專利名稱：新的四氫苯并吲哚丙酸磺酰胺的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸磺酰胺及其制備方法和藥物用途。
已公開了環(huán)烷烴并[1，2-d]吲哚和N-二氫吲哚基乙基磺酰胺具有抑制血小板凝聚的作用(參見DE-A3，631，824和3，613，623)。
現(xiàn)在，本文公開式(Ⅰ)所示新的四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸磺酰胺及其鹽，式(Ⅰ)為
式中R1為氫，鹵素，三氟甲基，羧基，烷氧羰基或-S(O)nR3，NR4R5或OR6，其中R3是烷基或芳基，R4R5是相同的或不同，它們各自為氫，烷基，芳基或芳烷基，R6是氫，烷基，芳基或芳烷基或三氟甲基，n是數(shù)字0，1或2，或R1為任意被羧基，烷氧羰基，鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基或氰基取代的烷基，鏈烯基或環(huán)烷基，R2為含有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被下述相同或不同的基團(tuán)單至三取代，這些基團(tuán)是鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷基，羧基烷基，烷基羰烷基，烷氧基，烷硫基，羥基，烷氧羰基，苯氧基，芐氧基，芐硫基或-NR4R5，其中R4和R5的定義同前，R7為氫，烷基或環(huán)烷基。
本發(fā)明的化合物可存在各種立體化學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明既涉及單一異構(gòu)體也涉及它們的混合物。
本發(fā)明的化合物也可以以其鹽的形式存在，本文所述的鹽通常指與有機(jī)或無機(jī)堿形成的鹽。
就本發(fā)明而言，生理學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的鹽。生理學(xué)上可接受的鹽可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的鹽是。例如鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽及銨鹽，銨鹽由下列物質(zhì)衍生而得，即氨或有機(jī)胺如乙胺，二或三乙胺，二或三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲氨基乙醇，精氨酸或乙二胺。
本發(fā)明物質(zhì)具有驚人的抑制血小板凝聚的作用，可用于治療人和動(dòng)物的疾病。
烷基一般代表含有1-12碳原子的直鏈或支鏈烴基。優(yōu)選的烷基是含1-6個(gè)碳原子的低級烷基，值得一提的實(shí)例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，庚基，異庚基，辛基和異辛基。
鏈烯基一般代表含有2-12個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)(最好是一個(gè)或兩個(gè))雙鍵的直鏈或支鏈烴基，優(yōu)選的鏈烯基是含有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的低級鏈烯基，特別優(yōu)選的是含有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的鏈烯基。值得一提的實(shí)例是乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，戊烯基，異戊烯基，己烯基，異己烯基，庚烯基，異庚烯基，辛烯基和異辛烯基。
環(huán)烷基一般代表含有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烴基。優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。值得一提的是環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
烷氧基一般代表通過一個(gè)氧原子連接的含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。含有1至6個(gè)碳原子的低級烷氧基是優(yōu)選基團(tuán)，含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。值得一提的實(shí)例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，異己氧基，庚氧基，異庚氧基，辛氧基和異辛氧基。
烷硫基一般代表通過一個(gè)硫原子連接的的直鏈或支鏈烴基。含有1-6個(gè)碳原子的低級烷硫基是優(yōu)選的基團(tuán)，含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。值得一提的實(shí)例是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基，異己硫基，庚硫基，異庚硫基，辛硫基和異辛硫基。
芳基一般代表含6-12個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，優(yōu)選的芳基是苯基，萘基和聯(lián)苯基。
芳烷基一般代表含7-14個(gè)碳原子的連接有亞烷基的芳基。優(yōu)選的芳烷基是脂肪族部分含1-6個(gè)碳原子，而芳香族部分含6-12個(gè)碳原子的芳烷基。值得一提的是下述芳烷基芐基，萘甲基，苯乙基和苯丙基。
烷氧羰基可用下列式代表
式中烷基代表含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基部分含有1至約6個(gè)碳原子的低級烷氧羰基是優(yōu)選的基團(tuán)，烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。值得一提的實(shí)例是下列羰基異丙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基或異丁氧羰基。
羧基烷基一般代表含1-12個(gè)碳原子并被羧基取代的直鏈或支鏈烴基。含1-6個(gè)碳原子的羧基低級烷基是優(yōu)選的基團(tuán)。值得一提的實(shí)例是羧甲基，1-羧基乙基，1-羧基丙基，1-羧基丁基，1-羧基戊基，1-羧基己基，2-羧基乙基，2-羧基丙基，2-羧基丁基，3-羧基丙基，3-羧基丁基，4-羧基丁基，2-羧基-1-丙基，或1-羧基-1-丙基。
烷氧羰基一般代表含1-12個(gè)碳原子并被一個(gè)烷氧羰基取代的直鏈或支鏈烴基。烷氧羰基部分各含有1至約6個(gè)碳原子的低級烷氧羰基低級烷基是優(yōu)選基團(tuán)。值得一提的實(shí)例是甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，丙氧羰基甲基，丁氧羰基甲基，異丙氧羰基甲基，異丁氧羰基甲基，1-甲氧羰基乙基，1-乙氧羰基乙基，1-丙氧羰基乙基，1-丁氧羰基乙基，1-異丙基羰基乙基，1-異丁基羰基乙基，2-甲氧基羰基乙基，2-乙氧羰基乙基，2-丙氧羰基乙基，2-丁氧羰基乙基，2-異丙基羰基乙基，2-異丁基羰基乙基，2-甲氧羰基-2-丙基，2-乙氧羰基-2-丙基，2-丙氧羰基-2-丙基，2-丁氧羰基-2-丙基，2-異丙氧羰基-2-丙基，2-異丁氧羰基-2-丙基，2-甲氧羰基-2-丙基，1-乙氧羰基-2-丙基，2-丙氧羰基-2-丙基，1-異丁氧羰基-2-丙基，3-甲氧羰基丙基，3-乙氧羰基丙基，3-異丙氧羰基丙基或3-異丁氧羰基丙基。
鹵素一般代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選的是氟，氯或溴，特別優(yōu)選的鹵素是氟或氯。
式(Ⅰ)化合物中的優(yōu)選化合物是下述化合物及它們的鹽，即式(Ⅰ)中R1代表氫，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或低級烷氧羰基，或代表-S(O)nR3，-NR4R5或OR6，其中R3為低級烷基或苯基，R4和R5可相同或不同，它們是氫，低級烷基，苯基或芐基，R6為氫，低級烷基，苯基，芐基或三氟甲基，和n為數(shù)字0或2，或R1代表低級烷基，低級鏈烯基，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基，上述基團(tuán)可任意被羧基，低級烷氧基，氟，氯，溴，羥基，低級烷氧羰基，低級烷硫基或氰基取代，R2代表苯基或萘基，它們可被下述相同或不同的基團(tuán)單至三取代，這些基團(tuán)是氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲硫基，低級烷基，羧甲基，羧乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，低級烷氧基，低級烷硫基，羥基，低級烷氧羰基，苯基，苯氧基，芐氧基或芐硫基，或被-NR4R5單至三取代，其中R4和R5的定義同前，R7代表氫，低級烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基或環(huán)己基。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及它們的鹽，即式(Ⅰ)中R1代表氫、氟，氯，溴，三氟甲基，甲硫基，乙硫基，甲磺?；?，乙磺?；?，苯硫基，苯磺酰基，氨基，二甲氨基或二乙氨基，或代表-OR6，其中R6為氫，甲基，乙基，丙基，苯基或芐基，或代表甲基，乙基，丙基或異丙基，R2代表苯基或萘基，它們可被相同或不同的下述基團(tuán)單取代或雙取代，這些基團(tuán)是氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲硫基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲硫基，羥基，甲氧羰基，乙氧羰基，苯基，二甲氨基或二乙氨基，R7代表氫或甲基。
最優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及它們的鹽，即式(Ⅰ)中R1為氫或氟，R2為被氟，氯，溴，甲基，甲氧基或苯基取代的苯基或萘基，R7為甲基。
值得一提的實(shí)例如下2-甲基-3-(苯磺酰)-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸2-甲基-3-(4-氟苯磺酰)-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸2-甲基-3-(4-溴苯磺酰基)-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸2-甲基-3-(4-氯苯磺酰基)-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸
2-甲基-3-(4-甲苯磺?；?-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸2-甲基-3-(4-甲氧苯磺酰基)-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸2-甲基-3-(4-萘磺?；?-氨甲基-1，3，4，5-四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸(鈉鹽)。
本文公開了式(Ⅰ)的四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸磺酰胺的制備方法，式(Ⅰ)為
式中R1，R2和R7的定義同前。該制備方法的特征在于將式(Ⅳ)的四氫-1-苯并[c，d]吲哚磺酰胺與式(Ⅴ)的丙烯腈于惰性溶劑中和在堿的存在下(根據(jù)需要)進(jìn)行反應(yīng)，得式(Ⅵ)的N，N′-雙氰乙基化合物，然后將其水解。式(Ⅳ)為
式中R1，R2和R7的定義同前，式(Ⅴ)為式(Ⅵ)為
式中R1，R2和R7的定義同前。
本發(fā)明的制備方法用反應(yīng)方程式表示如下
本發(fā)明的制備方法使用的溶劑可以是在反應(yīng)條件下無變化的惰性有機(jī)溶劑，這些溶劑最好包括醇類如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇;醚類如乙醚，四氫呋喃，二惡烷，乙二醇單甲醚或乙二醇二甲基醚;烴類如苯，甲苯，二甲苯，環(huán)己烷，己烷或石油餾分，二甲基亞砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯或吡啶。也可用上述溶劑的混合物。
本發(fā)明制備方法所用的堿是慣用堿，它們最好包括堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇;堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀;或堿金屬烷氧化物如甲醇鈉或乙醇鈉，甲醇鉀或乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機(jī)胺如芐基三甲基氫氧化銨，四丁基氫氧化銨，吡啶，三乙胺或N-甲基哌啶。
本發(fā)明的制備方法一般在0℃-150℃，最好在20℃-100℃下實(shí)施。
本發(fā)明的制備方法一般在常壓下實(shí)施，但也可在減壓或加壓(如0.5-5巴)下實(shí)施。
1摩爾[芳基磺酰氨基烷基]-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚一般要用2-20摩爾，最好是2-10摩爾丙烯腈。
通常采用周知的方法，在堿如堿金屬氫氧化物或烷氧化物，或者堿土金屬氫氧化物或烷氧化物的存在下于惰性溶劑如水或醇中進(jìn)行N，N′-雙氰乙基化合物的水解反應(yīng)。最好用NaOH，KOH，Ba(OH)2，CH3ONa，CH3OK，CH3CH2ONa或CH3CH2OK作為堿，用水，甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或它們的混合物作為溶劑。
1摩爾N，N′-雙氰乙基化合物通常需用1-100摩爾，最好為2-50摩爾的堿。
水解反應(yīng)在0℃-100℃，最好在20℃-80℃下進(jìn)行。
式(Ⅳ)化合物是新化合物，本發(fā)明也公開了制備它們的方法，其特征在于在惰性溶劑中和在堿存在下(必要時(shí))，將式(Ⅶ)的吲哚與式(Ⅷ)的磺酰鹵反應(yīng)，式(Ⅶ)為
式中R1和R7的定義同前，式(Ⅷ)為式中R2的定義同前，X為鹵素。
上述反應(yīng)可用反應(yīng)方程式表示如下
本發(fā)明的制備方法所用的溶劑可以是在反應(yīng)條件下無變化的惰性有機(jī)溶劑，它們最好包括醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，乙二醇;醚類如乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇單甲醚或乙二醇二甲基醚，鹵代烴如二，三或四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，甲苯，乙腈，冰醋酸，六甲基磷酰胺，吡啶和丙酮。當(dāng)然也可以用上述溶劑的混合物。
本發(fā)明的制備方法所用的堿是慣用堿，它們最好包括堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇;堿金屬氫化物如氫化鈉;堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀;或堿金屬烷氧化物如甲醇鈉或乙醇鈉，甲醇鉀或乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機(jī)胺如芐基三甲基氫氧化銨，四丁基氫氧化銨，吡啶，三乙胺或N-甲基吡啶。
本發(fā)明的制備方法一般在0℃-150℃，最好在25℃-40℃下進(jìn)行。
本發(fā)明的制備方法一般在常壓下進(jìn)行，但也可在減壓或加壓(如0.5-5巴)下進(jìn)行。
反應(yīng)中1摩爾3-(1-氨基烷基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚一般需用1-5摩爾，最好是1-2摩爾，最好用1摩爾的磺酰鹵。
按本發(fā)明的方法，可用的磺酰鹵包括苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，4-溴苯磺酰氯，4-氯苯磺酰氯，4-甲苯磺酰氯，1-萘磺酰氯。
式(Ⅶ)化合物為已知物或可用已知方法制得(NL-A6，409，079)。
式(Ⅷ)的磺酰鹵和式(Ⅴ)的丙烯腈是已知化合物;參見[Houben-Weyls“MethodenderorganischenChemie”(“MethodsofOrganicChemistry”)，VolumeⅨ，p.407ff.andp.547ff.(1959)]。
新的四氫-1-苯并[c，d]吲哚丙酸磺酰胺或其鹽可用作藥物中的活性物質(zhì)，該活性物質(zhì)具有抑制血小板凝聚和拮抗凝血噁烷A2的作用。最好將它們用于治療血栓形成，血栓栓塞和局部缺血，也可用作抗氣喘劑和抗變應(yīng)劑。用已知方法，采用惰性的無毒的，適合藥用的賦形劑或溶劑可將本發(fā)明所述的新的活性物質(zhì)制備成慣用劑型，如片劑，膠囊，包衣片，丸劑，顆粒，氣霧劑，糖漿，乳化液，混懸液和溶液。上述每個(gè)劑型中存在的治療活性化合物的濃度應(yīng)為劑型重量的約0.5-90%，最好為5-70%;這樣的濃度足以達(dá)到所要求的劑量范圍。
任意地采用乳化劑和/或分散劑，用溶劑和/或賦形劑分散所述活性化合物，可以制得上述制劑，但如果用水作稀釋劑時(shí)，可采用適宜的有機(jī)溶劑作為助溶劑。
值得一提的輔劑是例如水，無毒有機(jī)溶劑如鏈烷烴(如石油餾分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇類(如乙醇，丙三醇)，二醇類(如丙二醇，丙基乙二醇)，固體賦形劑如研磨的天然無機(jī)物(如高嶺土，礬土，滑石，白堊)，研磨的合成無機(jī)物(如高分散二氧化硅，硅酸鹽)，糖類(如蔗糖，乳糖和右旋糖)，乳化劑(如聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，烷基磺酸鹽，芳基磺酸鹽)，分散劑(如木素亞硫酸酯廢水溶液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，硬脂酸和月桂基磺酸鈉)。
可以以慣用方法給藥，優(yōu)選的是口服或非腸道給藥，更好的是舌下或靜脈給藥。口服給藥時(shí)，除了上述的賦形劑外，片劑中還可含有其它添加成分如檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣及各種添加劑如淀粉，最好是土豆淀粉，明膠等。此外潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基磺酸鈉和滑石也可用于壓片中。在用于口服給藥的水混懸液和/或酏劑中，除前述的輔劑外，在活性化合物中也可加入各種調(diào)味劑或著色劑。
當(dāng)非腸道給藥時(shí)，可采用適宜的賦形劑制成活性化合物的溶液。
已證明，通常靜脈給藥更具優(yōu)越性，給藥量為約0.001-1mg/Kg(體重)，最好為0.01-0.05mg/Kg(體重)便可獲得滿意結(jié)果?？诜o藥時(shí)，通常的劑量為0.01-20mg/Kg(體重)，最好為0.1-10mg/Kg(體重)。
然而，最好根據(jù)體重，給藥的途徑，病人對藥物的敏感性，藥物的劑型及給藥的次數(shù)或間隔時(shí)間來確定給藥劑量。因此在某些情況下，用低于上述的最小劑量也足以湊效，而在另一些情況中必須超過上述的最大劑量方可奏效。大劑量給藥時(shí)，最好一天的劑量分成數(shù)次給藥。
本發(fā)明的四氫-1-苯并[cd]吲哚丙酸磺酰胺可作為人用和獸用藥。
實(shí)施例12-甲基吲哚-3-丁二酸
將13.1g(0.1mol)2-甲基吲哚和11.6g(0.1mol)馬來酸的混合物于水浴上加熱至固化靜置30分鐘，然后加入氫氧化鉀(11.3g，0.2mol)的水(200ml)溶液，攪拌下加熱30分鐘，冷卻，先用乙醚提取反應(yīng)液，然后用活性碳處理，過濾，冷卻，用HCl酸化，將析出的沉淀濾出，水洗，得產(chǎn)物。
m.p210-211℃(分解)TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.32產(chǎn)率17.2g(69.6%)實(shí)施例25-氟-2-甲基吲哚-3-丁二酸
按類似于實(shí)施例1的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p.220℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.21產(chǎn)率57.1%實(shí)施例31-乙?；?2-甲基-3-吲哚丁二酸酐
將24.7g(0.1mol)2-甲基-3-吲哚丁二酸，200ml乙酸異丙烯酯和2g(0.011mol)P-甲苯磺酸單水合物的混合物加熱回流30分鐘，慢慢蒸除丙酮，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物于60ml乙酸和15ml乙酸酐中結(jié)晶，得標(biāo)題化合物。
m.p.192-193℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.71。
產(chǎn)率12.1g(44.6%)實(shí)施例41-乙?；?5-氟-2-甲基-3-吲哚丁二酸酐
按類似于實(shí)施例3的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p.178℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.65產(chǎn)率47.6%
實(shí)施例51-乙?；?2-甲基-1，3，4，5-四氫-5-氧-苯并[c，d]吲哚3-羧酸
將實(shí)施例3制備的2.71g(0.01mol)化合物溶于60ml熱二氯乙烷中，攪拌下冷卻該溶液直至成為混懸液為止。在室溫下將66.7g(0.05mol)氯化鋁加入60ml酸酐和60ml二氯乙烷的混懸液中，將該溶液于40C加熱4小時(shí)，冷卻，加入50ml2NHCl液，濾出生成的沉淀，水洗后將其溶于熱丙酮中，用活性炭處理該丙酮液，冷卻，結(jié)晶得產(chǎn)物。
m.p215-217℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.50產(chǎn)率0.75g(27.7%)實(shí)施例61-乙?；?6-氟-2-甲基-1，3，4，5-四氫-5-氧-苯并[cd]吲哚3-羧酸
用0.27g(0.01mol)實(shí)施例4制備的化合物，按類似于實(shí)施例5的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p248℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁箔/Merck 5562，Rf＝0.36產(chǎn)率82.4%實(shí)施例7.
2-甲基-1，3，4，5-四氫-5-氧-苯并[c，d]吲哚3-羧酸
將1g(0.0037mol)實(shí)施例5制備的化合物溶于50ml0.2N NaOH中，于室溫靜置3小時(shí)后，用稀HCl酸化，將生成的沉淀濾出，水洗，于稀醋酸中重結(jié)晶，得產(chǎn)物。
m.p235-239℃TLCCHCl3/CH3OH＝3∶1，硅膠鋁板/Merck 5562，Rf＝0.50產(chǎn)率0.60g(71.4%)實(shí)施例8.
2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚3-羧酸
將22.9g(0.1mol)實(shí)施例7制備的化合物和0.5mol水合肼(溶液濃度85%)于室溫下加入冷卻的NaOH(0.5mol)乙二醇(250ml)溶液中，加熱回流20分鐘，用500ml水稀釋，用乙醚提取。將水溶液于冰浴中冷卻，用濃HCl酸化，用水洗醚液，MgSO4干燥，減壓濃縮醚液。將殘留物溶于氯仿，用活性炭處理，濾除炭，將溶液濃縮并冷卻，產(chǎn)物以黃色片狀結(jié)晶析出。
m.p103℃TLC甲苯/乙醇＝3∶1，硅膠鋁板/Merck5562，Rf＝0.53產(chǎn)率14.2g(66.0%)實(shí)施例9.
6-氟-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚3-羧酸
用22.9g(0.01mol)實(shí)施例6制備的化合物，按類似于實(shí)施例8的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p190℃TLC甲苯/乙醇＝3∶1，硅膠鋁板/Merck5562，
Rf＝0.55產(chǎn)率53.8%實(shí)施例10.
2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-3-羧酸
將4.30g(0.02mol)實(shí)施例8制備的化合物溶于50ml無水四氫呋喃中，加入3.89g(0.024mol)N，N′-羰基二咪唑，將該混合物攪拌過夜，濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷，用水洗兩次，用MgSO4干燥，濃縮，將殘留物溶于四氫呋喃中，加入20ml 5N氨一甲醇液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，殘留物于乙酸乙酯中結(jié)晶，得產(chǎn)物。
m.p218℃TLCCH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1，硅膠鋁板/Merck 5562，Rf＝0.21產(chǎn)率3.50g(81.8%)實(shí)施例11.
6-氟-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-3-酰胺
用4.30g(0.02mol)實(shí)施例9制備的化合物，按類似于實(shí)施例10的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p230℃TLCCH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1，硅膠鋁板/Merck 5562，Rf＝0.20產(chǎn)率68.8%實(shí)施例12.
3-氨甲基-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚
將3.21g(0.015mol)實(shí)施例10制備的化合物混懸于70ml無水四氫呋喃中，然后于室溫下滴入30ml 1M的氫化鋰鋁(0.03mol)四氫呋喃液，攪拌下回流二小時(shí)。在冰浴冷卻下滴入20ml乙酸乙酯，2ml水和4mlKOH(濃度15%)，再攪拌30分鐘，濾除生成的鹽，濾液濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，蒸發(fā)，所得殘留物經(jīng)Merck硅膠60閃層析純化(CH2Cl2/乙酸乙酯1∶1，CH3Cl2/CH3OH 1∶1)，得產(chǎn)物。(黃褐色樹脂狀)。
TLCCH2Cl2/CH3OH＝1∶1，硅膠鋁板/Merck 5562，Rf＝0.16產(chǎn)率2.80g(93%)實(shí)施例13.
3-氨甲基-6-氟-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚
用3.2g(0.015mol)實(shí)施例11制備的化合物，按類似于實(shí)施例12的方法制備了標(biāo)題化合物。
m.p230℃TLCCH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1，硅膠鋁板/Merck 5562，Rf＝0.20產(chǎn)率68.8%實(shí)施例14.
2-甲基-3-(4-甲苯磺酰)-氨甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚
將3.00g(0.015mol)3-氨甲基-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚和5ml三乙胺溶于100ml二氯甲烷中，然后將2.86g(0.015mol)P-甲苯磺酰氯溶于40ml二氯甲烷中并于30分鐘內(nèi)滴加到上述吲哚溶液中，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。先用1N HCl振搖提取，再用水提取，用MgSO4干燥有機(jī)相后，減壓蒸發(fā)，所得殘留物于異丙醇中結(jié)晶，抽濾，用異丙醇和乙醚洗滌沉淀，用高真空于50C干燥后得產(chǎn)物。
產(chǎn)率3.96g(74.7%)m.p211℃Rf0.48(硅膠鋁箔/Merck5562，流動(dòng)相甲苯/乙酸乙酯＝3∶1)用類似于實(shí)例14的方法制備了表1表2所示的實(shí)例化合物。
表1
實(shí)施例271-(2-氰乙基)-3-[N-(2-氰乙基)-N-(4-甲苯磺酰基)-氨甲基]-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚
將3.86g(0.01mol)2-甲基-3-(4-甲苯磺酰)-氨甲基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚溶于50ml無水1，4-二噁烷中，然后依次加入4ml丙烯腈和4滴芐基三甲基氫化銨的甲醇液(濃度40%)，于80℃攪拌3小時(shí)，蒸除溶劑后將殘留物溶于乙酸乙酯中，用水提取2次，MgSO4干燥。蒸發(fā)，將殘留物于甲醇中結(jié)晶，抽濾，用甲醇洗滌沉淀后于50C高真空干燥，得產(chǎn)物。
產(chǎn)率4.47g(89.2%)m.p163℃Rf0.20(硅膠鋁箔/Merck5562，流動(dòng)相甲苯/乙酸乙酯＝6∶1)用類似于實(shí)例27的方法制備了表3和表4所示的實(shí)例化合物。
實(shí)施例40.
2-甲基-3-(4-甲苯磺?；?-氨甲基-1，3，4，5-
將15g KOH和85ml水加入4.38g(0.0095mol)1-(2-氰乙基)-3-[N-(2-氰乙基)-N-(4-甲苯磺?；?-氨甲基]-2-甲基-1，3，4，5-四氫苯并[cd]吲哚中，劇烈攪拌下回流6小時(shí)，然后在冰冷卻下用6NHCl將反應(yīng)混合物調(diào)PH至酸性，用二氯甲烷提取3次，合并有機(jī)相，用水洗一次，MgSO4干燥蒸發(fā)，將殘留物與甲苯一起攪拌，使其結(jié)晶，用甲苯和正戊烷洗滌，于50℃高真空下干燥，得產(chǎn)物。
產(chǎn)率4.05g(100%)m.p154CRf0.54(硅膠鋁箔/Merck5562，流動(dòng)相甲苯/乙醇＝3∶1)用類似于實(shí)例40的方法制備了表5和表6所示的實(shí)例化合物。
實(shí)施例53(應(yīng)用實(shí)例)用男性和女性健康受試者的血測定抑制血小板凝聚的作用。將1份濃度為3.8%的檸檬酸鈉水溶液與9份血混合液作為抗凝劑，將其離心得到富含血小板的檸檬酸血漿(PRP)，參見Jurgens/Beller，KlinischeMethodenderBlutgerinnungsanalyse;(ClinicalMethodsofBloodCoagulationAnalysis);ThiemeVerlag，1959。
為進(jìn)行上述研究，將0.8mlPRP和0.1ml活性化合物溶液于37℃水浴中預(yù)保溫。然后通過比濁計(jì)法[參見Born，G.V.R.，J.Physiol.(London)，162，67，1962]于37℃，用集合度計(jì)(參見TherapeutischeBerichte47，80，1975)測定血小板凝聚作用。此后將0.1ml骨膠原-凝聚誘導(dǎo)劑加入上述預(yù)保溫樣品中，記錄6分鐘內(nèi)PRP樣品光密度的變化，6分鐘后測定結(jié)果。結(jié)束后與對照組比較，計(jì)算出百分抑制率。最小有效濃度范圍定為臨界濃度。
臨界濃度為0.003-10mg/升以實(shí)例18作為例子EC＝0.01-0.003mg/升。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)所示四氫-1-苯并[c，d]吲哚磺酰胺及其鹽的方法，式(Ⅰ)為
R1為氫，鹵素，三氟甲基，羧基，烷氧羰基或?yàn)?S(O)nR3，NR4R5或OR6，其中R3是烷基或芳基，R4R5是相同的或不同，它們各自為氫，烷基，芳基或芳烷基，R6是氫，烷基，芳基或芳烷基或三氟甲基，n是數(shù)字0，1或2，或R1為任意被羧基，烷氧羰基，鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基或氰基取代的烷基，鏈烯基或環(huán)烷基，R2為含有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被下述相同或不同的基團(tuán)單至三取代，這些基團(tuán)是鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷基，羧基烷基，烷基羰烷基，烷氧基，烷硫基，羥基，烷氧羰基，苯基，苯氧基，芐氧基，芐硫基或-NR4R5，其中R4和R5的定義同前，R7為氫，烷基或環(huán)烷基，該方法的特征在于將式(Ⅳ)四氫-1-苯并[c，d]吲哚磺酰胺與式(Ⅴ)的丙烯腈在惰性溶劑中，必要時(shí)在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得式(Ⅵ)化合物，然后將其水解得式(Ⅰ)化合物，式(Ⅳ)為
式中R1，R2和R7的定義同前，式(Ⅵ)為
式中R1，R2和R7的定義同前。
2.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于該反應(yīng)在0-15℃下進(jìn)行。
3.制備式(Ⅳ)所示四氫-1-苯并[c，d]吲哚磺酰胺及其鹽的方法，式(Ⅳ)為
式中R1為氫，鹵素，三氟甲基，羧基，烷氧羰基或?yàn)?S(O)nR3，NR4R5或OR6，其中R3是烷基或芳基，R4R5是相同的或不同，它們各自為氫，烷基，芳基或芳烷基，R6是氫，烷基，芳基或芳烷基或三氟甲基，n是數(shù)字0，1或2，或R1為任意被羧基，烷氧羰基，鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基或氰基取代的烷基，鏈烯基或環(huán)烷基，R2為含有6-10個(gè)碳原子的芳基，該芳基可被下述相同或不同的基團(tuán)單至三取代，這些基團(tuán)是鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷基，羧基烷基，烷基羰烷基，烷氧基，烷硫基，羥基，烷氧羰基，笨基，苯氧基，芐氧基，芐硫基或-NR4R5，其中R4和R5的定義同前，R7為氫，烷基或環(huán)烷基，其特征在于將式(Ⅶ)的吲哚與式(Ⅷ)的磺酰鹵于惰性溶劑中，必要時(shí)可在堿存在進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物，式(Ⅶ)為
式中R1和R7的定義相同，式中R2為芳基或萘基，它們可被相同或不同的下述基團(tuán)單至三取代，這些基團(tuán)是鹵素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷基，羧基烷基，烷氧基羰烷基，烷氧基，烷硫基，羥基，烷氧羰基，苯基，苯氧基，芐氧基，芐硫基或-NR4R5，其中R4和R5的定義同前，X為鹵素。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)新的化合物的制備方法，該方法是將四氫-1-苯并[c，d]吲哚磺酰胺與丙烯腈反應(yīng)，然后水解，式(I)化合物可用于抑制血小板凝聚。
文檔編號A61K31/405GK1040025SQ8910563
公開日1990年2月28日 申請日期1989年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月3日
發(fā)明者霍斯特·貝沙根, 烏爾里?！ち_森特里特, 伊麗莎白·佩茨博恩, 福爾克-伯恩德·菲德勒 申請人:拜爾公司