油酸二水合物(11mmol，0.15當量)在3ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液，攪拌1小時，過濾。用乙酸乙酯洗滌濾餅，直至濾液中不再含有標題酯。用1M鹽酸水溶液加鹽水洗滌濾液兩次，用1M NaHCO3水溶液洗滌兩次。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得34.8g粗標題酯油狀物(純度79%，相當于27.6g，混有溶劑和2-三甲基甲硅烷基乙醇)，產(chǎn)率為100%。
TLC〔50%(5%乙酸在乙酸乙酯中的溶液)在己烷中的溶液-茴香醛〕N-BOC-O-芐基-(L)-絲氨酸0.40A部分的酯0.8413C NMR(67.8 MHz in CDCl3)170.5，155.3，137.5，128.2，127.6，127.4，79.5，73.0，69.9，63.6，54.0，28.1，17.2，-1.7B.N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-絲氨酸，2-(三甲基甲硅烷基)乙酯在氬氣下于室溫向34.8gA部分的粗酯(純度79%，相當于27.6g，混有溶劑和2-三甲基甲硅烷基乙醇，70mmol)與200ml乙酸乙酯和300ml乙酸組成的溶液添加10g載于碳上的Pd催化劑。在氫氣下攪拌該混合物4天。TLC顯示轉(zhuǎn)化幾乎已近完全。通過聚碳酸酯膜過濾該混合物，蒸掉溶劑后，通過甲苯和CHCl共沸除去剩余的乙酸。經(jīng)閃式色譜(750g硅膠，10%-30%乙酸乙酯在己烷中的梯度)得3.58純原料，A部分的酯(產(chǎn)率13%)和16.49g純的去芐基化的標題酯油狀物，產(chǎn)率為78%。
TLC(25%在己烷中的乙酸乙酯-茴香醛)A部分的酯0.61B部分的酯0.2813C NMR(67.8 MHz in CDCl3)170.9，155.6，79.9，63.8，63.0，55.8，28.1，17.2，-1.7C.L-絲氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯，單氯化氫此化學過程已由P.Sieber，R.H.Andreatta，K.Eisler，B.Kamber，B.Riniker和H.Rink在PeptidesProceedingsoftheFifthAmericanPeptideSymposium，M.GoodmanandJ.Meienhofer，Eds.，HalstedPress，NewYork(1977)，第543-545頁中予以介紹。
向10.4g B部分的酯(34.1mmol)在200ml乙醚中的溶液添加40ml約6.5M的HCl/甲醇/乙酸乙酯溶液(260mmol)。此溶液是于0℃攪拌下向35g甲醇(1.1mmol)滴加42g乙酰氯(0.54mmol)，然后于室溫攪拌2小時而制得。將上述混合物攪拌4小時，在此期間有氣體緩慢放出。在室溫浴中攪拌的同時，小心地將32.8g NaHCO3(390mmol)分成若干小份加入，以便控制中和反應期間放出的氣體。然后通過玻璃料過濾該混合物，用50%甲醇在乙醚中的溶液洗滌濾餅。蒸出溶劑，得8.06g較純的半固體粗標題胺氯化氫。此物質(zhì)可能只是部分鹽，若假定是純的1∶1鹽，則產(chǎn)率為98%。
TLC〔10%(10%濃縮的含水NH3在CH3OH中的溶液)在CH2Cl2中的溶液-茴香醛〕B部分的酯0.63C部分的胺0.22
13C NMR(67.8 MHz in CDCl3)171.3，63.9，61.9，55.5，17.1，-1.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔1-(羥甲基)-2-氧代-2-〔(三甲基甲硅烷)乙氧基〕乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣及攪拌下于室溫，向9.40g例1D部分的酸(純度85%，相當于7.99g，29.8mmol)、8.04g部分C幾乎純的粗胺氯化氫(純度95%，相當于7.60g，31.6mmol，1.06當量)、4.43g1-羥基苯并三唑水合物(32.8mmol，1.1當量)和50ml干燥THF組成的溶液，一次添加約6.8g1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(33mmol，1.1當量)。有沉淀緩慢析出。16小時后蒸出溶劑，經(jīng)閃式色譜(硅膠，30%-100%乙酸乙酯在己烷中的梯度)得到含有固體的油狀物。將此物質(zhì)溶解在乙醚(其中固體不溶于乙醚)中，過濾，蒸發(fā)，得9.45g幾乎純的標題酰胺澄清油(純度90%，相當于8.51g)，產(chǎn)率為63%。
TLC〔10%(10%濃縮含水NH3在CH3OH中的溶液)在CH2Cl2中的溶液-茴香醛〕B部分的酸0.42C部分的酰胺0.3613C NMR(67.8 MHz in CDCl3)173.5，172.4，170.3，129.4，129.1，79.2，79.1，63.9，63.2，54.6，54.5，51.4，47.8 33.7，29.7，28.5，27.3，22.7，17.2，-1.7E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4，5-二氫-4-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下于室溫向8.3g D部分幾乎純的酰胺(純度90%，相當于7.5g，16.6mmol)在150ml干燥CH3CN中的溶液添加加13.1g三苯膦(50mmol，3.0書的量)、6.4g二異丙基乙基胺(50mmol，3.0當量)和7.7g四氯化碳(50mmol，3.0當量，最后加)。攪拌2小時后添加1M NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取三次。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，經(jīng)閃式色譜(硅膠，20%-50%乙酸乙酯在己烷中的梯度)得5.9g幾乎純的標題唑啉油狀物(純度90%，相當于5.3g)，產(chǎn)率73%。
TLC〔50%乙酸乙酯在己烷中的溶液-茴香醛〕D部分的酰胺0.20E部分的唑啉0.4413C NMR(67.8 MHz in CDCl3)172.7，170.7，169.0，129.0，128.8，78.3，78.3，69.0，67.5，63.2，50.9，48.1，46.0，33.4，29.3，28.4，26.7，22.4，16.8，-2.0F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯此化學過程已由D.L.Evans，D.K.Minster，U.Jordis，S.M.Hecht，A.L.Mazzu，Jr.和A.I.Meyers在J.Org.Chem.，(1979)，44，第497頁予以介紹。
向5.1g E部分幾乎純的噁唑啉(純度90%，相當4.6g，10.5mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液添加10.1g未滴定的NiO2并于室溫攪拌此非均相混合物(放熱反應導致此混合物稍稍升溫)。TLC表明1小時后反應幾乎完全。然后補加2.0g NiO2。30分鐘后反應完成，添加150ml乙酸乙酯。為減少和溶解Ni鹽，添加100ml 3M NaHSO3水溶液和200ml 1M檸檬酸三鈉水溶液。攪拌至所有固體溶解并溫熱該混合物。分離，再用乙酸乙酯萃取兩次(TLC表明標題噁唑已被完全萃取)，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜(150g硅膠，梯度20%-75%在己烷中的乙酸乙酯)提純3.8g粗產(chǎn)物，得2.60g純標題噁唑油狀物，產(chǎn)率為57%
E部分的噁唑啉0.34F部分的噁唑啉0.5813C-NMR(67.8 MHz in CDCl3)172.9，164.5，161.0，143.3，133.0，129.1，128.4，79.0，78.9，63.0 51.1，49.5，46.8，33.5，29.5，28.7，27.6，22.5，17.2，-1.8G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-羧基-2-噁唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯此化學過程已由P.Sieber，R.H.Andreatta，K.Eisler，B.Kamber，B.Riniker和H.Rink在PeptidesProceedingsoftheFifthAmericanPeptideSymposium，M.GoodmanandJ.Meienhofer.Eds.，HalstedPress，NewYork，(1977)，543-545頁中予以介紹。
在氬氣下向3.1g F部分的純唑(7.1mmol)在20ml干燥DMF中的溶液添加12.0g載于硅膠上的氟化四丁基銨(Fluka，13.9mmol，1.96當量)，將此非均相混合物于室溫攪拌6小時。用20ml 1%F3CCO2H、1%CH3OH和98%乙酸乙酯稀釋，過濾，用40ml同樣的溶劑洗滌濾餅。蒸發(fā)濾液，并與甲苯一同共沸蒸餾三次以除去DMF。在離子交換樹脂上純化粗產(chǎn)物用水然后用在水中的50%CH3OH溶液洗滌250g的AG 50W-X8柱(氫式)，直至洗出液變?yōu)闊o色，然后裝上溶于40ml 50%甲醇水溶液的粗產(chǎn)物，用同樣的溶劑進行淋洗，得2.65g幾乎純的標題噁唑酸油狀物(純度90%，相當于2.38g)，產(chǎn)率為100%。
TLC(1%F3CCO2H/1%CH3OH/98%乙酸乙酯-茴香醛)F部分的噁唑0.46G部分的噁唑酸0.1513C NMR(67.8 MHz in CD3OD)175.0，166.7，163.8，145.6，134.2，130.4，129.7，80.7，80.7，52.0，50.7，47.7，34.6，30.5，29.7，28.9，23.8
H.N-甲基-4-環(huán)己基丁胺，單氯化氫在氬氣和攪拌下于0℃向750mg 4-環(huán)己基丁胺氯化氫(3.9mmol)和1.08g三乙胺(10.8mmol，2.8當量)在10ml干燥THF中的溶液添加584mg ClCO2C2H5(5.4mmol，1.4當量)。溫熱至室溫后將此非均相混合物攪拌3小時。用乙醚稀釋后用1M鹽酸水溶液洗滌兩次。用Na2SO4干燥有機層，蒸發(fā)，得950mg粗甲氨酸乙酯中間體油將物，其中含有一些亞胺。
在氬氣和攪拌下于0℃向950mg粗甲氨酸乙酯中間體在10ml干燥THF中的溶液添加950mg氫化鋁鋰(25mmol，6.4當量)。有氣體放出。然后將該混合物加熱回流2小時。重新冷卻至0℃并添加20ml乙醚后，小心地加入1.0ml水淬滅過量的氫化物。重新將該混合物溫熱至室溫，在劇烈攪拌的同時，添加1.0ml 15%NaOH水溶液，然后加3.0ml水。過濾該混合物，用在乙醚中的10%(10%濃縮的含水NH3在CH3OH中的溶液)洗滌濾餅，蒸發(fā)濾液。將此物質(zhì)與CH3OH共同蒸發(fā)若干次以除去NH3，最后用濃HCl水溶液酸化。與甲苯和CH3OH共沸除水并暴露于高真空后，得830mg不純的二級胺氯化氫固體(純度80%，相當于660mg，混有三級胺氯化氫)，產(chǎn)率83%，不經(jīng)純化。
TLC〔在CH2Cl2中的10%(10%濃縮含水NH3在CH3OH中的溶液)-茴香醛〕4-環(huán)己基丁胺0.07甲氨酸酯中間體0.89H部分的胺0.11I.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯通過與干燥DMF和甲苯共沸(高真空)兩次，對G部分不純噁唑酸樣品(混有四丁基銨，但作為游離酸，0.20mmol)進行干燥。將該物質(zhì)置于2ml甲苯中，添加127mg草酰氯(1.0mmol，5當量)，同時在氬氣下于室溫攪拌此非均相混合物。有氣體放出。1小時后補加127mg草酰氯。又有氣體放出。將混合物攪拌過夜。TLC表明已轉(zhuǎn)化為酰氯，稱為〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。蒸出溶劑，添加甲苯，再次蒸發(fā)以趕出任何殘留的草酰氯。
向G部分的酸粗酰氯添加4ml CHCl3。此物質(zhì)并未全溶。添加100mg H部分不純的二級胺氯化氫(純度80%，相當于80mg，混有三級胺氯化氫，0.39mmol，2當量)和145mg三乙胺(1.4mmol，7當量)，同時在氬氣下于室溫攪拌。于室溫攪拌1小時后用乙酸乙酯稀釋混合物，添加水，用乙酸乙酯萃取兩次，Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得120mg不純的樹膠狀標題酰胺，不經(jīng)純化直接使用。
TLC(1%F3CCO2H/1%CH3OH/98%乙酸乙酯-茴香醛)G部分的噁唑酸0.28酰氯中間體0.78I部分的酰胺0.64J.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2-〕-4-己烯酸于室溫向120mg I部分不純的酰胺在6ml CH3OH中的溶液添加2ml 1.0M NaOH水溶液。攪拌3小時后添加1M鹽酸水溶液將pH降至1，接著用乙酸乙酯萃取三次。用Na2SO4干燥萃取液，蒸出溶劑得標題酸粗產(chǎn)物。與甲苯共沸除去乙酸乙酯后，經(jīng)閃式色譜〔梯度在己烷中50%-100%(乙酸在乙酸乙酯中的5%溶液)〕得70mg純標題化合物油狀物，G部分不純噁唑酸轉(zhuǎn)化為本標題產(chǎn)物的產(chǎn)率為72%。
TLC〔在己烷中的50%(乙酸在乙酸乙酯中的5%溶液)-茴香醛〕
I部分的酰胺0.36J部分的標題產(chǎn)物0.2013C NMR(67.8 MHz在CDCl3中，觀察到兩種構(gòu)象，括號中所列的是明顯地僅出自一個構(gòu)象的譜線)。
177.0，163.1，(162.3)，(162.0)，142.5，136.4，129.6，128.5，79.5，79.4，(50.4)，49.7，(48.7)，46.7，37.5，37.0，(36.4)，34.1，33.3，29.7，29.0，27.9，(27.2)，26.6，26.3，(24.2)，(23.7)，22.9例3〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.1-〔N-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-L-絲氨?；尺量┩樵跉鍤夂蛿嚢柘孪蜻量┩?1.11g，15.7mmol)，(BOC)-(L)-絲氨酸叔-丁氧基羰基酯(3.22g，15.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二異丙基乙胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.23g，15.7mmol)。將此混合物于室溫攪拌17小時并于真空中濃縮。用200ml乙酸乙酯稀釋該混合物，濾出沉淀物。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗該沉淀物。用1N鹽酸溶液(3×70ml)和飽和NaHCO3溶液(2×80ml)洗滌合并的濾液。用Na2SO4干燥有機層，過濾，真空濃縮，經(jīng)色譜純化(140g Merck硅膠60柱，用在CH2Cl2中的2%CH3OH作為淋洗液)得1.64g(41%)標題酰胺。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.24，Ce(SO4)213C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ169.4，155.6，79.7，62.8，53.5，46.5，45.9，28.0，28.0，28.0，25.7，23.8B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔1-(羥甲基)-2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下0℃向A部分的酰胺(0.96g，3.72mmol)在20ml干燥CH2Cl2中的溶液添加5ml三氟乙酸(TFA)。于0℃攪拌2小時，用50ml甲苯稀釋。真空濃縮該混合物。在攪拌下向上述胺-TFA鹽、1-羥基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液，然后向該混合物添加乙基-3(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺氯化氫鹽。將反應混合物于室溫攪拌19小時并于真空下濃縮。用400ml乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×30ml)，0.2N氫氧化鈉溶液(2×30ml)和鹽水(1×60ml)洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(50g Merck硅膠60柱，以0.4升在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液和4%CH3OH溶液為淋洗液)得320mg(22%)標題醇。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.22，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.4，172，2，168.8，129.3，129.2，78.9，78.9，63.5，54.3，52.2，51.4，48.0，46.6，45.9，33.7，29.5，28.8，27.2，25.8，24.0，22.7C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4，5-二氫-4-〔(1-吡咯烷基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向B部分的醇(305mg，0.75mmol)和二異丙基乙基胺(0.39ml，2.24mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液添加甲磺酰氯(0.07ml，0.90mmol)，于室溫攪拌4小時，真空濃縮。將粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮并與0.60gK2CO3合并。將混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫，用100ml丙酮稀釋。濾掉沉淀物，用丙酮(3×40ml)漂洗。真空濃縮濾液，經(jīng)色譜提純(50g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得210mg(72%)標題噁唑啉。
TLC硅膠，在CH2Cl2的4%CH3OH溶液，Rf＝0.20，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.4，168.2，167.7，129.5，129.1，78.9，78.9，68.7，67.5，51.4，48.4，46.5，46.4，46.1，33.9，29.7，28.8，27.1，25.9，24.1，22.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯向C部分噁唑啉(200mg，0.51mmol)在5ml CH2Cl2中的攪拌溶液添加200mg NiO2。于室溫將此反應混合物攪拌3小時，在此期間另外添加200mg NiO2。將混合物于室溫攪拌1小時，再加200gm NiO2。繼續(xù)攪拌1小時，再加200mg NiO2。然后于室溫攪拌17小時，并用80ml乙酸乙酯稀釋。向所得的混合物添加5ml 3M NaHSO3溶液和40ml 1M檸檬酸鈉溶液。分離有機層，用乙酸乙酯(3×70ml)萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜提純(18g Merck硅膠60柱，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得69.2mg(35%)標題酯。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.24，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，163.1，160.3，142.2，137.1，129.3，128.7，79.4，79.1，51.4，49.6，48.2，46.7，46.6，33.7，29.7，28.9，27.8，26.4，23.7，22.7E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸在攪拌下向D部分的酯(69.0mg，0.18mmol)和2ml水在12mlTHF中的溶液添加2ml 1N LiOH溶液。用氬氣噴射該混合物10分鐘并于室溫攪拌7小時。添加1N鹽酸溶液將該混合物酸化至pH為2并用NaCl飽和。分離THF層，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(10g Merck硅膠60柱，以在CH2Cl2中的10%CH3OH溶液為淋洗液)得26mg(39%)標題酸。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH溶液Rf＝0.22，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，DMSO-d6)δ175.1，163.2，159.6，142.2，136.3，130.5，127.6，78.8，78.4，48.8，47.7，46.3，45.8，29.3，28.4，27.5，25.9，23.3，23.2，22.8例4〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(環(huán)己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.〔(1，1-二甲基乙氧基〕-N-環(huán)己基-L-絲氨酰胺在氬氣和攪拌下于0℃向環(huán)己胺(1.11g，15.7mmol)、Boc-(L)-絲氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二異丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.23g，15.7mmol)，將此混合物于室溫攪拌18小時。用200ml乙酸乙酯稀釋，濾出沉淀，用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。分別用1N鹽酸溶液(3×70ml)和飽和NaHCO3溶液(2×80ml)洗滌合并的濾液。用Na2SO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(140g Merck硅膠60柱，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得1.64g(41%)標題酰胺。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.24，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ170.1，156.1，80.2，62.7，48.1，32.6，32.6，28.1，28.1，28.1，25.3，24.5，24.5，24.5B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-(環(huán)己基氨基)-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向A部分的酰胺(1.06g，3.73mmol)在20ml干燥CH2Cl2中的溶液添加5ml TFA。將混合物于0℃攪拌2小時并用50ml甲苯稀釋，真空濃縮。在攪拌下向此胺-TFA鹽、1-羥基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和6ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后向此混合物添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺氯化氫鹽(0.55g，3.73mmol)。于室溫攪拌19.5小時，真空濃縮，用400ml乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×40ml)、0.2N氫氧化鈉溶液(2×30ml)、飽和NaHCO3溶液(1×30ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(60g Merck硅膠60柱，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗滌)得690mg(42%)標題醇。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.30，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.3，173.0，169.6，129.4，129.0，79.1，78.9，62.7，54.4，53.7，51.4，48.2，48.0，33.7，32.6，32.6，32.6，29.5，28.6，27.5，25.3，24.6，24.6，22.7C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(環(huán)己基氨基)羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向B部分的醇(680mg，1.56mmol)和二異丙基乙基胺(0.82ml，4.86mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液添加甲磺酰氯(0.13ml，1.63mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時，真空濃縮。將上述粗甲磺酰酯(mesylate)溶于20ml丙酮，并與647mg K2CO3合并。將混合物于54℃加熱3.5小時，冷卻至室溫，用100ml丙酮稀釋。濾出沉淀物，用丙酮(3×50ml)洗滌。真空濃縮濾液，經(jīng)色譜純化(50g Merck硅膠60柱，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)，得540mg(83%)標題噁唑啉。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.42，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，170.4，169.2，129.5，128.9，79.1，79.0，69.7，68.4，51.4，48.4，47.8，46.4，33.8，33.0，32.8，29.6，28.9，27.3，25.4，24.7，24.7，22.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(環(huán)己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯攪拌下向C部分的噁唑啉(530mg，1.26mmol)在5ml CH2Cl2中的溶液添加1.06g NiO2。于室溫將混合物攪拌3小時，在此期間補加530mg NiO2。于室溫繼續(xù)攪拌1小時，再加530mg NiO2。然后繼續(xù)攪拌80分鐘，用120ml乙酸乙酯稀釋。向所得的混合物添加10ml 3M NaHSO3溶液和70ml 1M檸檬酸鈉溶液。分離有機層，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。用鹽水(1×100ml)洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(40g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得370mg(70%)標題酯TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.64，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，163.7，159.6，140.6，136.1，129.4，128.5，79.5，79.3，51.4，49.6，47.8，46.6，33.7，33.0，33.0，29.7，28.8，27.8，25.4，24.9，24.9，22.7
E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(環(huán)己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸攪拌下向D部分的酯(360mg，86mmol)和10ml水在60ml THF中的溶液添加10ml 1N LiOH溶液。用氬氣噴射該混合物10分鐘，于室溫攪拌7小時。添加1N鹽酸溶液將此混合物酸化至pH為2，并用NaCl飽和。分離THF層，用乙酸乙酯(4×80ml)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(40g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液為淋洗液)得300mg(86%)標題酸。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH溶液，Rf＝0.32，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ176.9，163.9，160.0，141.0，129.5，128.5，79.5，79.5，48.1，46.6，33.7，32.9，32.9，29.7，28.9，27.9，25.5，24.9，24.9例5〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸在氬氣和攪拌下于0℃向2-環(huán)己基乙胺(2.00g，15.7mmol)、Boc-(L)-絲氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和三異丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在40ml THF中的溶液添加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.23g，15.7mmol)。將此混合物于室溫進行攪拌，并添加10ml DMF。然后于室溫攪拌18小時。用300ml乙酸乙酯稀釋該混合物，濾出沉淀物。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。用1N鹽酸溶液(3×70ml)和飽和NaHCO3溶液(2×80ml)洗滌合并的濾液。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(160g Merck硅膠60，以1∶4己烷/乙醚為淋洗液)得1.91g(39%)標題酰胺。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.34，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ171.1，80.3，62.9，37.3，36.8，35.2，33.1，33.1，28.3，28.3，28.3，26.4，26.1，26.1B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向A部分的酰胺(1.28g，3.73mmol)在20ml干燥CH2Cl2中的溶液添加5ml TFA，于0℃攪拌2小時，用50ml甲苯稀釋，然后于真空下濃縮。攪拌下向此胺-TFA鹽、1-羥基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺氯化氫鹽(0.55g，3.73mmol)。于室溫將此反應混合物攪拌17小時，真空濃縮。用400ml乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×40ml)、0.2N氫氧化鈉溶液(2×30ml)、飽和NaHCO3溶液(1×30ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(60g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得1.00g(54%)標題醇。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.30，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.4，172.9，170.4，129.3，129.0，79.0，78.9，62.7，54.2，53.7，51.4，48.0，37.3，36.6，35.3，33.7，32.9，32.9，29.5，28.6，27.3，26.3，26.0，26.0，22.7C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向B部分的醇(890mg，1.80mmol)和二異丙基乙基胺(0.94ml，5.40mmol)在30ml CH2Cl2中的溶液添加甲磺酰氯(0.14ml，1.80mmol)。于室溫攪拌該混合物1小時，真空濃縮。將上述粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮，并與0.77g K2CO3合并。加熱回流4小時，冷卻至室溫，用100ml丙酮稀釋。濾出沉淀，并用丙酮(3×50ml)洗滌沉淀物。真空濃縮濾液，經(jīng)色譜純化(60g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得480mg(54%)標題噁唑啉。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.42，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.1，171.2，169.2，129.4，128.9，79.1，79.0，69.6，68.3，51.4，48.3，46.3，36.9，36.8，35.2，33.7，33.0，32.9，29.6，28.8，27.2，26.3，26.1，26.1，22.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，甲酯攪拌下向C部分的噁唑啉(480mg，1.01mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液添加480mg NiO2。于室溫攪拌1小時，在此期間另加480mg NiO2。于室溫繼續(xù)攪拌3小時，再加480mg NiO2。再繼續(xù)攪拌15.5小時，再加480mg NiO2。將反應混合物攪拌1.5小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。向所得的混合物添加20ml 3M NaHSO3溶液和30ml 1M檸檬酸鈉溶液。分離有機層，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。用鹽水(1×50ml)洗滌合并的有機萃取液，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(45g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得200mg(42%)標題酯。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.60，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.1，163.7，160.4，140.3，136.0，129.3，128.4，79.4，79.3，51.3，49.6，46.6，36.9，36.7，35.2，33.6，33.0，33.0，29.7，28.8，27.7，26.4，26.0，26.0，22.7E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸攪拌下向D部分的酯(190mg，0.40mmol)和4ml水在30ml THF中的溶液添加4ml 1N LiOH溶液。用氬氣噴射該混合物10分鐘，于室溫攪拌5小時。添加1N鹽酸溶液將該混合物酸化至pH為2，并用NaCl飽和。分離THF層，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(20g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的4%CH3OH為淋洗液)得106.7mg(59%)標題酸。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH，Rf＝0.32，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ176.9，163，9，160.7，140.8，135.7，129.4，128.4，79.5，79.4，49.6，46.5，36.9，36.8，35.2，33.7，33.0，33.0，29.6，28.8，27.8，26.4，26.1，26.1，22.6例6〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-〔2-(4-氯苯基)乙基〕-L-絲氨酰胺在氬氣和攪拌下于0℃向2-(4-氯苯基)乙胺(2.44g，15.7mmol)，Boc-(L)-絲氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二異丙基乙基胺(2.73ml，15.7mmol)在30ml THF中的溶液添加1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.23g，15.7mmol)。于室溫攪拌此混合物，并添加10ml DMF。然后于室溫攪拌18小時。用200ml乙酸乙酯稀釋，濾出沉淀。用乙酸乙酯(3×40ml)漂洗沉淀物。用1N鹽酸溶液(3×70ml)和飽和NaHCO溶液(2×80ml)洗滌合并的濾液。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(160g，Merck硅膠60，以1∶4己烷/乙醚為淋洗液)得2.56g(48%)標題酰胺。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.34，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.1，157.6，139.2，133.1，131.4，131.4，129.4，129.4，80.8，63.3，58.0，41.7，35.7，34.7，28.7，28.7，28.7B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向A部分的酰胺(1.28g，3.73mmol)在20ml干燥CH2Cl2中的溶液添加5ml TFA。將混合物于0℃攪拌2小時，用50ml甲苯稀釋，真空濃縮。攪拌下向此胺-TFA鹽、1-羥基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例1D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液。然后添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺氯化氫鹽(0.55g，3.73mmol)。于室溫攪拌此反應混合物17小時，真空濃縮。用400乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×40ml)、0.2N NaOH溶液(2×30ml)、飽和NaHCO3溶液(1×30ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(60g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得1.00g(54%)標題醇。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.30，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.5，172.9，170.6，137.2，132.1，130.0，130.0，129.3，129.1，128.5，128.5，79.0，78.9，62.7，54.1，53.9，51.4，48.0，40.8，34.8，33.7，29.5，28.7，27.3，22.7C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向B部分的醇(890mg，1.80mmol)和二異丙基乙基胺(0.94ml，5.40mmol)在30ml CH2Cl2中的溶液添加甲磺酰氯(0.14ml，1.80mmol)。于室溫攪拌該混合物1小時，真空濃縮。將此粗甲磺酰酯溶于30ml丙酮，并與0.77g K2CO3合并。加熱回流4小時，冷卻至室溫，用100ml丙酮稀釋。濾出沉淀，并用丙酮(3×50ml)漂洗。真空濃縮濾液，經(jīng)色譜純化(60g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得480mg(54%)標題噁唑啉。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.42，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ171.6，169.4，169.3，137.0，132.3，130.0，130.0，129.5，129.0，128.6，128.6，79.1，79.0，69.6，68.3，51.5，48.2，46.3，40.0，34.8，33.8，29.6，28.9，27.2，22.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯攪拌下向C部分的噁唑啉(480mg，1.01mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液添加480mg NiO2。于室溫攪拌該混合物1小時，在此期間添加480mg NiO。于室溫攪拌1.5小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。向所得的混合物添加20ml 3M NaHSO3溶液和30ml 1M檸檬酸鈉溶液。分離有機層，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。用鹽水(1×50ml)洗滌合并的有機萃取液，干燥(MgSO4)、過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(45g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得200mg(42%)標題酯。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH，Rf＝0.60，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，163.9，160.6，140.5，137.2，135.8，132.2，130.0，130.0，129.4，128.6，128.6，128.5，79.5，79.3，51.4，49.6，46.6，40.1，35.2，33.7，29.7，28.9，27.8，22.7E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸攪拌下向D部分的酯(190mg，0.40mmol)和4ml水在30ml THF中的溶液添加4ml 1N LiOH溶液。用氬氣向此混合物噴射十分鐘并于室溫攪拌5小時。添加1N鹽酸溶液將混合物酸化至pH為2，用NaCl飽和。分離THF層，用乙酸乙酯(4×25ml)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(20g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的4%CH3OH為淋洗液)得106.7mg(59%)標題酸。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH溶液，Rf＝0.32，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ176.9，175.4，164.0，160.9，140.9，137.2，130.1，130.1，129.4，128.6，128.6，79.6，79.5，49.6，46.6，40.2，35.1，33.7，29.7，28.9，27.9，22.6例7〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸
A.〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-(4-氯苯基)-L-絲氨酰胺在氬氣和攪拌下向4-氯苯胺(2.00g，15.7mmol)、Boc-(L)-絲氨酸(3.22g，15.7mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(2.12g，15.7mmol)和二異丙基乙基胺(5.4ml，31.2mmol)在40ml DMF中的溶液添加乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺氯化氫鹽(2.31g，15.7mmol)。于室溫將混合物攪拌17小時，真空濃縮。用400ml乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×70ml)和飽和NaHCO溶液(2×70ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(80g Merck硅膠60，用1∶3和1∶4己烷/己醚各一升為淋洗滌)得1.02g(21%)標題酰胺。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.34，Ce(SO4)2。
B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-氯苯基)氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向A部分的酰胺(1.02g，3.24mmol)在12ml干燥CH2Cl2中的溶液添加3ml TFA。將混合物于0℃攪拌3小時，用50ml甲苯稀釋，真空濃縮。攪拌下向此腕-TFA鹽、1-羥基苯并三唑水合物(0.50g，3.73mmol)和5ml三乙胺在20ml DMF中的溶液添加例D部分的酸(1.00g，3.73mmol)在10ml DMF中的溶液，然后添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽。于室溫將此反應混合物攪拌17小時，真空濃縮。用400ml乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸溶液(3×30ml)、0.2N NaOH溶液(2×30ml)和鹽水(1×100ml)洗滌。干燥(MgSO4)有機層，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(80g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得380mg(22%)標題醇。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.31，Ce(SO4)2。
C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向B部分的醇(370mg，0.80mmol)和二異丙基乙基胺(0.42ml，2.39mmol)在5ml CHCl3中的溶液添加甲磺酰氯(0.068ml，0.88mmol)。于室溫攪拌30分鐘，真空濃縮。將上述粗甲磺酰酯溶于10ml丙酮，與0.70g K2CO3合并。將混合物加熱至接近回流溫度歷時3小時，冷至室溫，用100ml丙酮稀釋。濾出沉淀，并用丙酮(3×30ml)漂洗，真空濃縮濾液，經(jīng)色譜純化(35g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得210mg(59%)標題唑啉。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.68，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，170.0，169.6，135.8，129.5，129.4，128.9，128.9，128.5，120.9，120.9，79.2，79.2，69.4，68.7，51.4，48.3，46.4，33.7，29.6，28.8，27.2，22.8D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯攪拌下向C部分的唑啉(200mg，0.45mmol)在3ml CH Cl中的溶液添加200gm NiO2。于室溫攪拌1.5小時，添加另外200gm NiO2。于室溫再攪拌1.5小時，再添加200mg NiO2。繼續(xù)攪拌1.5小時，再添加200mg NiO2。然后繼續(xù)攪拌2小時，用100ml乙酸乙酯稀釋。向所得的混合物添加5ml 3M NaHSO3溶液和30ml 1M檸檬酸鈉。分離有機層，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。干燥合并的有機萃取液(MgSO4)，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(15g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH溶液為淋洗液)得140mg(70%)標題酯TLC硅膠，在CH2Cl2中的4%CH3OH溶液，Rf＝0.76，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ173.2，164.2，158.4，141.4，136.0，135.9，129.5，129.3，128.9，128.9，128.4，121.1，121.1，79.6，79.4，51.4，49.6，46.6，33.7，29.7，28.9，27.9，22.8E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸攪拌下向D部分的酯(135mg，0.03mmol)和3ml水在15ml THF中的溶液添加3ml 1N LiOH溶液。用氬氣噴射該混合物10分鐘，于室溫攪拌5小時。添加1N鹽酸溶液將混合物酸化至pH為2，用NaCl飽和。分離THF層，用乙酸乙酯(4×15ml)萃取水層。干燥(MgSO4)合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(15g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的4%CH3OH為淋洗液)得79.2mg(61%)標題酸。
TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH，Rf＝0.36，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.5 MHz，CDCl3)δ179.0，177.6，164.2，141.7，136.0，135.9，129.4，128.9，128.5，121.2，121.2，79.7，79.5，49.6，46.6，33.6，32.3，29.7，28.9，27.9，22.6例8〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯在約4ml甲苯中攪拌0.21g例2G部分不純的化合物(純度50%，相當于0.11g，0.33mmol)，并添加0.1ml(1.14mmol)草酰氯。添加一滴二甲基甲酰胺，于室溫攪拌2小時，其后TLC顯示反應已進行完全。真空濃縮反應混合物，剩余物在2ml甲苯中重新濃縮兩次，得到橙色油狀物，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-(4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。向此油狀物添加約3ml CHCl3，接著添加0.11ml三乙胺(0.08g，0.78mmol)和0.13g 4-(4-氯苯基)丁胺(0.71mmol)，于室溫攪拌過夜。用乙酸乙酯和水稀釋該反應混合物，分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得0.43g橙色油。該油狀物經(jīng)閃式色譜(硅膠，梯度在己烷中的0%-100%乙酸乙酯)得0.26g不純的標題甲酯(純度50%，相當于0.13g)油狀物，產(chǎn)率為78%。
13C NMR(67.8 MHz，CDCl3)δ172.8，163.6，160.3，140.2，140.2，135.7，131.0，129.4，129.1，128.2，128.0，79.2，79.1，51.1，49.4，46.3，38.4，34.4，33.5，29.4，28.6，28.1，27.6，22.5B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸于室溫將0.26g A部分不純的酯(純度50%，相當于0.13g，0.26mmol)在約30ml 1N NaOH和2ml THF中攪拌8小時。除去THF，濃縮，用濃HCl酸化至pH為2ml。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得0.2g澄清油。經(jīng)閃式色譜(硅膠，0.50%CH3OH/0.25%CH3CO2H/99.25%乙酸乙酯)得0.10g純產(chǎn)物，產(chǎn)率79%。
13C NMR(67.8 MHz，CDCl3)δ178.4，164.4，161.4，141.0，140.4，135.6，131.3，129.6，129.3，128.5，128.3，79.5，79.4，49.6，46.5，38.8，34.6，33.6，29.6，28.9，28.4，27.8，22.5例9〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(氨基羰基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯在10分鐘內(nèi)向例1D部分的酸(2.45g，9.13mmol)在干燥苯(100ml)中的溶液滴加草酰氯(0.96ml，11mmol)。攪拌5小時后真空濃縮反應物，將其溶于干燥THF(10ml)，然后在5分鐘內(nèi)將其滴加到3ml濃氫氧化銨在100ml THF中的0℃溶液中。真空濃縮反應物，在150ml乙酸乙酯和25ml 0.25M K2CO3溶液之間分配剩余的固體。用25ml乙酸乙酯萃取水層。干燥合并的有機層(Na2SO4)，真空濃縮。剩余物(2.2g)懸浮在沸騰的醚(100ml)中。添加乙酸乙酯(約10ml)形成溶液。在蒸氣浴上將該混合物濃縮至大約50ml，冷卻至室溫，加晶種冰凍過夜。過濾后得1.19g(49%)純標題酰胺。將母液濃縮至15ml并令其結(jié)晶得到另外145mg標題酰胺。
B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(氨基硫代羰基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯于60℃向A部分的酰胺(267mg，0.999mmol)在干燥甲苯(10ml)中的溶液添加Lawesson試劑(222mg，0.55mmol)。于60℃攪拌30分鐘，用50ml乙醚稀釋，用半飽和的NaHCO3溶液(2×5ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，真空濃縮。將剩余物通過一個短二氧化硅塞(用50%乙酸乙酯/己烷)，得到黃色固(249mg，88%)。
C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-羧基-2-噻唑基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯分若干批向B部分的硫代酰胺(400mg，1.41mmol)和粉末狀無水K2CO3(390mg，2.82mmol)在干燥DMF(10ml)中的溶液添加溴丙酮酸(含有0.4mol水/mol溴代酸，295mg，1.69mmol)。于室溫攪拌30分鐘。然后添加29.5mg溴丙酮酸。1小時后于低于30℃的溫度真空除溶劑。將剩余物懸浮/溶解在二氯甲烷(10ml)中。添加三乙胺(0.59ml，4.2mmol)，接著滴加甲磺酰氯(0.33ml，4.2mmol)。攪拌5分鐘后，用40ml乙酸乙酯稀釋反應物。用0.5M K2CO3(9×10ml)萃取有機層。添加6N鹽酸將合并的水層的pH調(diào)至1.5，用乙醚(6×25ml)萃取。干燥合并的有機層(Na2SO4)，真空濃縮，得212mg產(chǎn)物酸(43%)。
D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸甲酯向C部分的酸(42.0mg，0.120mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液添加1，1′-羰基二咪唑(20.3mg，0.125mmol)，攪拌1小時。然后添加(環(huán)己基丁基)胺氯化氫(23.4mg，0.131mmol)和三乙胺(0.020ml，0.14mmol)在干燥DMF(0.5ml)中的溶液，攪拌1小時，濃縮除去DMF。將剩余物溶于乙醚(20ml)和0.5N鹽酸(5ml)。干燥(Na2SO4)有機層，真空濃縮。所得酰胺(46.8mg，81%)經(jīng)色譜(硅膠，50%乙酸乙酯/己烷)得37.1mg(64%)標題酯無色油。
E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸向D部分的酰胺在甲醇(1ml)中的溶液添加2N氫氧化鉀(0.3ml)，攪拌2小時，再加0.3ml氫氧化鉀。1小時后濃縮反應物除去甲醇。將剩余物溶于水(1ml)，添加1N鹽酸將pH調(diào)至2。用二氯甲烷(3×5ml)萃取上述混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機層，真空濃縮，得一油狀物(34.7mg，96%)。
例10〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕4-己烯酸，甲酯A.2-(((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酸向雙(三氟乙酰氧基)亞碘酰苯(50.0g，116.3mmol)在1∶1DMF/水(620ml)中的溶液添加N-α-Boc-天冬酰胺。15分鐘后添加吡啶(12.5ml，155.1mmol)，將此暗黃色溶液攪拌過夜(16小時)。于低于40℃的溫度真空濃縮已變成淡黃色的溶液。用600ml水稀釋剩余物，用乙醚(6×400ml)洗滌，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于100ml水。向此溶液添加0.5M Na2CO3溶液，將pH調(diào)至約為8。然后添加100ml THF。劇烈攪拌下向該混合物泣加溶于50ml THF的氯甲酸芐酯(由NMR測定純度為80%，19.8g，93.0mmol)。為保持堿性pH(由5-10范圍的pH試條測定)需補加Na2CO3。1小時后補加完畢，濃縮反應物除去THF。用乙醚(3×200ml)萃取剩余物。用濃硫酸將水層pH調(diào)至2。用乙醚(4×200ml)萃取該混合物。干燥(Na2SO4)后來這些萃取液，真空濃縮。經(jīng)色譜(80%乙酸乙酯/己烷(含有1%乙酸))純化得4.23g(16%)稍含雜質(zhì)的標題產(chǎn)物。
Rf(硅膠，乙酸乙酯+0.5%乙酸)0.27B.2-(((1，1-二甲基乙氧基)羰基)氨基)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯于0℃向A部分的酸(3.96g，11.7mmol)在50ml干燥THF中的溶液添加1，1′-羰基二咪唑(2.68g，12.9mmol)，1小時后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(3.4ml)。然后于70℃加熱1小時，冷卻后將反應物濃縮。經(jīng)閃式色譜(硅膠，直徑50mm，25%乙酸乙酯/己烷)得3.08g(60%)標題酯透明油。Rf(硅膠25%乙酸乙酯/己烷)0.32。
C.3-氨基-2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕丙酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯向B部分的Z-胺(2.89g，6.60mmol)在2-丙醇/水(65ml/6ml)中的溶液添加甲酸銨(2.08g，33.0mmol)，然后添加Pd/C(10%，0.5g)在2-丙醇(4ml)中的淤漿。混合物于室溫攪拌1小時。用Celite過濾反應物，真空濃縮。將剩余物溶于70ml乙酸乙酯和30ml含8ml 5N NaOH的飽和NaCl溶液。用乙酸乙酯(2×70ml)進一步萃取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機層，真空濃縮，得1.85g(92%)油狀標題化合物，Rf(硅膠，10%甲醇/氯仿)0.75。
D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-3-氧代-3-〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕丙基〕氨基〕硫代甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯向〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯(1.65g，6.15mmol)、C部分的化合物(1.85g，6.08mmol)和HOBT(931mg，6.15mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液添加WSC(1.18g，6.15Mmol)，攪拌16小時，用300ml二氯甲烷稀釋，萃取(1×50ml 1N鹽酸，1×50ml飽和NaHCO3，1×50ml水)，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜(硅膠，直徑50mm，40%乙酸乙酯/己烷，2升，60%乙酸乙酯，1升)得2.11g(63%)油狀物，Rf(硅膠，10%甲醇/氯仿)0.67。
將上述酰胺(1.94g，3.50mmol)在苯(40ml)中與Lawesson試劑(850mg，2.10mmol)一起于65℃攪拌1.5小時。冷卻反應物，用250ml乙酸乙酯稀釋，用0.5N Na2CO3(2×50ml)洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜(硅膠，直徑50mm，25%乙酸乙酯/己烷)得1.61g(80%)油狀標題化合物，Rf(硅膠，25%乙酸乙酯/己烷)0.14。
E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-4，5-二氫-5-〔〔2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〕羰基-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯向D部分的化合物(1.61g，2.82mmol)、三苯膦(2.22g，8.46mmol)和三乙胺(1.18ml，8.46mmol)在干燥乙腈(28ml)中的溶液添加四氯化碳，攪拌4小時。用乙醚(125ml)飽和NaCl(125ml)和水(5ml)稀釋反應物。用醚(125ml)進一步萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有機層，真空濃縮。用醚(20ml，10ml)和7ml)依次研制剩余物，每次收集和濃縮用于下一循環(huán)的濾液。經(jīng)閃式色譜(二氧化硅，直徑50mm，50%乙酸乙酯/己烷)得1.09g油狀標題化合物，Rf(二氧化硅，50%乙酸乙酯/己烷)0.29。
F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-羧基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸乙酯，單氯化氫向E部分的化合物(1.09g，2.03mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液添加三氟乙酸(4ml)，于室溫攪拌1小時，用甲苯(40ml)稀釋，然后真空濃縮。將剩余物溶于60ml乙酸乙酯，用飽和NaHCO3(2×5ml)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，真空濃縮，得261mg(27%)〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-羧基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。將水相pH調(diào)至2，真空濃縮。用氯仿(2×15ml)萃取該固體物，真空濃縮，得553g(73%)標題化合物。
G.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸乙酯將F部分的酸(516mg，1.38mmol)、(4-環(huán)己基丁基)胺氯化氫(345mg，1.80mmol)、WSC(345mg，1.80mmol)、HOBT(243mg 1.80mmol)和三乙胺(0.50ml，3.6mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物攪拌24小時。用二氯甲烷(50ml)稀釋，用飽和NaHCO3(2×10ml)洗滌，Na2SO4干燥，真空濃縮，得到黃色油狀物，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(5-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸乙酯。將此油狀物溶于氯仿(20ml)，添加活性MnO2(Aldrich，1.0g)，然后攪拌24小時。補加0.5g MnO2，繼續(xù)攪拌3天，再添加MnO2(0.5g)。5小時后通過Celite將反應物過濾。用若干份氯仿漂洗濾墊。真空濃縮合并的濾液。經(jīng)閃式色譜(二氧化硅，直徑25mm，2%甲醇/氯仿)得235mg(36%)油狀標題化合物。
例11〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-(4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸向例10的酯在8ml甲醇中的溶液添加4ml 2N KOH，于室溫攪拌4小時。真空除甲醇。將剩余物溶于二氯甲烷(25ml)，用1N鹽酸將pH調(diào)至2。搖振后用二氯甲烷(25ml)進一步萃取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機層，真空濃縮。將剩余物溶于二氯甲烷(10ml)并與HCl醚溶液(4ml)一起搖振30秒。真空濃縮該混合物。與10ml乙酸乙酯一同研制(沸騰至室溫)，得到一種白色固體。濾集該固體，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，干燥，得到126.4g(52%)白色固體標題酸，熔點168-173℃。
1H NMR(四氚化甲醇/氚氯仿，270MHz)δ8.05(s，1H)，5.23-5.36(m，2H)，4.73(s，1H)，4.41(s，1H)，3.74(d，J＝8Hz，1H)，3.34-3.37(m，2H)，0.84-2.44(m，28H);
13C NMR(完全去偶合，67.8MHz，四氚化甲醇/氚氯仿)175.4，157.0，147.8，130.1，127.3，120.7，80.0，79.9，44.9，39.8，37.4，36.9，33.5，33.1，29.1，28.7，28.1，26.5，26.2，24.1，22.6.
IR(KBr)3427(m)，3232(m)，3009(m)，2923(s)，2851(m)，1730(m)，1718(m)，1651(m)，1566(m)，1448(w)，1334(w)，1189(w)cm-1.
LRMS(Cl，NH3DEP 50，pos.ion spectrum)m/z(rel.int.)458(2)，184(7)，173(14)，172(6)，169(9)，168(13)，167(5)，157(10)，156(100)，155(25)，154(35)，152(6).
Anal.Calc′d for C26H40ClN3O4·0.25H2OC，63.63;H，8.19;Cl，7.11;N，8.43FoundC，62.76;H，8.30;Cl，6.82;N，8.37.
例12〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-2-〔2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-3〕-4-噁唑)羧酰胺(carboxamide)A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-3-甲醇于0℃向1.0mmol〔4aR-(4a α，5β，8β，8a α)〕-八氫-5，8-環(huán)氧-1H-2-乙苯并吡喃-3-醇(按US4143054所述方法制備)和1.4mmol 3-(四唑-5-基)丙基三苯基鏻溴化物在四氫呋喃中的淤漿滴加戊酸KOt在甲苯中的1.8M溶液(2.8mmol)。混合物溫熱至室溫過夜。添加乙酸將反應混合物驟冷，真空濃縮，用硅膠色譜純化(以CH3OH/CH2Cl2為淋洗液)。
B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-2-〔5-(1-甲氧甲基-1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-3-甲醇將1.0mmol A部分的四唑在THF中的溶液冷卻至0℃，用1.0mmol三乙胺和1.0mmol溴甲基甲基醚處理。于室溫攪拌4小時，然后在飽和NaHCO3和乙酸乙酯間進行分配。干燥乙酸乙酯層，過濾，真空濃縮，得到B部分的標題四唑。
C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-2-〔2-〔5-(1-甲氧甲基-1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-3-〕-4-噁唑羧酰胺重復例1的方法，不同之處是用例12B部分的四唑代替例1C部分的酯，得到標題化合物。
D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-N-(4-環(huán)己基丁基)-2-〔2-〔5-(1H-四唑-5-基)-2-戊烯基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-3-〕-4-噁唑羧酰胺向1.0mmol C部分的四唑在CH3OH(25ml)中的溶液加一滴濃鹽酸，加熱回流2小時。待冷卻后，真空濃縮該混合物。通過反向HPLC色譜(以CH3CN/0.02%H3PO4水溶液為流動相)純化，得到標題四唑。
本發(fā)明的其它化合物(它們可按本說明書介紹的方法制備)還包括下述化合物，但不限于這些
例30〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯A.苯戊醇甲磺酸酯在氬氣和攪拌下于-70℃向5-苯基-1-戊醇(5.0g，30.4mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液添加三乙胺(4.0g，39.5mmol)，然后滴加甲磺酰氯(2.83ml，4.18g，36.5mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至室溫。于室溫攪拌2小時后，添加水，用二氯甲烷(50ml)萃取該混合物。再用二氯甲烷(25ml)萃取水層兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮，得7.30g(100%)黃色油狀標題化合物。Rf＝0.9(50%己烷/乙酸乙酯，UV，Ce(SO4)2)。
13C NMR(CDCl3)δ141.9，128.2，125.6，69.9，37.1，35.5，30.6，28.8，24.8.
B.苯己腈攪拌下于室溫向部分A的化合物(7.30g，30.1mmol)在70ml乙醇的溶液添加KCN(9.81g，150.6mmol)在29ml水中的溶液，將反應混合物攪拌20小時，然后用CHCl3(3×50ml)萃取。合并有機層，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到含標題化合物和剩余的部分A化合物的黃色油。經(jīng)閃式色譜純化(95∶5 己烷-乙酸乙酯)得2.16g(41%)所需的油狀標題產(chǎn)物。
13C NMR(CDCl3)δ141.8，128.0，125.5，119.5，35.4，30.5，27.9，24.9，16.7.
C.環(huán)己烷己胺攪拌下向部分B的化合物(2.16g，12.4mmol)在100ml乙酸中的溶液添加PtO2(0.60g)。于室溫在1個大氣壓的H2存在下攪拌該混合物。20小時后通過硅藻土濾墊過濾，用乙醇洗滌濾墊兩次。真空濃縮濾液得到一種半固體。將其在己烷中攪拌，過濾后得2.00g(95%)白色松散固體標題產(chǎn)物。
D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯將1.61g例2G部分的噁唑酸(4.8mmol)與干燥DMF和甲苯一同共沸(高真空)兩次進行干燥。將此物質(zhì)(其中含有殘留的DMF)溶于30ml甲苯，然后添加2.9g草酰氯(23mmol)，同時在氬氣下于室溫進行攪拌。有氣體放出。在反應混合物的底部形成暗色的油(此油是DMF與草酰氯的反應產(chǎn)物)。5分鐘后補加2.9g草酰氯?；旌衔飻嚢柽^夜。TLC表明已轉(zhuǎn)化為酰氯。用移液管將上層清液轉(zhuǎn)移到一個充氬氣的燒瓶中。將此油與另加的甲苯攪拌兩次，轉(zhuǎn)移上層清液。合并的上層清液與CHCl3一同蒸發(fā)，得1.54g(91%)所述酰氯，即〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(氯羰基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯。
于0℃向部分C的胺(0.55g，3.0mmol)在5ml氯仿中的溶液添加三乙胺(0.3g，3.0mmol)和上述酰氯(0.53g，1.5mmol)。將該混合物于室溫攪拌14小時，然后用氯仿和水稀釋。分離有機層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度0%-75%在己烷中的乙酸乙酯)得0.49g(65%)澄清油狀產(chǎn)物。Rf＝0.5(1∶1己烷/乙酸乙酯，UV，Ce(SO4)2)。
13C NMR(67.8 MHz，CDCl3)δ172.8，163.5，160.1，140.1，135.8，129.1，128.2，79.2，79.0，51.0，49.4，46.3，38.7，37.2，37.0，33.4，33.0，29.4，29.2，28.6，27.5，26.6，26.3，26.1，22.5.
例31〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸將例30的酯(0.49g，0.97mmol)在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液攪拌18小時，然后真空濃縮除去THF，用1N鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到白色固體。將其在己烷和氯仿中結(jié)晶，得0.40g(84%)白色固體純產(chǎn)物。
Rf＝0.36(在4%甲醇-乙酸乙酯中的0.1%乙酸溶液)。UV顯示Ce(SO4)2〔α〕oD＝+30.2，C0.58g/100ml甲醇，mp82-83℃。
例32〔1S-〔1α，2α(Z)，3β，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯攪拌下但0.49g(1.40mmol)例2I部分制備的酰氯和未知量的Vilsmeier鹽在10ml氯仿中的溶液添加0.28g(2.80mmol)三乙胺和0.38g(2.1mmol)在例30C部分制備的6-環(huán)己基己胺。于室溫攪拌10小時，用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度0%-100%乙酸乙酯-己烷)得0.17g(25%)澄清油狀標題產(chǎn)物。Rf＝0.46(在1.1乙酸乙酯/己烷中)。
例33〔1S-〔1α，2α(Z)，3β，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸將0.17g(0.33mmol)例32的酯在5ml 1N NaOH和2ml四氫呋喃中的溶液于室溫攪拌10小時，然后真空濃縮除去THF，用濃鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到一種澄清油。經(jīng)色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷，0.25%乙酸)得0.13g(78%)油狀標題產(chǎn)物(含有2.5%例31A化合物的順式異構(gòu)體)。Rf＝0.36(4%CH3OH，0.1%CH3COOH，95.5%乙酸乙酯)，UV，Ce(SO4)2?！拨痢硂D＝+55°于CH3OH中，C＝0.50g/100ml。
例34〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(1-吡咯烷基羰基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向0.18g(0.50mmol)例2I部分制備的酰氯在3ml氯仿中的溶液添加0.10g(1.0mmol)三乙胺和0.07g(1.0mmol)吡咯烷。將混合物溫熱至室溫并攪拌10小時，然后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(50%-100%乙酸乙酯在己烷中的溶液梯度，然后2%甲醇在乙酸乙酯中的溶液)得0.13g(68%)澄清油狀的標題產(chǎn)物。Rf＝0.6(9∶1乙酸乙酯/甲醇)，UV，Ce(SO4)2。
13C NMR(67.8 MHZ，CDCl3)δ172.9，162.9，160.0，141.9，136.9，129.0，128.5，79.2，78.9，51.1，49.4，47.9，46.5，46.4，33.5，29.5，28.7，27.6，26.1，23.4，22.5.
例35〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-(1-吡咯烷基羰基)-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸將0.13g(0.33mmol)例34的化合物在10ml1NNaOH和2ml四氫呋喃中的溶液于室溫攪拌10小時，然后真空濃縮除去THF，并用1N鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到一種澄清油。經(jīng)色譜純化(乙酸乙酯，然后1%CH3OH，0.25%CH3COOH，98.75%乙酸乙酯)得0.12g(92%)油狀純標題產(chǎn)物。Rf＝0.2(1%CH3OH，0.5%CH3COOH，98.5%乙酸乙酯)?！拨痢硂D＝+35.7°于CH3OH中，C＝2.40g/100ml。
例36〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下0℃向0.22g(3.7mmol)丙胺在5ml氯仿中的溶液添加0.162g(0.46mmol)例2I部分制備的酰氯。將混合物溫熱至室溫并攪拌14小時，然后用氯仿和水稀釋。合并有機層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的0%-75%乙酸乙酯)得0.15g(85%)澄清油狀標題產(chǎn)物。Rf＝0.29(在乙酸乙酯中的4%甲醇)，UV，Ce(SO4)2。
13C NMR(CDCl3)δ173.0，163.7，160.4，140.2，136.0，129.2，128.4，79.3，79.2，51.2，49.5，46.5，40.5，33.6，29.6，28.7，27.7，22.7，22.6，11.2.
例37〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸將0.15g(0.39mmol)例36的酯在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液攪拌18小時，然后真空濃縮除去THF，用1N鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到一種澄清油。將其在己烷和氯仿中結(jié)晶，得0.14g(100%)白色固體純產(chǎn)物。RF＝0.41(0.1%CH3COOH，4%CH3OH，95.9%乙酸乙酯)。UV，Ce(SO4)2。mp117-118℃，〔α〕oD＝+42.12，C＝4.7g/100ml甲醇。
例38〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下0℃向0.189g(1.27mmol)4-丁基苯胺在5ml氯仿中的溶液添加0.17g(0.48mmol)例2I部分制備的酰氯和0.145g(1.44mmol)三乙胺。將混合物溫熱至室溫并攪拌14小時，然后用氯仿和水稀釋。分離有機層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的0%-75%乙酸乙酯)得0.16g(69%)澄清油狀標題產(chǎn)物。Rf＝0.87(在乙酸乙酯中的4%甲醇)。UV，Ce(SO4)2。
13C NMR(CDCl3)δ173.1，163.9，158.2，141.1，139.0，136.2，129.4，128.7，128.4，119.7，79.4，79.3，51.3，49.6，46.6，34.9，33.6，33.5，29.7，28.8，27.8，22.7，22.1，13.8.
例39〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸將0.16g(0.34Mmol)例38的酯在8ml 1N NaOH和8ml THF中的溶液攪拌18小時，然后真空濃縮除去THF，并用1N鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到一種澄清油。將其在氯仿和己烷中結(jié)晶得0.13g(87%)黃色固體純產(chǎn)物。Rf＝0.47(0.1%CH3COOH，4%甲醇，95.9%乙酸乙酯)。UV，Ce(SO4)2。熔點113-114℃。〔α〕oD＝+6.44，0.59g/100ml甲醇。
例40〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯向0.18g(1.50mmol)二氫吲哚在5ml氯仿中的溶液添加0.18g(1.8mmol)三乙胺和0.46g(1.30mmol)例2I部分制備的酰氯?；旌衔镉谑覝財嚢?4小時，然后用氯仿和水稀釋。分離有機層，用氯仿(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的0%-75%乙酸乙酯)得0.37g(65%)黃色油狀標題產(chǎn)物。Rf＝0.8(98.9%乙酸乙酯，1%甲醇，0.1%TFA)。UV，Ce(SO4)2。
例41〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯基將0.37g(0.80mmol)例40的酯在15ml 1N NaOH和15ml甲醇中的溶液攪拌18小時，用濃鹽酸將其酸化至pH為1.5。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得到一種紅色油。將其經(jīng)色譜純化(梯度在己烷中的0%-100%乙酸乙酯)得0.25g(75%)黃色油狀純標題化合物。Rf＝0.29(在50%乙酸乙酯-己烷中的0.1%CH3COOH溶液)。UV，Ce(SO4)2?！拨痢硂D＝+31.2，于甲醇中，濃度(C)＝0.48g/100ml。
例42〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-N-(苯磺?；?-4-己烯酰胺攪拌下向1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽(102mg，0.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(66.7mg，0.50mmol)在50ml DMF中的溶液添加苯磺酰胺(80mg，0.51mmol)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)，接著添加例1的酸(229mg，0.58mmol)。混合物于室溫攪拌18小時。剩余物在25ml 1N鹽酸和乙酸乙酯(4×40ml)間進行分配。用30ml鹽洗滌合并的萃取液，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(30g Merck硅膠60，用CH3OH在CH2Cl2中的溶液作為淋洗液)得標題磺酰胺。將此產(chǎn)物在60ml乙酸乙酯和H2O(1×20ml)之間進行分配。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮，得210mg固體標題化合物。熔點154-156℃，TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.46，Ce(SO4)2。
13C NMR標題化合物 (CDCl3，67.5MHz)δ171.1，170.5，163.9，161.1，140.7，139.0，135.9，133.5，128.7，128.2，79.7，79.7，49.5，46.4，39.2，37.4，37.0，35.9，33.3，33.3，29.7，28.8，27.9，26.6，26.3，26.3，24.1，22.3.
例43〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-N-(甲磺酰基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酰胺攪拌下向1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽(102mg，0.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(66.7mg，0.50mmol)在50mlDMF中的溶液添加甲磺酰胺(476.mg，0.50mmol)和三乙胺(0.14ml，1.00mmol)，接著添加例1的酸(229mg，0.50mmol)?；旌衔镉谑覝財嚢?8小時，然后真空濃縮。剩余物在25ml1N鹽酸和乙酸乙酯(4×40ml)之間進行分配。用30ml鹽水洗滌合并的乙酸乙酯萃取液。MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜(30g Merck硅膠，以在CH2Cl2中的CH3OH為淋洗滌)得200mg標題磺酰胺。將此產(chǎn)物在60ml乙酸乙酯和水(1×20ml)間進行分配。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮，得150mg(56%)固體標題化合物。熔點140-142℃，TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.40，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題化合物 (CDCl3，67.5MHz)δ171.8，163.9，161.0，140.8，135.9，128.8，128.7，79.7，79.7，49.5，46.4，41.3，39.2，37.4，37.0，36.0，33.3，33.3，29.7，28.8，28.0，26.6，26.3，26.3，24.1，22.3.
例44〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯基甲酯A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-(3-羧基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸在攪拌下于0℃向〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-(3-羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯(1.60g，5.97mmol)在100ml丙酮中的溶液添加經(jīng)MnSO4處理的瓊斯試劑(約100mg MnSO4溶于100ml瓊斯試劑中)，直至穩(wěn)定地呈現(xiàn)橙紅色為止?；旌衔镉?℃攪拌30分鐘，于室溫攪拌1.5小時。用異丙醇(IPA)驟冷該混合物，真空濃縮。剩余物在70ml 3M NaHSO3溶液和乙酸乙酯(4×100ml)之間進行分配。用水(1×70ml)和鹽水(1×70ml)洗滌合并的乙酸乙酯萃取液。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮，得1.57g(93%)標題酸，不經(jīng)純化直接用于下一步轉(zhuǎn)化。TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.24，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題酸 (CDCl3，67.5 MHz)δ176.7，174.0，130.5，128.3，78.4，78.2，51.8，51.3，47.8，33.3，29.0，28.7，27.2，26.6，24.6.
B.〔2-〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在氬氣和攪拌下于0℃向4-環(huán)己基丁胺氯化氫鹽(19.5g，102mmol)、1-羥基苯并三唑-水合物(16.5g，122mmol)和Boc-L-絲氨酸(25.0g 122mmol)在400ml DMF中的混合物依次添加三乙胺(42.5ml，305mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽(23.4g，122mmol)。混合物于0℃攪拌1小時，于室溫攪拌18小時。真空濃縮該混合物，用800ml乙酸乙酯稀釋。用1N鹽酸(3×120ml)、0.2N氫氧化鈉溶液(2×100ml)、飽和NaHSO3溶液(1×100ml)和鹽水(1×150ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮，得39.9g標題酰胺(定量產(chǎn)率)。TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.38，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題酰胺 (CDCl3，67.5MHz)δ171.2，156.2，80.3，62.8，39.6，37.4，37.0，33.3，29.6，28.2，26.6，26.3，24.0.
C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔2-〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯攪拌下于0℃向B部分的酰胺(1.90g，5.56mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液添加8ml三氟乙酸(TFA)，于0℃攪拌3小時，用50ml甲苯稀釋，真空濃縮，得到一種胺TFA鹽。在氬氣和攪拌下于0℃向此胺TFA鹽，A部分的鹽(1.57g，5.57mmol)和1-羥基苯并三唑-水合物(0.75g，5.57mmol)在60mlDMF中的濃液依次添加三乙胺(3.88ml，27.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽(1.07g，5.57mmol)。然后將此混合物于室溫攪拌16小時，真空濃縮。用400ml乙酸乙酯稀釋粗產(chǎn)物，用1N鹽酸(1×50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(70g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH為淋洗液)得1.74g(42%)標題醇。TLC硅膠，2%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.18，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題醇 (CDCl3，67.5MHz)δ174.0，173.2，170.6，130.6，128.5，79.2，79.0，62.7，24.1.54.4，53.5，51.4，48.0，39.5，37.4，37.0，33.3，33.3，33.3，29.6，28.6，27.5，26.6，26.3，26.3，24.7，D.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔5-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯攪拌下于0℃向C部分的醇(1.10g，2.17mmol)和三乙胺(0.61ml，4.35mmol)在10ml干燥CH2Cl2中的溶液添加甲磺酰氯(0.20ml，2.61mmol)。此混合物在氬氣下于0℃攪拌1.5小時，用200ml CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3溶液(1×20ml)和鹽水(1×20ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于20ml丙酮，與1.40g K2CO3合并。將此混合物回流5小時，然后冷卻至室溫。通過2英寸硅藻土墊過濾沉淀，用丙酮(4×50ml)漂洗。真空濃縮濾液。經(jīng)閃式色譜(36g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH為淋洗液)得740mg(70%)標題唑啉。TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.48，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題化合物(CDCl3，67.5 MHz)δ173.7，171.2，169.2，130.5，128.4，79.0，79.0，69.6，68.3，51.3，48.3，46.3，39.0，37.4，36.9，33.3，33.2，33.2，29.7，29.6，28.8，27.2，26.6，26.5，26.2，26.2，24.6，24.0.
E.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯攪拌下向D部分的唑啉(730mg，1.50mmol)在15ml干燥CH2Cl2中的溶液添加1.10g NiO2?；旌衔镉谑覝財嚢?小時，然后添加0.74g NiO2，于室溫再攪拌1小時，再添加0.74g NiO2，繼續(xù)攪拌1小時，然后用80ml乙酸乙酯，50ml 3M NaHSO3溶液和50ml 1M檸檬酸鈉溶液稀釋。分離水層，用乙酸乙酯(3×120ml)萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，過夜，真空濃縮。經(jīng)色譜純化(30g Merck硅膠60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH為淋洗液)得410mg(56%)標題唑。TLC硅膠，2%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.31，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題化合物 (CDCl3，67.5 MHz)δ173.7，163.8，160.5，140.4，136.1，130.5，128.0，79.5，79.3，51.3，49.7，46.6，39.0，37.4，37.0，33.3，33.3，29.8，29.7，28.9，27.8，26.6，26.3，24.6，24.1.
例45〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕碳基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸攪拌下向例44的噁唑(410mg，0.84mmol)在20ml甲醇中的溶液添加5ml 1N NaOH溶液?；旌衔镉谑覝財嚢?.5小時，真空濃縮。將此混合物在10ml用NaCl飽和的1N鹽酸和乙酸乙酯(4×20ml)間進行分配。乙酸乙酯萃取液用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(20g Merck硅萃60，以在CH2Cl2中的2%CH3OH(其中含1%乙酸)為淋洗液)得370mg(93%)純標題酸。熔點123-125℃。TLC硅膠，在CH2Cl2中的6%CH3OH，Rf＝0.22，Ce(SO4)2。
13C NMR 標題化合物 (CDCl3，67.5 MHz)δ177.8，164.0，160.9，140.9，135.8，130.5，128.1，79.4，79.4，49.8，46.7，39.2，37.5，37.0，33.3，33.3，29.8，28.9，27.8，26.6，26.5，26.3，26.3，24.4，24.2.
例46〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯基甲酯A.3，3-二甲基丁醛在氬氣下于一個1000ml燒瓶中配制草酰氯(9.4ml，13.6g，107mmol)在CH2Cl2(500ml)中的溶液，并將其冷卻至-60℃。在10分鐘內(nèi)滴加DMSO(15.4ml，18.5g，235mmol)在25ml CH2Cl2中的溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，并慢慢加入3，3-二甲基-1-丁醇(10g，98mmol)。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后添加三乙胺(68.1ml，49.5g，489mmol)，接著將反應混合物溫熱至室溫。添加50ml水。分離該混合物，水層用CH2Cl2(1×30ml)萃取。合并有機層，依次用1%鹽酸水溶液，飽和NaHCO3，水和飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將經(jīng)過濾的溶液濃縮，得3.3g(33%)黃色油狀標題化合物。產(chǎn)率低可能是因為產(chǎn)物揮發(fā)。
13C NMR(67.8 MHz，CDCl3)δ203.3，56.4，31.0，29.7B.(Z)-7，7-二甲基-4-辛烯酸在氬氣和攪拌下于0℃于10分鐘內(nèi)向溴化(3-羧基丙基三苯基鏻)(13.72g，31.9mmol)在60ml干燥THF中的溶液滴加1.72N戊酸Kt/甲苯(32ml，57.9mmol)。將橙色混合物攪拌0.5小時。慢慢添加A部分的醛(2.00g，19.9mmol)在5mlTHF中的溶液。反應混合物于-15℃攪拌1小時，于室溫攪拌20小時。滴加12ml乙酸將反應混合物驟冷，然后真空濃縮。剩余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間進行分配。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水層。依次用1%鹽酸水溶液，水，飽和NaHCO3，水和飽和NaCl洗滌合并的有機層，MgSO4干燥，真空濃縮。剩余物用色譜純化(用0.3%CH3COOH淋洗，梯度為在己烷中的1%-100%乙酸乙酯)得1.75g(51%)所需標題產(chǎn)物。
13C NMR(CDCl3)δ179.8，128.6，128.4，41.0，34.1，31.1，29.2，22.6.
C.7，7-二甲基辛酸攪拌下向B部分的酸(1.2g，7.04mmol)在8ml乙酸中的溶液添加0.2g氧化鉑。在1個大氣壓的H2(氣球)存在下攪拌14小時。通過硅藻土墊過濾該混合物，真空濃縮濾液。用50ml甲苯稀釋剩余物，再次濃縮。將上述操作重復一次，得1.2g(100%)油狀標題產(chǎn)物。
D.7，7-二甲基辛酰胺攪拌下向C部分的酸(1.21g，7.02mmol)在50ml甲苯中的溶液添加3ml草酰胺。在氬氣下于室溫將該混合物攪拌1小時，真空濃縮。剩余物用20ml甲苯稀釋，再次濃縮。重復此過程以除去痕量的草酰氯。在氬氣下于室溫將剩余物在5ml甲醇和1.17ml三乙胺(8.43mmol)中進行攪拌，并添加過量的9M甲醇化的氨(methanolic ammonia)(2ml)。攪拌16小時后，將反應物在3ml水和20ml乙酸乙酯之間進行分配。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。用NaCl洗滌合并的有機層，MgSO4干燥，過濾，真空濃縮，得到一種半固體。通過與己烷研制將該半固體結(jié)晶，得0.5g(42%)固體標題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ176.3，43.9，35.9，30.2，30.1，29.3，25.5，24.2.
E.7，7-二甲基辛胺在氬氣和攪拌下于0℃向D部分的酰胺(0.45g，2.62mmol)在50ml干燥醚中的溶液添加氫化鋁鋰(0.11g，2，88mmol)。有氣體放出。于室溫將反應混合物攪拌4天。小心地添加0.02ml水，0.02ml15%NaOH水溶液和0.072ml水將反應驟冷，同時進行劇烈攪拌。形成白色沉淀。攪拌0.5小時后，將白色沉淀濾出，真空濃縮濾液，得0.4g(89%)黃色油狀標題化合物。通過與己烷和三氯甲烷一起研制將該油結(jié)晶。
F.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下于室溫向例2I部分制備的酰氯(0.46g，1.3mmol)和未知量的Vilsmeier鹽在5ml CHCl3中的溶液添加三乙胺(0.25ml，0.18g，1.8mmol)和E部分的胺(0.24g，1.5mmol)。反應混合物于室溫攪拌16小時，然后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機層，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的0%-100%乙酸乙酯)得0.20g(32%)油狀標題產(chǎn)物。Rf是0.8(1%TFA，1%CH3OH，98%乙酸乙酯)。
13C NMR(CDCl3)δ172.8，163.6，160.2，140.1，135.9，129.1，128.3，79.3，79.1，51.1，49.4，46.4，43.9，38.8，33.5，29.9，29.5，29.4，29.1，28.7，27.6，26.7，24.1，22.5.
例47〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸配制例46的酯(0.20g，0.38mmol)在10ml1NNaOH和10mlTHF中的溶液，攪拌13小時，然后真空濃縮除去THF，用1N鹽酸將其酸化至pH為2。添加乙酸乙酯，分離有機層。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水層。合并有機層，用鹽水洗滌，真空濃縮得到一種澄清油。此油經(jīng)色譜(梯度0.1%CH3COOH在0%-50%乙酸乙酯的己烷溶液中)得0.12g(66%)白色固體標題酸。熔點68-69℃。Rf＝0.18(在含0.05%CH3COOH的1∶1己烷/乙酸乙酯中)。
〔α〕oD＝+31.1，在CH3OH中，C＝0.46g/100ml13C NMR(CDCl3)δ176.8，163.9，160.7，140.8，135.7，129.4，128.4，79.5，79.3，49.6，46.5，44.0，39.1，33.6，30.1，29.6，29.4，29.3，28.8，27.8，26.8，24.3，22.5.
例48〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-〔〔二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基〕氧〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向20.57g〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-7-〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯(按US 4143054所述方法制備)(76.8mmol)和5.74g咪唑(84.4mmol，1.1當量)在100ml中的溶液添加12.05g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(79.8mmol，1.04當量)。有沉淀形成。將混合物溫熱至室溫，10分鐘之后用乙醚稀釋，用水洗滌三次，鹽水洗一次，Na2SO4干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)然后經(jīng)高真空進行濃縮，剩下30.31g幾乎純的標題甲硅烷基醚，無需進一步純化，即可使用。標題酯的產(chǎn)率大約是定量的。
TLC(于己烷中的50%乙酸乙酯-茴香醛)
原料0.21標題酯0.79B.〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2-乙醛于-78℃用臭氧處理30.31g A部分的甲硅烷基醚(76.8mmol)在200ml CH2Cl2中的溶液，至藍色持續(xù)25分鐘為止。用O2吹掃過量的O3后，添加48.0g(CH3)2S(770mmol，10當量)，將混合物溫熱至室溫。于室溫攪拌1小時后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑和過量的(CH3)2S。此粗產(chǎn)物的1H NMR譜表明臭氧化物已完全被還原。因而，于室溫重新溶解于CH2Cl2后，添加20.2g三苯膦(77mmol，1.0當量)。由于放熱反應，此混合物被溫熱。攪拌過夜后，蒸去大部分溶劑，添加己烷以便沉淀出氧化三苯膦和三苯膦。濾出沉淀，濃縮濾液，經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的5%-15%乙酸乙酯)分離出16.31g油狀純標題醛。
TLC(在己烷中的50%乙酸乙酯-茴醛)A部分的甲硅烷基醚0.89標題醛0.765-氧代戊酸甲酯0.51C.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯酸甲酯將一個含3.3g(37.9mmol)LiBr的燒瓶置于真空之下，用加熱槍加熱，以便趕出任何水份。冷卻后用Ar沖洗此燒瓶，添加20ml CH2Cl2。攪拌下向此混合物添加5.44g(29.9mmol)三甲基膦酰乙酸酯在30ml CH2Cl2中的溶液。此過程伴有輕微放熱，有粘稠的沉淀形成。于室溫劇烈攪拌此混合物過夜。在200ml己烷和100ml 0.3M鹽酸之間分配上述混合物。用乙醚(1×100ml)萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取液，過濾，真空濃縮。TLC分析表明此反應未進行完全(40-50%)。然后將剩余物溶于50ml CH2Cl2，添加6.3g(18.8mmol)甲酯基亞甲基三苯基正膦。此溶液于室溫攪拌22小時，然后真空濃縮。用乙醚研制剩余物，用等體積的己烷稀釋。將混合物冷凍2小時，然后濾出固體，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(167g硅膠，以4∶1己烷/乙醚為淋洗液)得5.9g(91%)標題酯。
TLC硅膠，2∶1己烷/乙醚，Rf＝0.6，香草醛。
13C NMR(67.8 MHz in CDCl3)δ148.8，121.8，79.9，78.8，61.9，51.4，44.8，30.7，29.5，29.4，25.9，18.2，-5.4.
D.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯-1-醇將5.2g(15.3mmol)C部分的酯在80ml THF中的溶液冷卻至-78℃。在攪拌下于20分鐘內(nèi)向此溶液滴加50.0ml 1.5M DIBAL-H在甲苯中的溶液。于-78℃攪拌5小時，然后添加10ml丙酮在10ml甲苯中的溶液將反應驟冷。接著緩慢添加60g 10∶9(重量比)硅膠/水。添加幾克濕硅膠后，撤去冷卻浴。用200ml乙醚稀釋反應混合物。監(jiān)測反應器的溫度，當達到10℃時，將燒瓶浸入冰浴。攪拌1小時，然后濾去硅膠。用醚(2×100ml)漂洗濾餅。用MgSO4干燥合并的濾液，過濾，真空濃縮，得5.05g(＞100%)粗標題醇。
TLC硅膠，2∶1己烷/乙醚，Rf＝0.1，香草醛。
13C NMR(67.8 MHz in CDCl3)δ131.6，130.3，79.8，78.8，63.3，61.8，49.3，45.4，30.5，29.5，29.3，25.9，18.2，-5.4.
E.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-4-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-2-丁烯-1-溴在氬氣下0℃向盛有0.83g溶于10ml甲苯的三苯膦(3.17mmol，1.0當量)的燒瓶一次添加0.51g Br2(3.17mmol，1.0當量)。形成一種黃色沉淀和橙色樹膠。用刮勺刮該樹膠，使其變?yōu)楦菀鬃杂闪鲃拥某恋砦铩⒃摶旌衔餃責嶂潦覝?，然后冷卻至0℃。向其中滴加1.04g D部分的醇(純度為95%，相當于0.99g，3.17mmol)和0.28g吡啶(3.49mmol，1.1當量)在5ml甲苯加5ml洗漱液中的溶液?；旌衔镉?℃攪拌30分鐘，溫熱至室溫。TLC分析表明反應進行的不完全。4小時后(沒有進一步用TLC分析)，將該混合物過濾，蒸發(fā)濾液。經(jīng)閃式色譜(梯度在己烷中的3%-50%乙酸乙酯)分離出880mg油狀標題溴化物和190mg未反應的D部分的醇。標題溴化物的產(chǎn)率為74%。
TLC(在己烷中的25%乙酸乙酯-茴香醛)D部分的醛0.21標題溴化物0.7513C NMR(67.8 MHz in CDCl3)δ135.6，127.5，79.8，78.8，61.8，49.4，45.3，33.1，30.5，29.5，29.4，25.9，18.2，-5.3.
F.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧〕甲基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，1，1-二甲基乙酯在氬氣和攪拌下于-78℃，在15分鐘內(nèi)，向LDA在THF中的溶液(2.70mmol，1.15當量，制法如下，在氬氣和攪拌下于0℃向303mg二異丙胺(3.0mmol，1.28當量)在4ml干燥THF中的溶液慢慢添加1.08ml2.5M丁基鋰在己烷中的溶液(2.70mmol，1.15當量)，然后攪拌15分鐘)滴加348mg乙酸叔丁酯(t-BuOAc)(3.0mmol，1.28當量)在3ml干燥THF中的溶液。攪拌1小時后，滴加880mg E部分的溴化物(2.35mmol)在3ml干燥THF中的溶液及洗漱液(2×2ml)。于-78℃攪拌8小時后，TLC分析表明只進行了部分反應，以非常緩慢的速度(約8℃/小時)將混合物溫熱至室溫。TLC分析表明反應有進展，但溴化物仍未完全被消耗。添加1ml飽和NH4Cl溶液，Na2SO4干燥，蒸發(fā)。剩余物經(jīng)閃式色譜(己烷中的5%乙酸乙酯)得550mg近乎純的標題酯(純度為97%，相當于534mg)。該標題酯的產(chǎn)率為55%。
TLC(在己烷中的5%乙酸乙酯-茴香醛)E部分的溴化物0.10標題酯0.1313C NMR(67.8 MHz in CDCl3)δ172.4，130.6，129.6，80.0，79.8，78.8，61.9，49.4，45.8，35.4，30.8，29.6，29.4，28.1，25.9，18.2，-5.3.
G.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-(羥甲基)-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于室溫向550mgF部分的酯(純度97%，相當于534mg，1.30mmol)在20ml甲醇中的溶液添加2ml干燥鹽酸在甲醇中的溶液(向2ml甲醇中添加2滴乙酰氯并于室溫靜置1分鐘而制成)。TLC分析表明1小時后完全轉(zhuǎn)化為中間體。然后將此中間體非常緩慢的轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。添加10ml鹽酸甲醇溶液促進反應。14天后添加2ml三乙胺，蒸發(fā)該混合物，得630mg粗標題醇。
TLC(在己烷中的50%乙酸乙酯-茴香醛)F部分的酯0.94中間體0.33標題醇0.23
H.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-羧基-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣下0℃向630mg G部分的醇在20ml丙酮中的溶液緩慢添加4ml瓊斯試劑(2.6M在CrVI中)。該試劑的紅色持續(xù)到添加完畢。所得的沉淀混合物溫熱至室溫歷時20分鐘，然后重新冷卻，添加2-丙醇淬滅過量的試劑。攪拌下于0℃添加3M NaHSO3溶液，直至所有鹽均被溶解。加鹽水，用乙酸乙酯(3X)萃取。用Na2SO4干燥萃取液，蒸發(fā)溶劑，經(jīng)閃式色譜(硅膠，梯度在己烷中的25%-50%(5%乙酸-乙酸乙酯)及與甲苯共沸除去乙酸后，得260mg標題酸(75%)。
TLC(在己烷中的50%(5%CH3COOH-乙酸乙酯)G部分的醇0.32標題酸0.3613C NMR(67.8 MHz in CDCl3)δ177.1，173.4，130.4，129.2，78.2，78.1，51.9，51.3，47.4，33.8，32.4，28.9，28.8，27.7.
I.〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸按例1的方法，從E部分開始制備標題化合物，不同之處是用H部分的酸代替例1D部分的酸。熔點122-125℃;TLC(在己烷中的50%(5%乙酸-乙酸乙酯);標題酸Rf＝0.33。
13C NMR(CDCl3，67.8 MHz)δ176.9，163.9，160.7，140.8，135.6，130.0，128.8，79.4，79.1，49.1，46.5，39.1，37.4，36.9，33.7，33.2，33.0，29.7，29.5，28.8，27.5，26.5，26.2，24.0.
例49〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔4-〔〔(4-(環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2-己烯酸通過氬氣的真空填充循環(huán)將130mg例1的酸在10ml乙酸乙酯和1.0ml乙酸中的溶液脫氣。向此溶液添加34mg 10%Pa/C并通過兩個真空填充循環(huán)將液上氣體換為氫氣。通過氫氣球保持少許正壓?；旌衔镉谑覝財嚢?2.5小時，用CH2Cl2稀釋，通過聚碳酸酯濾墊過濾，以除去催化劑。真空濃縮濾液，用甲苯稀釋剩余物，重新濃縮。向此剩余物中添加乙酸乙酯后，有少量凝膠狀的物質(zhì)不溶解。潷析該溶液，真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶解在最低限度的熱乙酸乙酯中，用大約三體積的己烷稀釋。冷卻后未形成固體，但于5℃靜置過夜后，有似類凝膠的白色固體形成。濾出固體，真空干燥。所得的白色粉末在己烷中研制，過濾，真空干燥，得61mg純標題酸;熔點;97(軟化)，122-123℃。
C26H40N2O5元素分析計算值C，67，79;H，8.75;N，6.08測量值C，67.58;H，8.79;N，5.97TLC硅膠，4%CH3OH/CH2Cl2，Rf＝0.35，Ce(SO4)2。
D＝+23(c＝0.68，CHCl3).
13C NMR(CDCl3，67.5 MHz)δ164.2，160.8，140.7，135.9，79.5，79.4，49.8，47.2，39.2，37.5，37.1，33.7，33.4，29.9，29.7，29.2，29.0，28.1，26.7，26.4，24.5，24.2.
例50〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔4-環(huán)己基丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯A.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α(R＊)，4α〕〕-6-〔3-〔〔〔2-〔(4-環(huán)己基丁基〕氨基〕-1-(羥甲基)-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向例1D部分的酸(6.70g，25.2mmol)、1-羥基苯并三唑-水合物(3.40g，25.2mmol)和例1B部分的胺的TFA鹽(8.97g，25.2mmol)在100ml DMA中的混合物依次添加三乙胺(17.6ml，126mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯化氫鹽(4.82g，25.2mmol)?；旌衔镉?℃攪拌2小時，于室溫攪拌16小時。真空濃縮該混合物，在800ml乙酸乙酯、1N鹽酸(2×100ml)、0.2N NaOH溶液(2×100ml)、飽和NaHCO3溶液(1×100ml)之間進行分配。用MgSO4干燥有機層，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜(180g Merck硅膠60，以2%CH3OH/CH2Cl2為淋洗液)得4.75g(39%)標題酰胺。
TLC硅膠，在己烷中的50%(5%乙酸-乙酸乙酯)，Rf＝0.22，茴香醛。
B.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-4，5-二氫-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下于0℃向A部分的酰胺(4.69g，9.53mmol)在60ml干燥CH2Cl2中的混合物依次添加三乙胺(2.66ml，19.1mmol)和甲磺酰氯(0.82ml，10.5mmol)?；旌衔镉?℃攪拌1小時，用100ml CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3溶液(1×30ml)和鹽水(1×30ml)洗滌。用MgSO4干燥有機層，回流，真空濃縮。將所得粗甲磺酸酯溶于60ml丙酮，與K2CO3(5.0g，36.2mmol)合并?；旌衔锛訜峄亓?.5小時，冷卻至室溫。濾出固體，用丙酮(4×40ml)漂洗。真空濃縮濾液，經(jīng)色譜(120g Merck硅膠60，以2%CH3OH/CH2Cl2為淋洗液)得3.93g(86%)標題噁唑啉。
TLC硅膠，在甲苯中的20%丙酮，Rf＝0.29，茴香醛。
C.〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚烷-2〕-4-己烯酸甲酯在氬氣和攪拌下向B部分噁唑啉(3.90g，8.23mmol)在80ml干燥CH2Cl2中的混合物添加6g NiO2?；旌衔镉谑覝財嚢?0分鐘，同時加入4g NiO2。續(xù)續(xù)攪拌70分鐘，再加2g NiO2。于室溫再攪拌2小時，用120ml乙酸乙酯，60ml 3M NaHSO3溶液和60ml 1M檸檬酸鈉溶液稀釋。分離水層，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。用MgSO4干燥合并的乙酸乙酯萃取液，過濾，真空濃縮。經(jīng)閃式色譜純化(120g Merck硅膠60，以2%CH3OH/CH2Cl2為淋洗液)得1.85g(48%)標題噁唑。
TLC硅膠，乙酸乙酯，Rf＝0.81，茴香醛。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物，包括其所有立體異構(gòu)體，
其中m是1，2或3；n是0，1，2，3或4；Z是-(CH2)2-或-CH=CH-，當Z是-CH=CH-時，n只能是1，2，3或4；R是CO2H，CO2-堿金屬，CO2-低級烷基，CH2OH，CONHSO2R3，CONHR3a或-CH2-5-四唑基；X是O，S或NH；R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R2是氫，低級烷基，芳基或芳烷基；或者R1和R2與N相連形成一個5元-8元環(huán)；R3是低級烷基，芳基或芳烷基；R3a是氫，低級烷基，芳基或芳烷基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
3.按權(quán)利要求2的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
4.按權(quán)利要求2的化合物，其中m＝1，n＝2。
5.按權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
6.按權(quán)利要求5的化合物，其中m＝1，n＝2。
7.按權(quán)利要求5的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
8.按權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
9.按權(quán)利要求1的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)式
10.按權(quán)利要求1的化合物，其中R是COH、CONHSOR或-CH-5-四唑基。
11.按權(quán)利要求1的化合物，具有下式
12.按權(quán)利要求1的化合物，它們是〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噻唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)甲氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(1-吡咯烷基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(環(huán)己基氨基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(2-環(huán)己基乙基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔(2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-氯苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔〔4-(4-氯苯基)丁基〕氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(6-環(huán)己基己基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(丙氨基)孌基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-丁基苯基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-N-(苯磺?；?-4-己烯酰胺;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕孌基〕-2-噁唑基〕-N-(甲磺?；?-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酰胺;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-1H-咪唑-2-基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔7，7-二甲基辛基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽;〔1S-〔1α，2α(E)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸;〔1S-〔1α，2α，3α，4α〕〕-3-〔4-〔〔(4-(環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2-己酸或其酯或鹽。
13.按權(quán)利要求1的化合物，它是〔1S-〔1α，2α(Z)，3α，4α〕〕-6-〔3-〔4-〔〔(4-環(huán)己基丁基)氨基〕羰基〕-2-噁唑基〕-7-氧雜雙環(huán)〔2.2.1〕庚基-2〕-4-己烯酸，或其酯或鹽。
14.一種抑制血小板聚集和支氣管收縮的組合物，其中包括有效量的權(quán)利要求1所述的化合物及其藥用可接受的載體。
15.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法。
全文摘要
7-氧雜雙環(huán)庚烷取代的前列腺素類似物是可用于治療血栓和血管痙攣的凝血烷A
文檔編號A61K31/557GK1043716SQ89105849
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1988年12月23日
發(fā)明者菲利普·M·舍, 菲利普·D·斯坦, 戴維·弗洛伊德, 史蒂文·E·霍爾 申請人:E.R.斯奎布父子公司