專利名稱：含磷脂組合物及其制備以及作為藥物賦形劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含磷脂組合物，其中除含有相應(yīng)的磷脂之外，還含有作為固化劑的Palatinit，以及適當(dāng)情況下含有一種或多種助劑，還涉及該組合物的制備方法。該組合物可以用作為固體口服劑型。
磷脂的天然來源很廣泛，可以從動植物原料得到。主要來源為雞蛋(卵磷脂)和大豆(大豆磷脂)、油料作物種籽及油料作物果實，例如椰子干、棕櫚仁、花生、菜籽、向日葵籽仁、油椰、橄欖。磷脂主要作為植物生產(chǎn)中的副產(chǎn)品而產(chǎn)出。在這種情況下，通過所謂的植物油的去粘作業(yè)而得到一種粘稠物質(zhì)，植物油的去粘是將少量水蒸汽或水通過高溫的粗制油。所謂的磷脂粘液因來源不同而有不同的組成14-36%(重量)植物油，27-57%(重量)水，59-8%(重量)磷脂。
市售的粗制磷脂是將磷脂粘液在蒸發(fā)器中脫水干燥而得，可以在80℃溫度經(jīng)過較長時間(6-12小時)而成，或是在100℃，在薄膜蒸發(fā)器中以較短時間完成。
最重要的粗制磷脂是大豆磷脂，它在干燥后含有約52%磷脂，35%油及脂肪酸，10%糖脂及糖，2%不可水解物質(zhì)及1%水(均為重量%)。
所謂的脫油磷脂(或脫油粗制磷脂，其中僅含少量油和其它伴生的脂類)是通過用相應(yīng)的溶劑例如丙酮處理而得。所得的磷脂組分因其來源不同而有不同的組成
%大豆磷脂卵磷脂菜籽磷脂向日葵磷脂磷脂酰膽堿307330-3232-39溶血磷脂酰膽堿1-25-631-2磷脂酰乙醇胺221530-3214-17溶血磷脂酰乙醇胺1-22-332磷脂酰絲氨酸3-4---磷脂酰肌醇18114-1821-27溶血磷脂酰肌醇--11植物糖脂13-10-磷脂酸2-1-伴生脂類8-2-315-28神經(jīng)鞘磷脂-2-3--縮醛磷脂-1--各種磷脂均可用已知方法提純，各相應(yīng)磷脂可以分離成為單獨的成分，例如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰絲氨酸或溶血磷脂酰甘油或烯類混合物。
一些組成很不相同的磷脂混合物從含水磷脂粘液、粗制磷脂、去油磷脂，直至確定組成的磷脂混合物，甚至純的磷脂，例如磷脂酰膽堿，它們的物理性質(zhì)可以彼此相差很大。該等磷脂混合物的稠度可以有很大差異，從液體狀至粘稠可塑形態(tài)，磷脂的可塑性隨著其純度增高而提高，也就是說，隨著磷脂酰含量增加，油含量下降。
由于磷脂，尤其是高純度磷脂越來越容易得到，也就是得到高粘度似膏狀的組合物，而由于磷脂的粘度大已使操作發(fā)生相當(dāng)大困難。這些磷脂難于計量，并且因為它太粘稠而粘在所接觸到的設(shè)備上，從而這些殘留物要經(jīng)常清洗，并且是代價很高的。
因此，在配制粘稠或膏狀制劑時，常有必要加入輔助劑而是相應(yīng)地使用不純的磷脂。
如果是使用純磷脂，特別是使用高純度磷脂，則發(fā)生的問題是隨著磷脂純度提高而變?yōu)閮H具微溶性。
另一項難題是高純度磷脂的吸濕性，使得用脂肪-蠟狀物質(zhì)為高純度磷脂包糖衣時無法實施。
因此已試圖將磷脂轉(zhuǎn)化成為易于加工操作的形式。
USP2057695提出了一種方法來制備粉末狀不含油的磷脂產(chǎn)品，使最終產(chǎn)品中磷脂含量極高。此方法是用丙酮將粗制磷脂萃取數(shù)次以除掉油，向無油產(chǎn)品中加入水，除掉殘余的未溶物，余下的含水磷脂乳狀液噴霧干燥或用輥筒干燥。此時可以加入糖。然后將含水量很高(約20至50倍水)的無油磷脂水溶液與一種穩(wěn)定劑例如水楊酸直接混合，然后可以干燥。若加有糖，例如加了蔗糖，磷脂含量最高可達60%。
USP3012888提出了含1-5%單糖的無油磷脂產(chǎn)品，其制法是將所用單糖的40%濃度溶液加入粗制磷脂中，將混合物加熱至60-70℃，直至成為均質(zhì)物，然后真空干燥并用丙酮除掉油。最后真空除掉殘余物溶液。該發(fā)明的目的是從水溶液體系起始制備貯存中穩(wěn)定的磷脂產(chǎn)品。如果使用的是非還原糖，得不到滿意結(jié)果。
DE-PS6429932提出一種將磷脂干燥并進一步用蠟類物質(zhì)包糖衣的工業(yè)方法。DE-PS913741是在用丙酮除油之后，采用加熱粉碎法進行干燥。
DE-PS508353(USP1776721)提出了磷脂與面粉或面粉產(chǎn)品混合的技術(shù)。
USP1988050提出了粗制磷脂與用醇類去油或干燥的谷物胚芽的混合物。USP2632705提出，除向磷脂中加入谷物粉之外，還加入脂肪酸酯類。
USP2430553提出向粗制磷脂中加入糖的水溶液，然后采用兩浴法將該混合物去油和干燥。所得產(chǎn)品中只含有低含量的磷脂。
USP2447726提出將磷脂與半乳聚糖(從“角叉菜”中得到的一種還原糖)混合，USP2708631提出在葡萄糖中最多含20%磷脂的溶液。
USP2973381提出了磷脂與生育酚(維生素E)的組合物，USP 3480544提出的是磷脂與SiO2互相混合。
USP2929723提出將液態(tài)芳族化合物借助于磷脂(0.1-5%)而轉(zhuǎn)化為固態(tài)產(chǎn)物。
以上這些先有技術(shù)各有其缺點，或者是產(chǎn)品中只能含少量磷脂，或是必須用昂貴物料來配制，此外，產(chǎn)品的稠度也常常不合要求。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種添加劑和一種方法，應(yīng)用此方法可將得自不同起始原料的磷脂混合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，并且產(chǎn)品中磷脂酰膽堿含量很高，并且通過選用添加劑種類和用量來控制其稠度。
借助于在含磷脂的組合物中含有作為固化劑的糖并含有慣用的輔助劑而達到上述目的，其特征在于所存在的糖是吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇與吡喃葡萄糖-苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物(Palatint)，所用重量比為磷脂Palatinit＝1∶20至20∶1。
意外地發(fā)現(xiàn)，可以將Palatinit(一種非還原糖)與高純度磷脂混合在一起，所得產(chǎn)品具有最接近固體的稠度，并且沒有膠粘性。
還有意外發(fā)現(xiàn)，就是Palatinit與磷脂可以直接混合，沒有慣常所見的反粘附現(xiàn)象，并且原來是加工過程嚴(yán)重障礙的磷脂的膠粘性及強吸濕性可以通過使用Palatinit而完全免除，于是應(yīng)用一步法所得的固態(tài)穩(wěn)定的產(chǎn)品很容易操作及處理。通過變化Palatinit與磷脂的比率而可以控制產(chǎn)品的稠度從膏狀到硬實固體狀。所用磷脂Palatinit重量比為1∶20至20∶1，優(yōu)選為4∶1至20∶1。
Palatinit是一種非還原糖，它是一種氫化異麥芽糖的商標(biāo)名，它是由吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇和吡喃葡萄糖苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物所組成，純度＞99%(J.S.Hoeven，CariesRes.，13(1979)，p.301)。
該組合物中可含有天然來源或合成的磷脂。
所有產(chǎn)品中，磷脂的含量可以在5-98%范圍內(nèi)變化，例如卵磷脂(約80%磷脂酰膽堿，其余為其它種磷脂)，大豆磷脂(約77%磷脂，13%植物糖脂，2%磷脂酸，8%伴生脂類)，或者磷脂酰膽堿含量高達96%的高純度磷脂，這些都可以用作為含磷脂的起始原料。也可以使用具不同組成的磷脂混合物。這些磷脂組分可以得自大豆、油菜籽、向日葵仁以及其它油料果實和種籽，優(yōu)選的是得自大豆，可通過已知的方法得到大豆磷脂，如按DE-OS3047048，DE-OS3047012，DE-OS3047011。
可用的輔助劑，例如矯正其味道可以用慣用的香料，例如香蘭素、茴香子、焦糖、巧克力、麥芽、薄荷油或果實香料，如香蕉、橙或木莓香料，或它們的混合物。
也可使用甜味劑，如環(huán)己基氨基磺酸鈉、糖精、蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖醇、麥芽糖或其它甜味劑衍生物。還可以將上述的輔助劑數(shù)種組合到一起，使所得組合物具有所要求的味道。組合物中各輔助劑用量可達到總重量的5%。這種產(chǎn)品可用慣用方法加工成為粒狀、顆粒、棒狀、嚼服用片劑等，或加工成其它形式，以便能順利地進一步加工。
磷脂混合物或磷脂/Palatinit的制備方法可以先制備成磷脂溶液，再將之與適量的Palatinit或Palatinit溶液混合，然后將之在輥筒干燥機或噴霧干燥設(shè)備中脫去所帶的溶劑。
但已意外地發(fā)現(xiàn)，還可以用慣用的方法在加熱和混合條件下將Palatinit的熔融物加入到磷脂中，直至得到均質(zhì)的物料為止。然后可向此均質(zhì)物料中加入慣用的香料，如香蘭素、茴香子、焦糖、巧克力、麥芽、薄荷油，或者果實香料，如香蕉、橙或木莓香料，或它們的混合物。
還可以加入甜味劑，例如環(huán)己基氨基磺酸鈉、糖精、木糖醇、蔗糖、葡萄糖，果糖或其它甜味劑衍生物或相應(yīng)的組合物。
在物料達到均質(zhì)以后，可將之趁熱在塑性條件下成形，或是冷卻后加工成為粒狀、顆粒、棒狀、片狀等等或加工成其它形式，以便順利地進一步加工。
該組合物在50-80℃范圍是塑性的，所以最好在這個溫度范圍將各成分混合在一起，同時將其成形為適于口服的形式。該組合物最好以口服方式服用。也可以作為口服藥物(即有藥物活性物質(zhì))的賦形劑。
口服藥物的形式例如有顆粒劑、片劑、嚼服片劑、棒狀/糖塊狀、包覆薄膜糖衣的片劑和填注硬式明膠膠囊。
實例1純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)3947克Palatinit2008克香蘭素45克以慣用方式于80℃將純化大豆磷脂捏和，加入140℃的Palatinit物料。當(dāng)該混合物達到80℃，加入香蘭素，繼續(xù)捏和直至形成均質(zhì)物料為止。該產(chǎn)品可以趁熱在塑性狀態(tài)成形，或于冷卻后加工成為粒狀、顆粒、棒狀、嚼服用片劑等;也可以將此組合物作為賦形劑，加入藥物活性物質(zhì)，制成藥物制劑。
實例2純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)6579克Palatinit3346克香蘭素75克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例3純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)2831克
Palatinit1145克香蘭素24克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例4純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)3875克Palatinit1078克香蘭素47克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例5純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)118.5克Palatinit10.0克香蘭素1.5克按實例1方式制備，形成極粘稠的膏狀物料，但不是膠粘性的。
實例6高純度磷脂(約含98%磷脂酰膽堿)75.27克Palatinit23.98克香蘭素0.75克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例7高純度磷脂(約含98%磷脂酰膽堿)57.57克Palatinit41.73克香蘭素0.70克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例8高純度磷脂(約含98%磷脂酰膽堿)81.41克Palatinit18.11克香蘭素0.48克按實例1方式制備，形成固態(tài)產(chǎn)物。
實例9高純度磷脂(約含98%磷脂酰膽堿)90.25克Palatinit9.01克香蘭素0.74克按實例1方式制備，形成的產(chǎn)物為高粘性膏狀物，但不是膠粘性的。
實例10高純度磷脂(約含98%磷脂酰膽堿)92.43克Palatinit7.02克香蘭素0.45克按實例1制備，產(chǎn)物性質(zhì)與實例9相同。
實例11-15對應(yīng)于實例1-5，不同之處是其中香蘭素被同量的1∶1木糖醇∶香蘭素所代替。所得產(chǎn)物性質(zhì)與對應(yīng)的實例1-5相同。
實例16-20對應(yīng)于實例6-10，不同之處是其中的香蘭素被同量的茴香所替代，所得產(chǎn)物性質(zhì)與對應(yīng)的實例6-10相同。
實例21磷脂-Palatinit產(chǎn)物(例如實例2或12的產(chǎn)物)1440克粉末狀Palatinit315克二氧化硅45克用慣用方法將實例2的固態(tài)產(chǎn)物粉碎成自由流動顆粒，然后與Palatinit粉末及二氧化硅混合。用常規(guī)式壓片機制成嚼服片劑，一種直徑為16毫米(重1.5克)，另一種直徑22毫米(2.5克)。
實例22
磷脂-Palatinit產(chǎn)物(例如實例2或12的產(chǎn)物)800克粉末狀Palatinit160克二氧化硅25克焦糖香料15克按實例21方式制備嚼服片劑。
實例23磷脂-Palatinit產(chǎn)物(例如實例1或12產(chǎn)物)527克粉末狀Palatinit160克二氧化硅25克細粉末狀甘油酯混合物15克按實例21方式制備嚼服片劑。
實例24磷脂-Palatinit產(chǎn)物(例如實例1或12產(chǎn)物)777克粉末狀果糖117克二氧化硅25克可可粉75克香蘭素6克按實例21方式制成嚼服片劑。
實例25磷脂-Palatinit產(chǎn)物(例如實例2或12產(chǎn)物)777克粉末狀Palatinit72克粉末狀果糖10克二氧化硅25克奶油香料20克香蘭素6克按實例21方式制成嚼服片劑。
在實例26-29中，使用了以下組成的大豆磷脂35%磷脂酰膽堿，26-33%其它磷脂及其他伴生物質(zhì)，32-39%油。
實例26磷脂(35%磷脂酰膽堿)715克Palatinit1760克香蘭素25克實例27磷脂(35%磷脂酰膽堿)1072克Palatinit1403克香蘭素25克實例28磷脂(35%磷脂酰膽堿)3500克Palatinit2440克香蘭素60克實例29磷脂(35%磷脂酰膽堿)3300克Palatinit630克香蘭素40克實例26-29的產(chǎn)品是固體。
在實例30-33中，各使用下列之一的組合物組合物Ⅰ高純度磷脂(磷脂酰膽堿高達98%)1400克Palatinit600克組合物Ⅱ純化大豆磷脂(約含76%磷脂酰膽堿)1400克Palatinit600克組合物Ⅲ磷脂(35%磷脂酰膽堿)1400克Palatinit600克實例30磷脂-多種維生素嚼服片劑1.基料(Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ)1944.00毫克2.維生素A(視黃醇乙酸酯)500，000國際單位/克4.00毫克3.維生素B1(鹽酸硫胺) 0.25毫克4.維生素B2(核黃素) 1.00毫克5.維生素B6(吡哆素鹽酸鹽) 1.00毫克6.維生素B12(氰鈷胺素) 1.00微克7.維生素C50.00毫克8.維生素D(膽鈣化甾醇)，100，000國際單位/克2.00毫克9.維生素E(生育酚乙酸酯)(50%)1.00毫克10.煙酰胺10.00毫克11.葉酸0.25毫克12.PalatinitPF556.00毫克13.香蘭素DAB817.00毫克14.Kollidon25143.00毫克15.Syloid24429.00毫克16.氯化鈉0.60毫克17.AerosilR97229.00毫克18.天冬氨酰苯丙氨酸甲酯0.60毫克19.硬脂酸57.00毫克20.杏仁香料14.50毫克將以上物料混合于一起，應(yīng)用壓片機壓成雙面嚼服片劑，直徑為25毫米，重2.86克。
實例31磷脂-多種維生素-礦物質(zhì)嚼服片劑向?qū)嵗?所得混合物中加入以下物料1.硫酸銅(2+)0.50毫克2.硫酸錳(2+)0.20毫克3.硫酸亞鐵(2+)20.00毫克4.硫酸鈷(2+)0.40毫克5.碳酸鎂20.00毫克6.氧化鋅0.05毫克7.磷酸氫鈣98.85毫克應(yīng)用壓片機將全部混合物壓成雙面嚼服片劑，其直徑為25毫米，重3.0克。
實例32含磷脂的抗酸嚼服片劑1.基料(Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ)1000.00毫克2.Alugel(干燥的氫氧化鋁凝膠，Ludwigshafen，Giulini-Chemie產(chǎn)品)505.00毫克3.PalatinitPF407.00毫克4.脫脂奶粉500.00毫克5.環(huán)己基氨基磺酸鈉3.00毫克6.Kollidon2550.00毫克7.Syloid24420.00毫克8.薄荷精5.00毫克9.硬脂酸鎂10.00毫克將基料與Alugel顆粒及其他物料混合，然后將混合物壓片成為2.5克嚼服片劑。
實例331.基料(Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ)1000.00毫克2.小麥麩1000.00毫克3.PalatinitPF500.00毫克4.Syloid24435.00毫克5.Kolldon25150.00毫克6.AerosilR97225.00毫克7.天冬氨酰苯丙氨酸甲酯0.70毫克8.香蘭素DAB820.00毫克9.硬脂酸60.00毫克用此混合物制成各種大小的棒狀產(chǎn)品。
為了闡明Palatinit是優(yōu)于已知糖類的固化劑，進行了對比試驗。
應(yīng)用由各種固體起始物料混合所得含磷脂及糖類的顆粒進行制造片劑試驗。應(yīng)用AMK捏和機或Berstorff擠壓機制成這些顆粒。將此顆粒與上列的輔助劑混合后，應(yīng)用HillianRT116型壓片機和直徑25毫米的雙面壓模進行壓片。
在各次試驗中，各物料應(yīng)用以下所列的量純化大豆磷脂(磷脂酰膽堿含量約76%)55.65克糖23.85克制片劑輔助劑AvicelPH20克Aerosil2000.50克硬脂酸(選用)3克(若使用了硬脂酸，則只用17克AvicelPH)。
表1列出(未用硬脂酸)的結(jié)果，表2列出(用了硬脂酸)的結(jié)果表1(未用硬脂酸)糖葡萄糖果糖木糖醇甘露醇Palatinit是否膠粘到壓片模具上是是是是否所制片劑產(chǎn)生“蓋層”是是是否否可否壓制片劑否否否否是片劑出現(xiàn)“蓋層”是指片劑在離開壓片模具時分裂成為兩個扁平(蓋層)。在這項中得到“是”的結(jié)果則導(dǎo)致結(jié)果不合格。
表2(使用了硬脂酸)糖葡萄糖果糖木糖醇甘露醇Palatinit是否膠粘到壓片模具上是是是是否所制片劑產(chǎn)生“蓋層”否否是否否可否壓制片劑否否否否是從這些結(jié)果可清楚看出，本發(fā)明所用磷脂與Palatinit混合物是唯一在壓片時不膠粘模具的產(chǎn)品，所以是優(yōu)于其它方法的。
權(quán)利要求
1.一種含有磷脂的組合物，其中含有糖作為固化劑，并含有慣用的輔助劑，該組合物的特征在于所用的糖是吡喃葡萄糖苷-1，6-甘露醇與吡喃葡萄糖苷-1，6-山梨醇的1∶1混合物(稱為Palatinit)。
2.按權(quán)利要求1的含磷脂組合物，其特征在于所含磷脂是天然來源或合成的磷脂。
3.按權(quán)利要求1或2的含磷脂組合物，其特征在于所含的天然來源磷脂是大豆磷脂、卵磷脂或它們經(jīng)高度純化的組分。
4.一種制備含磷脂組合物的方法，該組合物中含有糖作為固化劑，并含有慣用的輔助劑，該方法的特征在于加入Palatinit后所成的重量比率為磷脂Palatinit＝1∶20至20∶1，還在于在加熱條件下將該磷脂與熔融的Palatinit混合，直至形成均質(zhì)混合物為止，然后在冷卻后將該產(chǎn)品粉碎。
5.應(yīng)用權(quán)利要求1-4的含磷脂組合物制成可以口服的形式。
6.按權(quán)利要求5的含磷脂組合物，其特征在于將該組合物用作為口服藥劑中具藥物活性物質(zhì)的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及磷脂酰膽堿含量高的固態(tài)含磷脂組合物，其中除含有相應(yīng)的磷脂外，還含有Palatinit以及一種或多種其它適用的輔助劑；還涉及該組合物的制備方法及其口服形式的用途。
文檔編號A61K9/20GK1040144SQ8910557
公開日1990年3月7日 申請日期1989年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月9日
發(fā)明者本尼迪克特·加多斯, 海因茨·J·曼特曾 申請人:A.納特曼股份有限公司