專(zhuān)利名稱：烷氧基-4(1h)-吡啶酮衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷氧基-4(1H)-吡啶酮衍生物及其制備方法和含有它們的藥用組合物。
按本發(fā)明，新的烷氧基-4(1)-吡啶酮衍生物是式(Ⅰ)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
式中R1為含多至22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基或金剛基烷基;R2為含多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，環(huán)中含5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷甲基，未取代苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，或被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷氨基或芐氧基取代的苯基或苯烷基，后者的烷基部分為含多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2或?yàn)槭?Ⅱ)的氨基烷基
式中R4和R5可相同或不同，它們?yōu)闅湓踊蚝?-3個(gè)碳原子的烷基，m為整數(shù)2-5;n為整數(shù)1-5;R3為a)鹵素原子，羥基，氰基或酰胺基，或烷基部分含多至5個(gè)碳原子的烷氧羰基，或式(Ⅲ)的氨基
式中R6和R7可相同或不相同，它們?yōu)闅湓?，含多?個(gè)碳原子的烷基或ω-羥基烷基，或可以被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷基氨基或芐氧基取代或未取代的苯基或具有含多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯烷基;或b)式(Ⅳ)的氨基
式中R8是氫原子或含多至5個(gè)碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，它們?yōu)闅湓樱嘀?個(gè)碳原子的烷基，被鹵素羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷基氨基或芐氧基取代或未取代苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，K為整數(shù)2-5;或c)式(Ⅴ)的雜環(huán)
式中R11和R12可相同或不同，它們是氫原子，含多至3個(gè)碳原子的烷基，苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，X是氧原子，式(Ⅵ)的氨基
式中R13是氫原子，苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基或二苯烷基，苯環(huán)中的3個(gè)CH基團(tuán)可被N取代，或是式(Ⅶ)的基團(tuán)
式中R14是氫原子，或被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷氨基取代或未取代苯基，或芐氧基，R15是氫原子，羥基，氰基，羥甲基，氨甲基，酰胺基，乙氧或甲氧羰基，P和q可相同或不同，它們表示2或3;或d)式(Ⅷ)的基團(tuán)
式中R9和R10的定義同前，r是整數(shù)2-5。
按本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是下述化合物，即式(Ⅰ)中R1是含10-22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，或金剛乙基;R2是甲基，乙基，丙基，環(huán)己基甲基，被鹵素、羥基、甲基、芐氧基、甲氧基或二甲氨基單取代或未取代苯基或芐基或苯乙基，或式(Ⅱ)的氨基烷基，其中R4和R5是甲基，m為2-4;R3是a)n為1時(shí)，式(Ⅲ)的基團(tuán)，其中R6和R7可相同或不同，它們?yōu)闅湓?，甲基，?羥丙基，或芐基;或b)式(Ⅳ)的氨基，其中R8是氫原子或甲基，R9和R10可相同或不同，它們是氫原子或甲基，芐基，苯乙基，K是2，3或4;或c)式(Ⅴ)的雜環(huán)，其中R11和R12可相同或不同，它們是氫原子或甲基，X是式(Ⅵ)的氨基，其中R13是氫原子或苯基，芐基，嘧啶基，二苯甲基或苯乙基，或者X是式(Ⅶ)的基團(tuán)，其中R14是苯基，R15是氰基或氨甲基，P和q是2。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物，其中R3是下列雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，
式(Ⅴc)中的g表示0，1或2。
下述式(Ⅰ)化合物也是優(yōu)選的，其中當(dāng)n是1時(shí)，R3代表式(Ⅷ)的基團(tuán)，其中R9和R10是甲基，r是2或3;或當(dāng)n是2或3時(shí)，R3是氨基，氰基，羥基，甲氧羰基或酰胺基。
本發(fā)明也提供了一種制備式(Ⅰ)的新的烷氧基-4(1H)吡啶酮衍生物的方法，該方法包括a)將式(Ⅸ)化合物按已知的方法與式(Ⅹ)，(Ⅺ)或(Ⅻ)的氨基化合物反應(yīng)，
式中R1和R2的定義同前，n是1，A是可裂解的離核基團(tuán)，
式中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，K，P，q和X的定義同前;或
b)在堿性條件下將式(ⅩⅢ)的化合物與式(ⅩⅠⅤ)的化合物于適宜的溶劑中反應(yīng)，
式中R1和R2的定義同前，n是1，
式中R9，R10和r的定義同前，Y為可離去基團(tuán);或c)當(dāng)式(Ⅰ)中n是2或3，R3是氨基，羥基、氰基，甲氧羰基或酰胺基時(shí)，用已知的方法將式(Ⅸa)的2-鹵代甲基吡啶酮與氰基乙酸酮反應(yīng)，然后皂化，脫羧，得式(Ⅰa)的氰基化合物，用此化合物按文獻(xiàn)的已知方法制備了式(Ⅰ)的酯，氨基，羥基或酰胺基化合物，
式中R1和R2的定義同前，Hal是鹵素原子，
式中R1和R2的定義同前。
下面的反應(yīng)式表明了上述c)的反應(yīng)過(guò)程
方法a)的反應(yīng)在惰性溶劑如甲醇，乙醇，丙醇或丙-2-醇，最好是乙醇或丙-2-醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為20-90℃，最好為60-80℃?？呻x去基團(tuán)A優(yōu)選的是鹵原子，特別是溴原子。
在所用的式(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的氨基化合物對(duì)式(Ⅸ)中基團(tuán)A進(jìn)行親核取代的優(yōu)選實(shí)例中，該反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，堿作為酸的接合劑，最好用三乙胺或碳酸鉀。反應(yīng)中使用過(guò)量的氨基衍生物是有益的，因?yàn)樗瑫r(shí)起到酸接合劑的作用。反應(yīng)時(shí)間為1-8小時(shí)，一般為2-3小時(shí)，用通常方法純化反應(yīng)得到的產(chǎn)物，例如用溶劑重結(jié)晶，轉(zhuǎn)化成酸成鹽或用柱層析等方法。
當(dāng)式(Ⅰ)中R3是式(Ⅴa)的雜環(huán)時(shí)，
首先使式(Ⅸ)的化合物與4-氰基-4-苯基哌啶(Ⅻa)反應(yīng)，然后用Ranny鎳和氫氣將氰基還原成氨甲基。此反應(yīng)在高壓釜中于氨飽和的甲醇中進(jìn)行，反應(yīng)溫度40-100℃，最好為約60℃，壓力為40-120巴，最好為約60巴。
當(dāng)式(Ⅰ)中R3是式(Ⅴb)的雜環(huán)時(shí)，
式(Ⅸ)的化合物與式(Ⅻb)的哌嗪衍生物反應(yīng)，
式中R16是保護(hù)基如乙氧基，甲氧基，叔丁氧基或芐氧羰基，最好為甲氧羰基。反應(yīng)后保護(hù)基被除去。按常規(guī)方法，保護(hù)基的除去在酸性條件下進(jìn)行。最好在一密閉的容器中用溴化氫的冰醋酸溶液常壓下除去保護(hù)基R16，反應(yīng)溫度為5-25℃，最好為約20℃。
在方法b)中，該反應(yīng)最好在適宜的堿(優(yōu)選的是氫化鈉)的存在下(參見(jiàn)歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)№0，171，814)，于非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為20-100℃，最好為50-60℃。得到的產(chǎn)物可用溶劑重結(jié)晶，或轉(zhuǎn)變成酸成鹽或用柱層析進(jìn)行純化。
式(ⅩⅠⅤ)起始化合物的可移去基團(tuán)Y可以是鹵原子，最好是氯或溴原子，更好是氯原子。此外，也可以用芳香或脂肪磺酸基作為可移去基團(tuán)，例如，對(duì)甲苯磺酸基或甲磺酸基。
在方法c)中，使式(Ⅸa)(其中R1和R2的定義同前)的2-溴吡啶酮衍生物與氰基乙酸叔丁基酯反應(yīng)，制得了式(Ⅰa)化合物。該反應(yīng)在堿(最好是叔丁醇鉀)存在下于非質(zhì)子極性溶劑如最好為DMF中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為20-100℃，最好為50-60℃。得到的中間體再進(jìn)行酸或堿水解，最好用堿水解，例如，用氫氧化鈉或鉀的水溶液和甲醇在室溫下進(jìn)行。然后用已知方法如熔化或在高沸點(diǎn)溶劑中加熱除去所得化合物分子中的羧基。
將式(Ⅰa)化合物的氰基催化氫化制得式(Ⅰb)化合物。該反應(yīng)用氨的甲醇液于高壓釜中進(jìn)行，用Raney鎳作催化劑，反應(yīng)溫度40-100℃，最好為約60℃，壓力為40-120巴，最好為60巴。
在式(Ⅰ)化合物中，當(dāng)R3是甲氧羰基，n是2時(shí)，將式(Ⅰa)的氰基化合物與HCl甲醇液反應(yīng)。反應(yīng)最好在常壓和室溫下于密閉的容器中進(jìn)行，然后水解。式(Ⅰa)化合物在沸騰的丙-2-醇中與硼氫化鈉反應(yīng)，然后用氫氧化鈉液處理，制得了式(Ⅰd)和(Ⅰe)的烷氧基-4(1H)-吡啶酮衍生物(參見(jiàn)R.A.Egli，Helv，Chim.Acta，53，47/1970)。
可通過(guò)例如柱層析，轉(zhuǎn)變成酸和/或用溶劑重結(jié)晶純化(Ⅰa-Ⅰe)化合物。如有必要，用已知方法于堿金屬氫氧化物如KOH或NaOH的水或醇溶液中常溫下水解式(Ⅰa)化合物，將其轉(zhuǎn)變成式(Ⅰe)化合物。
如必要時(shí)，通過(guò)酯基的還原可將式(Ⅰb)化合物轉(zhuǎn)變成式(Ⅰd)化合物。采用已知方法還原，例如用復(fù)合金屬氫化物，如用硼氫化鈉于叔丁醇/甲醇中還原(參見(jiàn)K.Soai，SyntheticCommunications，12，463/1982)。
按文獻(xiàn)中的已知方法，用曲酸可制得用作中間體的式(Ⅸ)和(ⅩⅢ)4(1H)-吡啶酮衍生物，其中R1和R2的定義同前，n是1，A是溴原子，此反應(yīng)用反應(yīng)式表示如下
按文獻(xiàn)中描述的方法(如美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)№4，644，071;歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)№0171814;A-F.Thomas and A.Marxer，Helv.Chim.Acta，43，469/1960;歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)№0209751)。將曲酸(ⅩⅤⅢ)與適宜的烷基溴化物(ⅩⅠⅩ)反應(yīng)，此反應(yīng)最好用K2CO3作為堿，用DMF作為溶劑。
用已知的方法(例如，參見(jiàn)Counsell et al.，J.Med.Chem.，17(1)，1-5/1974;J.H.Looker and M.D.Cliffton，J.Heterocyclic Chem.，23，5/1986;Tsutomu Teitei，Austr.J.Chem.，36，2307-2315/1983;Canadian Patent Specification № 978，958;S.Hünig and G.K
brich，Liebigs Ann.Chem.，609，181/1958;K.Imafuku et al.，Bull.Chem.Soc.Japan，52，107/1979)，將式(ⅩⅩ)的吡喃酮衍生物與式(ⅩⅩⅠ)的胺在80-120℃，最好在約100℃反應(yīng)制備了式(ⅩⅢa)的2-羥甲基-4(1H)-吡啶酮衍生物。當(dāng)用低沸點(diǎn)胺時(shí)，反應(yīng)在高壓釜內(nèi)于惰性極性溶劑如乙醇中進(jìn)行，通過(guò)柱層析或結(jié)晶純化產(chǎn)物。
就式(ⅩⅢ)化合物的羥甲基轉(zhuǎn)變成溴甲基而言，最好采用三苯基二溴化膦，它是用溴和三苯基膦反應(yīng)而制得(cf.FiessrandFieser，ReagentsforOrganicSynthesis，pub.Wiley-Interscience，1975，Vol.5，p.729)將制得的三苯基二溴化膦直接溶于適合的溶劑中，最好是二氯甲烷或甲苯中，然后與式(ⅩⅢ)的2-羥甲基-4(1H)-吡啶酮在30-100℃反應(yīng)，當(dāng)用二氯甲烷作為溶劑時(shí)反應(yīng)溫度最好為約50℃，當(dāng)用甲苯為溶劑時(shí)反應(yīng)溫度最好為70℃。反應(yīng)后式(Ⅸa)的2-溴甲基化合物作為溴化氰鹽被分離，并通過(guò)結(jié)晶純化，或不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物有一個(gè)手性中心，它們可以以外消旋混合物，也可以以純對(duì)映體存在，用常規(guī)方法可將外消旋混合物拆分為對(duì)映體。
由于式(Ⅰ)化合物具有堿性中心，為了純化和/或制劑目的，可用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸將它們轉(zhuǎn)變成結(jié)晶，即藥學(xué)上可接受的鹽?？刹捎玫乃岚ɡ琨}酸、硫酸，磷酸，溴氫酸，乙酸，酒石酸，乳酸，檸檬酸，馬來(lái)酸，水楊酸，抗壞血酸，丙二酸，富馬羧，草酸或琥珀酸。按已知的方法將游離堿化合物或其溶液與適宜的酸或酸溶液于有機(jī)溶劑如低級(jí)醇(如甲醇，乙醇或丙-2-醇)，低級(jí)酮(如丙酮，丁-2-酮)或醚(如乙醚，異丙基醚，四氫呋喃或二噁烷)中混合，可得到其酸加成鹽。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物展現(xiàn)出有趣的藥理學(xué)性質(zhì)。特別是它們能抑制蛋白激酶C，該酶是依賴鈣和磷脂的關(guān)鍵酶，它在細(xì)胞間信號(hào)鏈的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著決定性作用(Y，Nishizuka，Science，233，305-312/1986)，并與收縮、分泌和繁殖過(guò)程的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。
基于上述性質(zhì)，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療心血管疾病(如血栓形成、動(dòng)脈硬化和高血壓)，炎癥，過(guò)敏癥，癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些退化性損傷。
因此，本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)的烷氧基-4(1H)-吡啶酮衍生物的應(yīng)用，將其用于治療心血管病，炎癥，過(guò)敏癥，癌癥和中樞神經(jīng)疾病。
此外令人驚奇的是，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物能誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴的平滑肌松弛。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可以以液體或固體的形式經(jīng)口或非腸道給藥。作為注射介質(zhì)，最好采用含有常規(guī)注射液添加劑如穩(wěn)定劑，助溶劑或緩沖液的水。
上述的添加劑包括，例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液，乙醇，復(fù)合物(乙二胺四乙酸及其無(wú)毒鹽)，及調(diào)節(jié)粘度的高分子聚合物(如液體聚環(huán)氧乙烷)。固體載體物包括，例如淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纖維素，滑石，高分散硅酸，高分子量脂肪酸(如硬脂酸)明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動(dòng)植物脂肪和固體高分子聚合物(如聚乙二醇)。必要時(shí)，適合于口服的組合物中可含有調(diào)味劑和或甜味劑。內(nèi)服或非腸道給藥的單位劑量為0.5-1000mg，最好是1-100mg。
下面的實(shí)例解釋本發(fā)明實(shí)施例12-羥甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮將56.8g(0.4mole)曲酸，55.3g(0.4mole)曲酸，55.3g(0.4mole)K2CO3，133.3g(0.4mole)1-十八烷基溴，1gKI和450ml無(wú)水DMF(二甲基甲酰胺)的混合物于90℃攪拌10小時(shí)，冷卻，與1.5L水混合，將形成的沉淀濾出，并放入乙酸乙酯中充分?jǐn)嚢瑁贋V出，在丙-2-醇中用活性炭處理并重結(jié)晶，得無(wú)色產(chǎn)物，m.p.71-73℃。
按類(lèi)似實(shí)施例1的方法制得了下列化合物實(shí)施例22-羥甲基-5-十四烷氧基-4-吡喃酮，m.p.65-68℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例35-二十烷氧基-2-羥甲基-4-吡喃酮，m.p.81-84℃，丙-2醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例45-丁氧基-2-羥甲基-4-吡喃酮在室溫和劇烈攪拌下，將1-溴丁烷加到50g(0.352mole)曲酸，48.7g(0.352mole)K2CO3，1g KI和420ml無(wú)水DMF的混合物中，于90℃攪拌3小時(shí)，冷卻，減壓除去溶劑，將殘留物與水混合，用二氯甲烷提取，分出有機(jī)相，干燥，蒸去溶劑，將殘留物于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得無(wú)色固體產(chǎn)物，m.p.68-73℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例4的方法，制得下述化合物。
實(shí)施例55-癸氧基-2-羥甲基-4-吡喃酮，m.p.46-50℃乙酸乙酯中重結(jié)晶。
實(shí)施例62-羥甲基-5-(9-順式-十八烯氧基)-4-吡喃酮將14.2g(0.1mole)曲酸，13.8g(0.1mole)K2CO3，1g KI，33.14g(0.1mole)1-溴-9-順式-十八烯和120ml無(wú)水DMF的混合物于90℃攪拌3小時(shí)，冷卻，減壓除去溶劑，將殘留物與水混合，用二氯甲烷提取，分出有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)，用硅膠柱層析純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(100∶1V/V)洗脫，得黃色油，1H-NMR(90MHz，CDCl3)(ppm)0.85(t，3H)，1.30(S，22H);1.7-2.2(m，6H)，3.8(t，2H);4.2(t，1H);4.4(d，2H);5.3(t，2H)，6.5(S，1H);7.55(S，1H)。
按類(lèi)似于實(shí)施例6的方法，制備了下列化合物實(shí)施例72-羥甲基-5-(2-十八烷氧基)-4-吡喃酮，黃色油，IR(KBr)1640(C＝0);
實(shí)施例85-〔2-(1-金剛烷基)乙氧基〕-2-羥甲基-4-吡喃酮，m.p.155-157℃，2-丙醇/水中重結(jié)晶。
實(shí)施例91-芐基-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮將50.0g(0.127mole)2-羥甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮和70ml芐胺的混合物于100-110℃攪拌2小時(shí)，冷卻至50℃，將黑色反應(yīng)液與400ml水混合并攪拌，濾出生成的沉淀，水洗，干燥，于丙-2-醇中用活性炭處理，并重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.120-121℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例9的方法制得了下述化合物實(shí)施例101-芐基-5-丁氧基-2-羥甲基-4(1H)-吡啶酮，m.p.123-124℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例111-芐基-5-癸氧基-2-羥甲基-4(1H)吡啶酮，m.p.128-129℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例121-芐基-2-羥甲基-5-十四烷氧基-4(1H)吡啶酮，m.p.121-123℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例131-芐基-5-二十烷氧基-2-羥甲基-4(1H)-吡啶酮，m.p.120-122℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例141-芐基-2-羥甲基-5-(9-CiS-十八烯氧基)-4(1H)-吡啶酮，m.p.92-93℃，乙醇中重結(jié)晶，
實(shí)施例152-羥甲基-1-(4-甲基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.122-125℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例161-(4-氯芐基)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.125-127℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例172-羥甲基-1-(4-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.120-122℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例182-羥甲基-1-(2-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮m.p.107-110℃，二異丙醚/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例191-環(huán)己甲基-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮;m.p.126-128℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例201-(4-二甲氨基芐基)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.109-114℃，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例211-(3-二甲氨基丙基)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.87-90℃，乙酸乙酯中重結(jié)晶;
實(shí)施例221-(4-芐氧芐基)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.116-120℃，用乙醚攪拌結(jié)晶;
實(shí)施例231-芐基-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，黃色油，IR(KBr)1630(C＝0);
實(shí)施例245-〔2-(1-金剛烷基)-乙氧基〕-1-苯基-2-羥甲基-4(1H)-吡啶酮，Schmp.246-248℃，用乙醚攪拌結(jié)晶。
實(shí)施例25(±)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮將8.0g(0.02mole)2-羥甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮，4.8g(0.04mole)(±)-1-苯基乙胺，1.5g Na2CO3，10ml水和100ml乙醇的混合物回流72小時(shí)，冷卻，減壓除去溶劑和過(guò)量的胺，將殘留物與水混合，用二氯甲烷提取，用Na2SO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，用硅膠柱層析純化得到的膠狀物，用含1-2%甲醇的二氯甲烷洗脫、得黃色油，該油可變成蠟樣固體，IR(KBr)1630(C＝0)，MS(m/l)497(M+)。
按類(lèi)似于實(shí)施例25的方法制備了下列化合物實(shí)施例26(-)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4-(1H)-吡啶酮，蠟狀，IR(KBr)1630(C＝0)，〔α〕D＝15.9°(C＝2.42，MeOH);
實(shí)施例27(+)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮，蠟狀，IR(KBr)1630(C＝0)，〔α〕D＝+16.5(C＝2.01，MeOH);
實(shí)施例282-羥甲基-5-十八烷氧基-1-丙基-4(1H)-吡啶酮將20.0g(15mmole)2-羥甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮和30ml丙胺的乙醇溶液(濃度40%)的混合物于高壓釜內(nèi)在100-110℃下加熱5小時(shí)，冷卻，將形成的結(jié)晶物混于水中，攪拌，濾出，干燥，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.120-121℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例28的方法制得了下述化合物實(shí)施例292-羥甲基-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.96-99℃，丙-2-醇中重結(jié)晶。
實(shí)施例302-羥甲基-5-十八烷氧基-1-苯基-4(1H)-吡啶酮將5.0g(12mmole)2-羥甲基-5-十八烷氧基-4-吡喃酮混懸于90ml水和2ml濃鹽酸中，并與4.0g(43mmole)苯胺混合，加熱回流24小時(shí)，冷卻，從水溶液中分離出生成的沉淀物，于乙酸乙酯中重結(jié)晶，得幾乎無(wú)色產(chǎn)物，m.p.67-72℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例30的方法制得了下列化合物實(shí)施例311-(4-芐氧基苯基)-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.68-70℃，純化粗產(chǎn)物。
實(shí)施例321-芐基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽在室溫和攪拌下，將5.1ml(0.1mole)溴滴加到26.5g(0.1mole)三苯基膦的無(wú)水甲苯(600ml)液中，生成白色結(jié)晶，室溫?cái)嚢?0分鐘后，將48.17g(0.1mole)1-芐基-2-羥甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮分?jǐn)?shù)次加入，然后于70℃攪拌2小時(shí)，冷卻，濾出沉淀物，用甲苯洗，干燥，于丙-2-醇中重結(jié)晶，得黃色結(jié)晶，m.p.92-95℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例32的方法制得了下述化合物實(shí)施例331-芐基-2-溴甲基-5-丁氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，糖漿狀，粗產(chǎn)物純化;
實(shí)施例341-芐基-2-溴甲基-5-癸氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽;純化粗產(chǎn)物。
實(shí)施例351-芐基-2-溴甲基-5-十四烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.135-137℃，丙酮中攪拌結(jié)晶;
實(shí)施例361-芐基-2-溴甲基-5-二十烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.97-100℃，丙酮中攪拌結(jié)晶;
實(shí)施例371-芐基-2-溴甲基-5-(9-順式-十八烯氧基)-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽;
實(shí)施例382-溴甲基-1-(4-甲基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.106-110℃，甲苯中重結(jié)晶實(shí)施例39
2-溴甲基-1-(4-氯芐基)-5-十八烷氧基-4-(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.138-148℃，甲苯中攪拌結(jié)晶;
實(shí)施例402-溴甲基-1-(4-甲氧基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.94-97℃，甲苯中重結(jié)晶;
實(shí)施例412-溴甲基-1-(2-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，粗產(chǎn)品純化;
實(shí)施例422-溴甲基-1-環(huán)己基甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，粗產(chǎn)物純化;
實(shí)施例432-溴甲苯-1-(4-二甲氨基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，粗產(chǎn)物純化;
實(shí)施例442-溴甲基-5-十八烷氧基-1-丙基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.85-87℃，丙酮中結(jié)晶;
實(shí)施例452-溴甲基-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.147-148℃，丙酮中重結(jié)晶;
實(shí)施例462-溴甲基-5-十八烷氧基-1-苯基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.136-140℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例471-(4-芐氧芐基)-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，用粗產(chǎn)物;
實(shí)施例481-(4-芐氧苯基)-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，用粗產(chǎn)物。
實(shí)施例491-芐基-2-溴甲基-5-(2-十八烷氧基)-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽室溫?cái)嚢柘拢瑢?2.5ml，5mmole)的二氯甲烷(2.5ml)溶液滴入1.3g(5mmole)三苯基膦的二氯甲烷(10ml)溶液中，攪拌20分鐘，再滴入2.4g(5mmole)2-羥甲基-5-(2-十八烷氧基)-4-吡喃酮的二氯甲烷(10ml)溶液，回流4小時(shí)，冷卻，蒸除溶劑，將殘留物與水混合，濾出生成的沉淀物，干燥，不純化直接用。
按類(lèi)似于實(shí)施例49的方法制得下列化合物實(shí)施例505-〔2-(1-金剛烷基)乙氧基-1-芐基-2-溴甲基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，m.p.200-203℃，2-丙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例51(±)-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮·溴化氫鹽，用粗產(chǎn)物;
實(shí)施例52(-)-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮·溴化氫鹽，用粗產(chǎn)物實(shí)施例53(+)-2-溴甲基-5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽，用粗產(chǎn)物。
實(shí)施例541-芐基-2-〔N-(二甲氨基丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽室溫?cái)嚢柘?，?.1g(5mmole)-1芐基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽分幾次加入2.5g(25mmole)3-二甲氨基-1-丙胺的丙-2-醇(30ml)溶液中，于60℃攪拌1.5小時(shí)，冷卻，減壓蒸發(fā)，將殘留物與水混合，用二氯甲烷提取，用無(wú)水NaSO4干燥提取的有機(jī)相，過(guò)濾、減壓蒸發(fā)，得油狀固體，將其用硅膠柱層純化，用二氯甲烷/氨飽和的甲醇(9∶1V/V)洗脫，然后將產(chǎn)物溶于甲醇中，與草酸的甲醇溶液混合，抽濾出生成的鹽，并于甲醇/水(2.5∶1，V/V)中重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.161-164℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例54的方法制得下列化合物實(shí)施例551-芐基-2-〔N-(3-羥丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.89-91℃，二異丙基醚/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例562-〔N-(3-二甲氨基丙基)-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽·1/2水合物m.p.230℃(分解)，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例571-芐基-2-〔N-(2-二甲氨乙基)-N-甲基氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽，m.p.172-174℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例582-〔N-(3-羥丙基)-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.79-81℃，用乙醚抽提;
實(shí)施例592-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-1-丙基-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽，m.p.171-172℃，甲醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例602-〔N-(3-氨丙基)-氨甲基〕-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽，m，p.212-215℃乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例612-〔N-(3-氨丙基)-氨甲基〕-1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽，m.p.180-183℃乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例622-〔N-(3-氨丙基)-氨甲基〕-1-丙基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽，m.p.204-205℃，丙-2-醇/甲醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例631-芐基-5-丁氧基-2-〔N-(3-二甲氨基丙基)-氨甲基〕-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽·3/4水合物，m.p.179-180℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例641-芐基-5-癸氧基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽，1/2水合物m.p.166-167℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例651-芐基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十四烷氧基-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽·單結(jié)晶水合物，m.p.163-167℃，甲醇/水中重結(jié)晶;
實(shí)施例661-芐基-2-〔N-(3-二甲氨甲基)-氨甲基〕-5-二十烷氧基-4(1H)-吡啶酮二草酸鹽·1水合物，m.p.165℃，丙-2-醇/水中重結(jié)晶;
實(shí)施例672-〔N-(2-氨乙基)-氨甲基〕-1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮。1/4水合物，m.p.87-89℃，異丙醚中重結(jié)晶;
實(shí)施例681-環(huán)己基甲基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二富馬酸鹽，m.p.142-145℃，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例691-(4-氯芐基)-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二富馬酸鹽1.25水合物，m.p.121-123℃，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例70
2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-1-苯基-4(1H)-吡啶酮，異丙醚;
實(shí)施例711-芐基-2-〔N-(3-N-芐基-N-甲氨基丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二富馬酸鹽，m.p.140-142℃，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例722-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-1-(4-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽1水合物，m.p.140-145℃，丁-2-醇/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例731-芐基-2-二甲氨甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮草酸鹽1/2水合物，m.p.138-139℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例742-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-1-(2-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)吡啶酮二富馬酸鹽m.p.108-112℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例751-芐基-2-(N-芐基-N-甲基氨甲基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.59-61℃，輕石油中重結(jié)晶;
實(shí)施例762-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-1-(4-甲基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽1/2水合物，m.p.141-148℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例772-〔N-(4-氨丁基)-氨甲基〕-1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮三鹽酸鹽，m.p.179-183℃乙醚/乙酸乙酯中重結(jié)晶;
實(shí)施例781-芐基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-(9-CiS-十八烯氧基)-4(1H)-吡啶酮，三鹽酸鹽·1/2H2O，m.p.181-185℃，乙酸乙酯中重結(jié)晶;
實(shí)施例791-(4-芐氧苯基)-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮，m.p.43-47℃;
實(shí)施例801-(4-芐氧苯基)-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮。二富馬酸鹽。2.5H2O，m.p.103-109℃，2-丙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶;
實(shí)施例811-芐基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-(2-十八烷氧基)-4(1H)-吡啶酮·三鹽酸鹽·3/4H2O，m.p.168-172℃，甲乙酮/2-丙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例825-(2-金剛烷基乙氧基)-1-芐基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-4(1H)-吡啶酮，黃色油，MS(m/l)477(M+);
實(shí)施例83(±)-1-芐基-5-十八烷氧基-2｛N-〔3-(1-苯乙基)-氨丙基〕-氨甲基｝-4(1H)-吡啶酮·三鹽酸鹽，m.p.125-127℃，與甲苯混合而得。
實(shí)施例842-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-1-(4-羥基芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮·二鹽酸鹽2H2O將0.25g鈀-炭(10%ig，氧化型)加入1.0g(1.5mmole)1-(4-芐氧基芐基)-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮的無(wú)水乙醇(30ml)溶液中，在室溫和常壓下氫化該混合物。濾除催化劑，蒸除溶劑，殘留物用硅柱層析純化，用含3-6%甲醇的二氯甲烷液洗脫，所述甲醇用氣態(tài)NH3，gesattigt Saulenchromatographiert飽和。將得到的反應(yīng)物(蠟樣化合物，Rf＝0.55，硅膠，二氯甲烷/氨氣飽和的甲醇，4∶1)與HCl飽和的甲醇混合，得其鹽，蒸去溶劑，殘留物于2-丙醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.153-156℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例84的方法制得了下列化合物實(shí)施例852-〔N-(3-二甲氨丙基)-氨甲基〕-1-(4-羥基苯基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮。三鹽酸鹽·0.5H2O，m.p.236-237℃，甲醇中結(jié)晶。
實(shí)施例861-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-氰基-4-苯基哌啶二鹽酸鹽將2.0g(9mm le)4-氰基-4-苯基哌啶鹽酸鹽的乙醇(40ml)液與4.8ml(35mmole)三乙胺混合，于室溫?cái)嚢柘?，分?jǐn)?shù)次將5.0g(8mmole)1-芐基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽加入，于60℃攪拌3小時(shí)，減壓蒸去溶劑，將殘留物與水和二氯甲烷混合，攪拌，分出有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3V/V)洗脫，得一油狀產(chǎn)物。取1.0g溶于30ml乙酸乙酯中，將該溶液與HCl氣飽和的乙醚混合，得其鹽，沉淀出來(lái)的鹽用乙酸乙酯/丙-2-醇(6∶1，V/V)重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶(m.p.102-112℃)，每分子產(chǎn)物中含3/4分子水。
按類(lèi)似于實(shí)施例86的方法制得下述化合物實(shí)施例871-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-甲基〕-4-甲氧羰基-2-甲基哌嗪二鹽酸鹽。3/4H2O，m.p.111-117℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例881-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-芐基哌嗪，m.p.78-80℃，異丙醚中重結(jié)晶;
實(shí)施例891-芐基-2-〔N-(3-二甲氨丙基)-N-甲基氨甲基〕-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮。三鹽酸鹽，m.p.186-189℃，丙-2-醇/乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例901-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-二苯甲基哌嗪倍半草酸鹽。H2O，m.p124-129℃，乙酸乙酯中重結(jié)晶;
實(shí)施例91
1-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-4-苯基哌嗪。二鹽酸鹽·H2O m.p.80℃(熔結(jié))，乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例921-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-4-(2-嘧啶基)哌嗪，m.p.96-97℃，異丙醚/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例931-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-4-芐基哌嗪·二草酸鹽·1/2H2O，m.p.133-136℃，乙醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例941-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4-(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-4-(2-苯乙基)-哌嗪·三鹽酸鹽·1/2H2O，m.p.161-164℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例951-〔(1-芐基-5-癸氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-(2-苯乙基)哌嗪·二鹽酸鹽，m.p.161-164，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例96
1-〔(1-芐基-5-芐氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-芐基哌嗪·三鹽酸鹽，m.p.189-191℃乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例97(±)-1-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-(1-苯乙基)哌嗪·三鹽酸鹽·3/4H2O，m.p.167-170℃，乙腈/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例98(±)-1-〔(5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-4-芐基哌嗪，m.p.76-78℃異丙醚中重結(jié)晶;
實(shí)施例99(-)-1-〔(5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-芐基哌嗪，m.p.60-61℃異丙醚中重結(jié)晶，〔α〕D＝-2.3°(C＝2.06MeOH);
實(shí)施例100(+)-1-〔(5-十八烷氧基-1-(1-苯乙基)-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-芐基哌嗪，m.p.60-61℃，異丙醚中重結(jié)晶，〔α〕D＝+2.4°(C＝2.01，MeOH);
實(shí)施例1011-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4-(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-氨甲基-4-苯基哌啶三鹽酸鹽將2.7g(4.1mmole)1-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-氰基-4-苯基哌啶與60ml NH3飽和的甲醇和1g Raney鎳混合，在高壓釜中于60℃和60巴壓力下用氫氣氫化，6小時(shí)后反應(yīng)完畢，抽濾除去催化劑，將得到的淡黃色液體減壓蒸發(fā)，殘留物于硅膠柱上層析，用二氯甲烷/氨飽和甲醇(97∶3V/V)洗脫，將得到的反應(yīng)產(chǎn)物(油狀物，Rf＝0.5，硅膠，二氯甲烷/氨飽和甲醇＝9∶1V/V)溶于乙酸乙酯并與HCl氣飽和的乙醚混合得其鹽，將沉淀的鹽于J-2-酮/丙-2-醇(10∶1V/V)中重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶，m，p.192-197℃，含1.25分子結(jié)晶水。
實(shí)施例102(±)-1-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)甲基〕-2-甲基哌嗪富馬酸鹽將2g(3.2mmole)(±)-1-〔(1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基)-甲基〕-4-甲氧基羰基-2-甲基哌嗪，5ml33% HBr/乙酸和5ml乙酸的混合物于密閉容器中攪拌2小時(shí)，減壓下除去大量的溶劑后，將殘留物與水混合，用2N NaOH水溶液調(diào)至堿性，用二氯甲烷提取，分出有機(jī)相，用無(wú)水NaSO4干燥，蒸發(fā)，將得到的殘留物于硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/NH3飽和甲醇(97∶3V/V)洗脫。將得到的反應(yīng)產(chǎn)物(油狀物，Rf＝0.2，硅膠二氯甲烷/NH3飽和甲醇＝9∶1，V/V)溶于丙-2-醇中，并與富馬酸的丙-2-醇液混合，靜置24小時(shí)，將該透明溶液蒸發(fā)，將得到的鹽于丁-2-酮中重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.151-155℃，含1分子結(jié)晶水。
實(shí)施例1031-芐基-2-(3-二甲氨基丙氧甲基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二鹽酸鹽將7.2g(15mmole)1-芐基-2-羥甲氧基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮在70℃溶于110mlDMF中，將0.60g(20mmole)氫化鈉(80%石蠟油中)一點(diǎn)一點(diǎn)地加入，于70-80℃攪拌1.5小時(shí)，然后將3.3g(27.15mmole)3-二甲氨基氯丙烷的無(wú)水DMF(20ml)溶液滴入，于70℃攪拌2小時(shí)后，減壓蒸發(fā)至干，將殘留物與水和二氯甲烷混合，分出有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)，將殘留物于硅膠柱上層析，用二氯甲烷/NH3飽和甲醇(97∶3V/V)洗脫，得油狀物，取1.8g溶于30ml乙酸乙酯和3.5ml丙-2-醇的混合溶劑中，并與HCl飽和的乙醚混合得其鹽，將沉淀出的鹽于乙酸乙酯/丙-2-醇(3∶1V/V)中重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.155-159℃含1/4分子結(jié)晶水。
按類(lèi)似于實(shí)施例103的方法制備了下列化合物
實(shí)施例1042-(3-二甲氨基丙氧甲基)-1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮·二酸鹽酸，m.p.210-216℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例1052-(3-二甲氨基丙氧甲基)-5-十八烷氧基-1-丙基-4(1H)-吡啶酮·二鹽酸鹽·3/4H2O，m.p.127-128℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例1062-(3-二甲氨基丙氧甲基)-1-(4-甲芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮·二鹽酸鹽·1.5H2O，m.p.87-84℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例1072-(3-二甲氨基丙氧甲基)-1-(4-甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮·二鹽酸鹽·1/4H2O，m.p.144-147℃，丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例1081-環(huán)己基甲基-2-(3-二甲氨基丙氧甲基)-5-十八烷基-4(1H)-吡啶酮草酸鹽，m.p.81-84℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例109
1-(4-氯芐基)-2-(3-二甲氨基丙氧甲基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮二鹽酸鹽·2.5H2O，m.p.70-74℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶;
實(shí)施例1102-(3-二甲氨基丙氧甲基)-1-(2甲氧芐基)-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮·1.5H2O，m.p.89-91℃，乙酸乙酯/丙-2-醇中重結(jié)晶。
實(shí)施例1113-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈鹽酸鹽A)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸叔丁基酯在室溫?cái)嚢柘?，?1.2g(0.15mole)氰基乙酸叔丁酯的無(wú)水DMF(15ml)溶液滴入17g(0.15mole)叔丁醇鈉的無(wú)水DMF(60ml)溶液中，將該澄清液加熱至50℃，5分鐘內(nèi)將43.4g(0.07mole)1-芐基-2-溴甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮溴氫酸鹽的無(wú)水DMF(150ml)溶液加入，然后于55℃攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入1.2L水中，用乙酸乙酯提取，分離出有機(jī)層，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)得油狀物，用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1V/V)洗脫，得黃色油狀物(Rf＝0.60，硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1，V/V)。
B)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸將13.2g(22mmole)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸叔丁酯與47ml0.5NNaOH甲醇液混合，并于室溫下攪拌3天，減壓除去溶劑，將殘留物溶于水，用2NHCl液酸化，抽濾出生成的沉淀，用水和乙醚洗，干燥，得到無(wú)色固體，m.p.122-124℃，不純化完全可用于下一步反應(yīng)。
C)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈鹽酸鹽將4.1g(7.4mmol)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-2-氰基丙酸加熱至150℃保溫半小時(shí)，冷卻，得油狀產(chǎn)物，純度完全可以直接用于下一步反應(yīng)。
將0.5g(1mmole)上述油狀產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，并與HCl飽和的乙醚混合。得其鹽，抽濾出沉淀的鹽，干燥，得產(chǎn)物，m.p.98-102℃。
按類(lèi)似于實(shí)施例111的方法，制得了下列化合物;
實(shí)施例1123-〔1-甲基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈，m.p.85-87℃，用乙醚熱提取;
實(shí)施例113
3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙胺二鹽酸鹽將3.7g(7.3mmole)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈與40ml NH3飽和的甲醇混合，于高壓釜內(nèi)在60℃和60巴壓力下用氫氣氫化，濾除催化劑，減壓蒸發(fā)溶劑，得油狀殘留物，用硅膠柱層析，二氯甲烷/NH3飽和甲醇(95∶5V/V)洗脫，得2.2g(收率59%)油狀物(Rf＝0.1，硅膠，二氯甲烷/NH3飽和甲醇9∶1V/V)，用HCl飽和的乙醚將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，然后用丁-2-酮/丙-2-醇(4∶1V/V)重混晶得無(wú)色結(jié)晶m.p.138-143℃。
實(shí)施例1143-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙酸甲酯將3.0g(6mmole)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈溶于30ml HCl飽和的甲醇中，于密閉容器中室溫下靜置3天，減壓除去溶劑，將殘留物與水混合，用稀NaOH水溶液調(diào)至堿性，用二氯甲烷提取，用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)，得蠟狀物用異丙醚重結(jié)晶兩次，得無(wú)色結(jié)晶，m.p.78-81℃。
實(shí)施例115和1163-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙醇和3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙酰胺在室溫?cái)嚢柘?，?.0g(10mmole)3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙腈的丙-2-醇(30ml)溶液與2.5g(6.6mmole)硼氫化鈉混合，并于80℃攪拌4天，減壓蒸除溶劑，將殘留物與稀NaOH水溶液混合，于40℃攪拌半小時(shí)，冷卻，用二氯甲烷提取，用水洗有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)，將殘留物于硅膠柱上層析，用二氯甲烷/甲醇作流動(dòng)相，用含1-5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得粗產(chǎn)物3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙醇(Rf＝0.30，硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V)，用異丙醚/丙-2-醇(4∶1V/V)重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶，m.p.87-89℃。
再用含6-10%甲醇的二氯甲烷洗脫，得3-〔1-芐基-5-十八烷氧基-4(1H)-吡啶酮-2-基〕-丙酰胺粗產(chǎn)物(Rf＝0.4，硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1V/V)。用丁-2-醇重結(jié)晶后得無(wú)色結(jié)晶，m.p.134-136℃。
蛋白激酶C的活性抑制為了闡明本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物對(duì)依賴鈣和磷脂的蛋白激酶(PKC)的抑制作用，先使來(lái)自大鼠腦的該酶活性提高。采用文獻(xiàn)(J.BiolChem.，260，15718-15722/1985)描述的純化步驟，當(dāng)純化步驟分為兩步時(shí)，它利用該酶在鈣存在下能鍵合到細(xì)胞膜上，而且使用鈣螯合劑(EGTA)時(shí)它又重新溶解下來(lái)的性質(zhì)。在提高活性的第一步中，使PKC鍵合到大鼠的腦膜上，第二步則是使其鍵合到紅細(xì)胞膜(所謂的外翻囊)上。從紅細(xì)胞膜上溶解下來(lái)并用緩沖液處理之后，該P(yáng)KC制劑中含有10mMHEPES，1mMDTT，0.1%PEG20000，PH7.5。具有上述條件的這種制劑在70℃可儲(chǔ)存幾個(gè)月而不失去活性。
通過(guò)將P32標(biāo)記的磷酸酯摻入到能被PKC磷酸化的組蛋白H-1(Sigma Ⅲ型)中測(cè)定該酶的活性。
因此本試驗(yàn)包括下述成分50mM HEPE S-NaOH(PH7.5)，5mM MgCl2，1mM DTT，4μm。游離鈣離子，10μMaTP，1μg磷脂酰絲氨酸，0.2μg1，2-二油精，及40μg組蛋白H-1和任選的其它試驗(yàn)物質(zhì)。
將上述試劑于30℃預(yù)保溫4分鐘，加入5nMPKC，反應(yīng)開(kāi)始，在30℃保溫5分鐘后，用10%TCA終止反應(yīng)，然后濾出樣品，用Cerenkov閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定摻入的磷酸酯。每次試驗(yàn)中沒(méi)有式(Ⅰ)化合物時(shí)測(cè)定的酶活性作為100%，而式(Ⅰ)化合物的抑制作用作為百分?jǐn)?shù)。測(cè)定結(jié)果列于下面的表Ⅰ中。
依賴內(nèi)皮的平滑肌松弛作用在充有生理鹽水的器官浴中將兔主動(dòng)脈環(huán)固定于兩根L形線之間，向該溶液通入含5%CO2的氧氣，用3×10-7去甲腎上腺素使收縮開(kāi)始，當(dāng)肌肉緊張達(dá)到穩(wěn)定期時(shí)，加入本發(fā)明化合物。首先用具有功能內(nèi)皮的器官制備物試驗(yàn)本發(fā)明化合物的松弛影響，然后用另一個(gè)試驗(yàn)即，用具有損傷內(nèi)皮的主動(dòng)脈環(huán)試驗(yàn)本發(fā)明化合物，以觀察該松弛作用是否是依賴內(nèi)皮的。就依賴內(nèi)皮的松弛作用而言，由于受內(nèi)皮衍生的松弛因素(EDRF)的影響，必須具有下述特征在內(nèi)皮損傷的器官制備物中該作用不存在，用消炎痛時(shí)無(wú)抑制松弛的作用，而用NDGA(去甲二氫愈創(chuàng)木酸)，亞甲藍(lán)和棉酚時(shí)則有松弛抑制作用。列于表Ⅱ中的化合物完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，因此可得出結(jié)論本發(fā)明化合物以預(yù)想不到的方式通過(guò)EDRF的釋放而發(fā)揮作用，因而松弛血管平滑肌。
表Ⅰ實(shí)施例號(hào)蛋白激酶C抑制(IC50，Mol/ml)19 2，4×10-654 1，4×10-656 2，9×10-657 1，9×10-659 2，9×10-660 2，7×10-661 2，1×10-665 6，5×10-666 2，5×10-668 1，9×10-669 1，5×10-670 2，2×10-671 1，8×10-672 3，6×10-673 4，4×10-674 2，1×10-675 9，5×10-676 1，9×10-677 2，3×10-6
表Ⅰ(續(xù))實(shí)施例號(hào)蛋白激酶C抑制(IC50，Mol/ml)78 4，6×10-679 2，2×10-680 2，6×10-683 2，6×10-684 3，4×10-685 5，8×10-688 3，0×10-689 1，8×10-693 5，5×10-694 2，4×10-695 4，3×10-697 4，4×10-698 5，4×10-699 5，2×10-6100 2，7×10-6101 1，5×10-6102 2，0×10-6103 4，0×10-6105 2，0×10-6106 2，4×10-6107 2，9×10-6108 2，9×10-6109 2，6×10-6114 9，0×10-6116 9，0×10-6
表Ⅱ?qū)嵤├ゼ啄I上腺素預(yù)收縮主動(dòng)脈的松弛作用(3×10-7mol/l);EC50，mol/l№功能內(nèi)皮損傷內(nèi)皮54 1，5×10-5＞10-4101 2×10-5＞10-469 3×10-5＞10-471 3×10-6＞10-488 3，4×10-6＞10-4乙酰膽堿 3×10-8＞10-權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)烷氧基-4(1H)-吡啶酮衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，
式中R1為含多至22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基或金剛基烷基；R2為含多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基，環(huán)中含5-17個(gè)碳原子的環(huán)烷甲基，被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷基氨基或芐氧基取代或未取代的苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，或?yàn)槭?Ⅱ)的氨基烷基
式中R4和R5可相同或不同，它們?yōu)闅湓踊蚝?-3個(gè)碳原子的烷基，m為整數(shù)2-5；n為整數(shù)1-5；R3為a)鹵素原子，羥基，氰基或酰胺基，或烷基部分含多至5個(gè)碳原子的烷氧羰基，或式(Ⅲ)的氨基
式中R6和R7可相同或不相同，它們?yōu)闅湓?，含多?個(gè)碳原子的烷基或ω-羥基烷基，或可以被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷基氨基或芐氧基取代或未取代的苯基或具有含多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯烷基；或b)式(Ⅳ)的氨基
式中R8是氫原子或含多至5個(gè)碳原子的烷基，R9和R10可相同或不同，它們?yōu)闅湓?，含多?個(gè)碳原子的烷基，被鹵素羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷基氨基或芐氧基取代或未取代苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，K為整數(shù)2-5；或c)式(Ⅴ)的雜環(huán)
式中R11和R12可相同或不同，它們是氫原子，含多至3個(gè)碳原子的烷基，苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，X是氧原子，式(Ⅵ)的氨基
式中R13是氫原子，苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基或二苯烷基，苯環(huán)中的3個(gè)CH基團(tuán)可被N取代，或是式(Ⅶ)的基團(tuán)
式中R14是氫原子，或被鹵素、羥基、含多至5個(gè)碳原子的烷基、含多至5個(gè)碳原子的烷氧基、含多至5個(gè)碳原子的二烷氨基取代或未取代苯基，或芐氧基，R15是氫原子，羥基，氰基，羥甲基，氨甲基，酰胺基，乙氧或甲氧羰基，p和q可相同或不同，它們表示2或3；或d)式(Ⅷ)的基團(tuán)
式中R9和R10的定義同前，r是整數(shù)2-5該制備方法的特征在于a)用已知方法將式(Ⅸ)化合物與式(Ⅹ)，式(Ⅺ)或式(Ⅻ)的氨基化合物反應(yīng)，
式中R1和R2的定義同前，n是1，A是可除去的離核基團(tuán)，
式中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，KP，P和X的定義同前；或b)在適宜的溶劑中和堿性條件下，將式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)，
式中R1和R2的定義同前，n是1，
式中R9，R10和r的定義同前，Y是離去基團(tuán)；或c)當(dāng)式(Ⅰ)中n是2或3，R3是氨基，羥基，氰基，甲氧基或酰胺基時(shí)，將式(IXa)的2-鹵代甲基吡啶酮按已知方法與氰基乙酸酸反應(yīng)，然后皂化和脫酸，得到式(Ia)的氰基化合物，用該化合物按文獻(xiàn)中的已知方法制備式(Ⅰ)的酯，氨基，羥基或酰胺基化合物，
式中R1和R2的定義同前，Hal是鹵原子，
式中R1和R2的定義同前。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中R1是含2-22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和烷基或金剛基烷基;R2是含多至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)己基甲基，未取代苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈的苯烷基，或被鹵素、羥基、甲基、芐氧基、甲氧基或二甲氨基單取代的苯基或苯烷基，后者的烷基部分為含有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈;n是整數(shù)1-3，R3是a)氫原子，羥基，氰基，酰胺基，烷基部分含有多至5個(gè)碳原子的烷氧羰基，或式(Ⅲ)的基團(tuán)，其中R6和R7可相同或不同它們是氫原子，甲基，ω-羥基丙基或芐基;或b)式(Ⅳ)的氨基，其中R8是氫原子或甲基，R9和R10可相同或不同，它們是氫原子，甲基，芐基或苯乙基，K是2，3或4;或c)式(Ⅴ)的雜環(huán)，其中R11和R12可相同或不同，它們是氫原子或甲基，X是式(Ⅵ)的氨基，其中R13是氫原子、苯基或具有多至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯烷基或二苯基烷基，在苯環(huán)中多至3個(gè)CH基團(tuán)可被N取代，或X是式(Ⅶ)的基團(tuán)，其中R14是苯基，R15是氰基或氨甲基，P和q是2;或d)式(Ⅷ)的基團(tuán)，其中R9和R10是甲基，r是2或3。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中n是1，2或3;R1是丁基，癸基，十四烷基，二十烷基，十八烯基，十八烷基，2-十八烷基或金剛烷基乙基;R2是丙基，甲基，苯基，芐基，甲基芐基，氯芐基，甲氧芐基，環(huán)己基甲基，二甲氨基芐基，二甲氨基丙基，芐氧基芐基，芐氧基苯基，苯乙基，羥基芐基或羥基苯基;R3是溴原子，羥基，氰基，氨基，酰胺基，甲氧羰基，二甲氨基丙氨基，二甲氨基丙基-N-甲基氨基，羥基丙氨基，二甲氨基-N-甲基氨基，氨基丙氨基，氨基乙氨基，氨基丁氨基，二甲氨基，二甲氨基丙氧基，N-芐基-N-甲基氨丙氨基，N-芐基-N-甲基氨基，甲氧羰基甲基哌嗪基，芐基哌嗪基，二苯基甲基哌嗪基，氨甲基苯基哌啶基，苯基哌嗪基，苯乙基哌嗪基，嘧啶基哌嗪基或甲基哌嗪基。
4.組合物，其中含有權(quán)利要求1至3的任一權(quán)項(xiàng)中的至少一個(gè)化合物，及常用輔劑和添加劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(I)的烷氧基-4(1H)—吡啶酮衍生物及其制備方法和含有它們的藥物。本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療心血管疾病(如血栓形成、動(dòng)脈硬化和高血壓)，炎癥，過(guò)敏，癌癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些退化性損傷。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1040193SQ8910557
公開(kāi)日1990年3月7日 申請(qǐng)日期1989年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月6日
發(fā)明者朱利安·阿蘭達(dá), 約翰內(nèi)斯·哈滕斯坦, 賴恩哈德·雷克, 克里斯托夫·沙赫特爾, 克勞斯·魯?shù)婪? 哈特穆, 奧斯瓦德, 岡特·魏因海馬 申請(qǐng)人:歌德克股份公司