專(zhuān)利名稱(chēng)：1，4-二取代哌啶基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，4-二取代-哌啶基化合物，這類(lèi)化合物可以用作止痛藥和肌肉松弛劑。另一方面，本發(fā)明涉及緩解疼痛的方法。再一方面，本發(fā)明涉及緩解肌肉痙攣的方法。
現(xiàn)在有大量具有止痛療效的化合物。遺憾的是大多數(shù)強(qiáng)效止痛藥均是麻醉劑。麻醉劑具有很強(qiáng)的成癮性，因此易于被敏感的人所濫用。
還有許多有效的化合物能夠緩解肌肉痙攣。上述化合物大多具有例如鎮(zhèn)靜和損害運(yùn)動(dòng)技能等不良的副作用。
因此，研究非麻醉性的強(qiáng)效止痛藥從而避免可能的濫用，對(duì)于本領(lǐng)域是有價(jià)值的貢獻(xiàn)。
研究不使病人鎮(zhèn)靜或損害其運(yùn)動(dòng)技能的肌肉松弛劑對(duì)于本領(lǐng)域也是有價(jià)值的貢獻(xiàn)。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)新的止痛藥和肌肉松弛劑。這些化合物可以下式表示
其中a)在式Ⅰ中，R和R′分別獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氫和鹵素;
b)在式Ⅱ中，X代表羰基或羥基亞甲基;A′代表至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基;A選自鹵素、氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)X是羰基時(shí)，A′不是鹵素，此時(shí)A是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下列已知化合物可用作止痛藥和肌肉松弛劑
其中a)式Ⅲ中，X代表羰基或羥基亞甲基;A選自鹵素、氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基;
b)式Ⅳ中，B和B′各自獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和氫;條件是B′和B不都代表鹵素。
因此，本發(fā)明具有止痛或肌肉松弛療效的化合物通?？梢杂孟率奖硎?
其中Y代表羥基亞甲基或羰基;Z代表羥基亞甲基或羰基;D和D′各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和氫;條件是ⅰ)當(dāng)Y和Z兩者均代表羰基時(shí)，D不代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，此時(shí)D′是鹵素;ⅱ)當(dāng)Y代表羰基、Z代表羥基亞甲基時(shí)，D和D′兩者不都代表鹵素。
在本申請(qǐng)中a)術(shù)語(yǔ)“羥基亞甲基”是指結(jié)構(gòu)-CHOH-;
b)術(shù)語(yǔ)“羰基”是指結(jié)構(gòu)-CO-;
c)術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯或溴原子;
d)術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基;
e)術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和異丁氧基。
“藥學(xué)上適用的酸加成鹽”是指用任何無(wú)毒的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸與式Ⅰ-Ⅴ所示的堿性化合物所生成的鹽。可形成適用的鹽的無(wú)機(jī)酸的具體實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金屬鹽(如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀)?？尚纬蛇m用的鹽的有機(jī)酸的具體實(shí)例包括一、二和三羧酸，例如乙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸以及磺酸(如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸和2-羥基乙磺酸)。
某些式Ⅰ-Ⅴ化合物中含有不對(duì)稱(chēng)中心。本申請(qǐng)中所提及的式Ⅰ-Ⅴ所示的任何一個(gè)化合物意指包括特定的光學(xué)異構(gòu)體，或是對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。特定的光學(xué)異構(gòu)體可用本領(lǐng)域中已知的方法(如手性固定相層析法或者經(jīng)形成手性鹽并且隨之以選擇性結(jié)晶法分離)析解得到。
特定的光學(xué)異構(gòu)體還可用本領(lǐng)域已知的立體特異酶進(jìn)行析解。例如，上述含有醇結(jié)構(gòu)的化合物中，醇結(jié)構(gòu)可用乙酰氯、丁酰氯、氯乙酰氯或它們的類(lèi)似物等?；瘎┻M(jìn)行酰化。然后將含有酰化醇基的化合物與合適的立體特異酶作用，經(jīng)酶促水解而產(chǎn)生所需立體異構(gòu)上富集的醇。所需的醇可用本領(lǐng)域已知的層析技術(shù)從互補(bǔ)的立體異構(gòu)上富集的?；几碑a(chǎn)物中分離得到。所述酶包括由黑曲酶(Aspergillus niger)得到的霉菌脂酶Amano AP-12 ，以及由柱念珠菌屬(Candida Cylindracea)得到的霉菌脂酶。酰化一般是在有機(jī)溶劑如DMF中進(jìn)行。酶促水解一般是在水緩沖液中進(jìn)行的，并且可以用有機(jī)溶劑(如己烷、庚烷、氯仿、乙醚和二氯甲烷)或者不用有機(jī)溶劑。本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員知道，酶的用量可在很大范圍內(nèi)變化。
析解式Ⅰ-Ⅴ所示含醇結(jié)構(gòu)化合物的另一方法是酶促酯化反應(yīng)。使式Ⅰ-Ⅴ含外消旋醇的化合物與適當(dāng)?shù)牧Ⅲw特異酶(如以上所述的一種酶)在酯化劑(如丁酸、棕櫚酸、月桂酸、乙酸乙酯或丁酸二氯乙酯)的存在下進(jìn)行作用。所需的立體異構(gòu)上富集的酯以及互補(bǔ)的立體異構(gòu)上富集的醇副產(chǎn)物可用適當(dāng)?shù)膶游黾夹g(shù)進(jìn)行分離。所需的酯被分離后，經(jīng)堿性水解得到所需要的化合物。酶促酯化一般是在有機(jī)溶劑(如上述溶劑中的一種)中進(jìn)行。其它立體特異酶在本領(lǐng)域也是已知的。其中某些酶還適用于上面討論過(guò)的任何一種析解方法，這是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的。
由式Ⅰ-Ⅴ所示的合適的止痛藥及肌肉松弛劑的典型實(shí)例如下a)(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮;
b)α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇;
c)4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇;
d)α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇;
e)2-(4-苯甲酰基-1-哌啶基)-1-苯基-乙酮;
f)2-〔4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮;
g)1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶基〕-乙酮;以及h)藥學(xué)上適用的酸加成鹽。
式Ⅰ-Ⅴ所示化合物中所含的每一個(gè)苯環(huán)可以在至多3個(gè)位置被上述化學(xué)基團(tuán)所取代。這些取代基可以位于苯環(huán)的2-6位。每個(gè)苯環(huán)可由不同的化學(xué)基團(tuán)或由單一的化學(xué)基團(tuán)取代。因此，如式Ⅴ中，D可以代表至多3個(gè)取代基，這些取代基可以是相同或不同的，并且位于指定環(huán)上2-6位中任何位置。只要遵循上述限制的條件，一個(gè)化合物內(nèi)所含的兩個(gè)苯環(huán)可以具有不同的取代基。
如果苯環(huán)被取代，那么取代通常最好發(fā)生在苯環(huán)的3位或4位。
本發(fā)明中較好的化合物是式Ⅰ所示的各個(gè)化合物。
本發(fā)明中最好的化合物是選自以下一組的化合物a)α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇;
b)4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇;以及c)α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇。
本發(fā)明化合物可用本領(lǐng)域中已知的方法合成。制備上述化合物通常較好的和新的方法敘述如下如果所需化合物是式Ⅱ或Ⅲ所示的1，4-二取代-哌啶基二酮或1-(選擇性取代)-苯甲酰甲基-4-羥基芳基甲基-哌啶，那么可以應(yīng)用下述合成方法。
起始原料是a)式Ⅵ所示的4-取代-哌啶，其中X和A與式Ⅱ和Ⅲ中的定義相同，b)式Ⅶ所示的選擇性取代的苯甲酰甲基鹵，其中A′如式Ⅱ中所述，或者象式Ⅲ一樣不存在A′，并且Y是鹵素，最好是氯。
由于4-取代哌啶上所有的取代基都將保留在最終產(chǎn)物中，故4-取代哌啶(式Ⅵ化合物)在結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的1，4-二取代-哌啶基化合物中的對(duì)應(yīng)物相一致。因此，如果在所需的1，4-二取代-哌啶基化合物中X是羰基，那么用作起始原料的4-取代哌啶(式Ⅵ)應(yīng)以羰基在哌啶環(huán)的4-位上取代。同樣，如果在所需的1，4-二取代-哌啶基化合物中X是羥基亞甲基，那么用作起始原料的4-取代哌啶(式Ⅵ)應(yīng)以羥基亞甲基在哌啶環(huán)的4-位上取代。如果在所需的1，4-二取代-哌啶基化合物中A是4-氟取代基，那么4-取代哌啶在所指定苯環(huán)的4-位上應(yīng)含有氟。
同樣，由于除Y所代表的鹵原子外，所有的取代基都將保留在最終產(chǎn)物中，故選擇性取代的苯甲酰甲基鹵(式Ⅶ化合物)在結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的1，4-二取代哌啶基化合物中的對(duì)應(yīng)物相一致。因此，如果A′是4-氟取代基，那么選擇性取代的苯甲酰甲基鹵在所指定苯環(huán)的4-位上應(yīng)含有氟。
例如，如果所需的1，4-二取代-哌啶基化合物是2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮，那么較好的起始原料應(yīng)是a)4-氟苯基-4-哌啶基酮;和b)2-氯-4′-氟苯乙酮。
在合成中，通常應(yīng)用大約等摩爾量的4-取代哌啶和選擇性取代的苯甲酰甲基鹵是較好的。兩者中任何一個(gè)反應(yīng)物稍過(guò)量對(duì)合成是無(wú)害的。
還有，反應(yīng)最好是在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行。一般使用碳酸氫鈉。相對(duì)于4-取代哌啶，堿最好過(guò)量1摩爾。
反應(yīng)最好在堿金屬-碘化物催化劑存在下進(jìn)行。一般使用碘化鈉。堿金屬碘化物催化劑的用量通常為反應(yīng)中4-取代哌啶用量的0.1～1mol%。
一般將4-取代-哌啶與選擇性取代的苯甲酰甲基鹵一起攪拌1～30小時(shí)。反應(yīng)最好在25～115℃范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)最好在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適溶劑的典型實(shí)例有二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯、氯仿等。
上面產(chǎn)生的1，4-二取代-哌啶基化合物可用本領(lǐng)域中已知的方法從反應(yīng)液中得到。一個(gè)合適的方法是向反應(yīng)液中加水之后用有機(jī)溶劑萃取。所需的1，4-二取代-哌啶基化合物將存在于有機(jī)相中。
然后，1，4-二取代-哌啶基化合物可以用本領(lǐng)域已知的方法純化。一個(gè)合適的方法是用合適的溶劑系統(tǒng)進(jìn)行重結(jié)晶。如果所需化合物是酸加成鹽，那么合適的溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例為甲醇/丁酮和甲醇/乙酸乙酯。如果所需化合物是游離堿，則乙酸乙酯/己烷和氯仿/苯為合適的溶劑系統(tǒng)的實(shí)例。也可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的其他溶劑系統(tǒng)。
如所需化合物是如式Ⅰ所示1，4-二取代-哌啶基二醇，那么制備該化合物的一個(gè)方法敘述如下。
起始原料是如下述式Ⅷ所示1，4二取代-哌啶基二酮
式中R和R′的定義同式Ⅰ中相同。
然后，所需的1，4-二取代-哌啶基二醇可用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原式Ⅷ哌啶基二酮而得到。
由于二酮上所有的取代基(羰基除外)都將保留在最終產(chǎn)物中，故還原時(shí)所用的1，4-二取代-哌啶基二酮(式Ⅷ)在結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的1，4-二取代-哌啶基二醇的對(duì)應(yīng)物相一致。因此，如果在所需的二醇中R′是4-氟取代基，那么所用的二酮應(yīng)在指定苯環(huán)的4-位上用氟原子取代。
例如，α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇可通過(guò)還原2-〔4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮而得到。
起始原料二酮(式Ⅷ)可用前述制備式Ⅱ和式Ⅲ二酮類(lèi)化合物的方法而得到。
1，4-二取代-哌啶基二酮可以用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的多種還原劑進(jìn)行還原。氫化鋰鋁和硼氫化鈉為合適的還原劑的典型實(shí)例。一般以硼氫化鈉較好。
如用硼氫化鈉作還原劑，其在反應(yīng)中的用量相對(duì)于所用的1，4-二取代-哌啶基二酮以過(guò)量1摩爾為宜，尤以每摩爾1，4-二取代-哌啶基二酮用2～4摩爾還原劑為更好。
還原反應(yīng)宜在0～25℃范圍內(nèi)進(jìn)行1～24小時(shí)。該反應(yīng)以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行較好。合適溶劑的典型實(shí)例包括四氫呋喃和乙醚。甲醇適合與硼氫化鈉一起應(yīng)用。
還原反應(yīng)完成之后，最好加水終止反應(yīng)。
然后，1，4-二取代-哌啶基二醇可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的各種方法從反應(yīng)液中得到。一個(gè)合適的方法是加水后用有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)液。
1，4-二取代-哌啶基二醇可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法進(jìn)行純化。一個(gè)合適的方法是用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶。如果所需化合物為酸加成鹽，則合適的溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例包括甲醇/丁酮和甲醇/乙酸乙酯。如果所需化合物為游離堿，則乙酸乙酯/己烷和氯仿/苯是合適的溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例。也可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的其它溶劑系統(tǒng)。
另一方面，1，4-二取代-哌啶基二醇可以通過(guò)還原結(jié)構(gòu)上與所需的哌啶基二醇類(lèi)似的1-(選擇性取代)-苯甲酰甲基-4-羥基芳基甲基-哌啶(式Ⅱ和式Ⅲ)而制得。還原可以按上述相同的方式進(jìn)行。
同樣，1，4-二取代-哌啶基二醇可以通過(guò)還原結(jié)構(gòu)上與所需的哌啶基二醇類(lèi)似的α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇(式Ⅳ)而制得。還原應(yīng)按與上述相類(lèi)似的方法進(jìn)行。
制備式Ⅰ所示的1，4-二取代-哌啶基二醇的另一可選擇的方法敘述如下。
起始原料可以下式表示
式中R和R′與式Ⅰ中的定義相同。
由于所有取代基都將保留在哌啶基二醇中，故4-羥甲基-取代哌啶(式Ⅸ化合物)結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的1，4-二取代-哌啶基二醇中的對(duì)應(yīng)物相一致。同樣，由于所有的取代基都將保留在哌啶基二醇中，故選擇性取代的氧化苯乙烯(式Ⅹ化合物)結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的1，4-二取代-哌啶基二醇中的對(duì)應(yīng)物相一致。
例如，4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇可用ⅰ)4-羥基苯基甲基哌啶，以及ⅱ)氧化苯乙烯來(lái)制備。
雖然兩者中任一反應(yīng)物稍過(guò)量并無(wú)害處，但反應(yīng)中選擇性取代的氧化苯乙烯和4-羥甲基-取代哌啶一般以約等摩爾量為宜。一般反應(yīng)要進(jìn)行1～24小時(shí)。反應(yīng)溫度最好在25～115℃范圍內(nèi)。
反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適溶劑的典型實(shí)例包括四氫呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷等。
所需的1，4-二取代-哌啶基二醇可用本領(lǐng)域中已知的方法從反應(yīng)液中得到。二醇一般是將含二醇的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)而得到。
然后，1，4-二取代-哌啶基二醇可以用本領(lǐng)域中已知的方法純化。一個(gè)合適的方法是用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶。如果所需化合物為酸加成鹽，則合適溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例包括甲醇/丁酮和甲醇/乙酸乙酯。如果所需化合物為游離堿，則合適溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例為乙酸乙酯/己烷和氯仿/苯。也可以應(yīng)用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的其他溶劑系統(tǒng)。
α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇(式Ⅳ)可用本領(lǐng)域中已知方法合成。優(yōu)先選用以下新的合成方法。
起始原料為4-芳?；?取代-哌啶(式Ⅺ)和選擇性取代的氧化苯乙烯(式Ⅻ)
式中B和B′的定義同式Ⅳ中相同。
由于所有的取代基都將保留在最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，故4-芳?；?取代哌啶在結(jié)構(gòu)上應(yīng)與所需的α-芳基-4-芳酰基-哌啶乙醇中的對(duì)應(yīng)物相一致。因?yàn)樗械娜〈紝⒈Ａ粼谧罱K產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中，故選擇性取代的氧化苯乙烯結(jié)構(gòu)上也應(yīng)與α-芳基-4-芳酰基-哌啶乙醇中的對(duì)應(yīng)物相一致。
例如，如果所需的α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇是(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮，那么起始原料應(yīng)為ⅰ)3，4-二甲氧基苯基-4-哌啶基酮;以及ⅱ)氧化4-氟苯乙烯。
可選擇大約等摩爾濃度的4-芳?；?取代-哌啶和氧化苯乙烯一起反應(yīng)1-24小時(shí)。反應(yīng)物中兩者中之一稍過(guò)量也可以。反應(yīng)最好在25～115℃進(jìn)行。
反應(yīng)一般在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適溶劑的典型實(shí)例包括四氫呋喃、甲苯、氯仿和二氯甲烷等。
所需的α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇可用本領(lǐng)域中許多已知的方法反應(yīng)液中得到。一個(gè)合適的方法是用硅膠吸附并用乙酸乙酯洗脫的層析法。
然后，將所需的α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇用本領(lǐng)域中已知的方法純化。一個(gè)合適的方法是用合適的溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶。如所需化合物為酸加成鹽，則合適溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例包括甲醇/丁酮和甲醇/乙酸乙酯。如所需化合物為游離堿，則合適溶劑系統(tǒng)的典型實(shí)例為乙酸乙酯/己烷和氯仿/苯。也可以使用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的其他溶劑系統(tǒng)。
前已述及，式Ⅴ所示化合物可用作止痛藥。這些化合物具有很好的抑制劇烈疼痛感覺(jué)的效能，這些疼痛是由于癌轉(zhuǎn)移、心肌梗塞或外傷所引起的。
盡管上述化合物具有高效能，但它們屬于非麻醉性止痛藥物。這意味著它們避免了可與大多數(shù)止痛藥同時(shí)存在的濫用的可能性。
下述實(shí)驗(yàn)方案是證明本發(fā)明化合物具有止痛作用的一個(gè)方法。5～10只小鼠按0.1～200mg/kg經(jīng)皮下或經(jīng)胃內(nèi)給與化合物。給與試驗(yàn)化合物后30分鐘，小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射0.4ml0.25%(v/v)乙酸溶液。
注射乙酸后5分鐘，觀察小鼠由疼痛引起的躁動(dòng)和扭體現(xiàn)象。
如果給與化合物的小鼠在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有顯示出疼痛(即躁動(dòng)和扭體)跡象，則認(rèn)為該化合物具有顯著的止痛作用。
下述實(shí)驗(yàn)方案是證明本發(fā)明化合物具有非麻醉性質(zhì)的一個(gè)方法。
3只小鼠按800mg/kg經(jīng)皮下給與所需化合物。30分鐘后，將小鼠放置在已加熱至55℃的熱平板上。
如果小鼠從開(kāi)始放在熱平板上起20秒鐘內(nèi)有跳動(dòng)，則認(rèn)為該化合物為非麻醉性的。
證明本發(fā)明化合物可用作肌肉松弛劑的一個(gè)方法是其對(duì)抗小鼠骶尾背肌持續(xù)收縮的能力，給與嗎啡一般會(huì)引起這種收縮(Straub豎尾實(shí)驗(yàn))。這可用下述方法證明。
5～10只小鼠按0.1～200mg/kg給與試驗(yàn)化合物。30分鐘后按60mg/kg經(jīng)皮下給與嗎啡。
給與嗎啡后觀察小鼠30分鐘，以確定試驗(yàn)化合物是否具有阻斷嗎啡所引起的小鼠骶尾背肌持續(xù)收縮的能力。此肌肉收縮可導(dǎo)致小鼠尾巴上豎至少90°。因此，如果該化合物是肌肉松弛劑，那么小鼠的尾巴將不會(huì)上豎。
下述實(shí)驗(yàn)方案是證明本發(fā)明化合物不損傷運(yùn)動(dòng)技能或引起鎮(zhèn)靜的一個(gè)方法。
將小鼠放在水平的棒上，棒以15轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動(dòng)，首先通過(guò)該方法篩選實(shí)驗(yàn)用小鼠。120秒鐘內(nèi)落下去的小鼠不再進(jìn)行下步實(shí)驗(yàn)。
然后，符合上述標(biāo)準(zhǔn)的小鼠經(jīng)皮下或經(jīng)胃給與試驗(yàn)化合物，用量直至800mg/kg。
30分鐘后，將小鼠再放回到轉(zhuǎn)動(dòng)的水平棒上并觀察90秒鐘。
為了確定試驗(yàn)化合物是否無(wú)鎮(zhèn)靜作用和不損害運(yùn)動(dòng)技能，有必要根據(jù)上述Straub豎尾實(shí)驗(yàn)所得到的ED50說(shuō)明本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。如果使大約二分之一小鼠從轉(zhuǎn)動(dòng)的棒上落下的劑量與使大約二分之一的小鼠不表現(xiàn)嗎啡誘發(fā)的骶尾背肌收縮的劑量之間的比例為2∶1或更大，則認(rèn)為該化合物無(wú)鎮(zhèn)靜作用和不損害運(yùn)動(dòng)技能。
本發(fā)明化合物可以有多種給藥途徑?？诜怯行У摹１景l(fā)明化合物還可非胃腸道給藥(即皮下、靜脈、肌肉或腹膜內(nèi)注射)。
本發(fā)明化合物一般以非胃腹道給藥為宜。給與該化合物的量可根據(jù)病體的情況、給藥方式及需治療的病情輕重而不同?？赡苊咳招枰啻谓o與該化合物，并將隨病體情況及給藥方式而變化。
雖然每個(gè)病體所需的劑量不同，但不管是口服還是非胃腸道給藥，本發(fā)明化合物每日的劑量范圍一般在0.1～200mg/kg體重較好。不論本發(fā)明化合物是用作止痛藥還是用作肌肉松弛劑，此劑量范圍都是合適的。
本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“病體”是指溫血?jiǎng)游?。因此，本發(fā)明化合物對(duì)緩解鳥(niǎo)類(lèi)(如雞和火雞)或哺乳類(lèi)動(dòng)物(如人、靈長(zhǎng)目動(dòng)物、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠及小鼠等)的疼痛和肌肉痙攣都是有效的。
對(duì)于口服給藥，可將本發(fā)明化合物配制成固體或液體制劑，如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、熔融劑(melts)、粉劑、懸浮劑或者乳劑。固體單位劑型可為含有表面活性劑、滑潤(rùn)劑及內(nèi)填料(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)的普通明膠膠囊或者是緩釋制劑。另一具體實(shí)例是式1-Ⅴ化合物可以和合適的片劑基質(zhì)(如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)與粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠)，崩解劑(如馬鈴薯淀粉或藻酸)以及滑潤(rùn)劑(如硬脂酸或硬脂酸鎂)一起壓片。液體制劑可通過(guò)溶解有效成分于藥學(xué)上適用的水性或非水性溶劑中而制得，液體制劑中還可含有本領(lǐng)域中已知的混懸劑、甜味劑、矯味劑及防腐劑。
對(duì)于非胃腸道給藥，可將本發(fā)明化合物溶解在生理上適用的藥用載體中，以溶液或混懸液給藥。適用的藥用載體的實(shí)例有水、鹽水、葡萄糖液、果糖液、乙醇，或者動(dòng)物、植物或合成的油。藥用載體中可以含有本領(lǐng)域已知的防腐劑、緩沖劑等。
為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，特給出如下實(shí)例。然而，不應(yīng)該將它們理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)例1本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1，4-二取代-哌啶基二酮、2-〔4-(4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽的方法。
將35.2g(140mmol)4-氟苯基-4-哌啶基酮鹽酸鹽、27.6g(160mmol)2-氯-4′-氟苯乙酮、30g(300mmol)碳酸氫鉀以及0.1g碘化鉀的混合物加到300ml甲苯和20ml水中。該混合物回流攪拌24小時(shí)。
然后，冷卻反應(yīng)混合物，分出有機(jī)層并保存以備進(jìn)一步純化。水層再另外用甲苯萃取，分出有機(jī)層并保存以備進(jìn)一步純化。
將有機(jī)層合并，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。得到的濾液用氯化氫氣體處理并冷卻至0℃左右。
過(guò)濾出生成的沉淀并以甲醇和2-丁酮的混合液重結(jié)晶，得到2-〔4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽，其熔點(diǎn)為236～237℃。
實(shí)例2本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1，4-二取代-哌啶基二醇、2-(4-氟苯基)-4-〔4-(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇的方法。
按實(shí)例1所述的方法制得75.0g(200mmol)2-〔4-(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽。將其溶解在1500ml甲醇中。在1.5小時(shí)內(nèi)向混合物中分批加入37.5g(1000mmol)硼氫化鈉。然后將該混合物攪拌過(guò)夜。
然后，用500ml水稀釋反應(yīng)混合物并攪拌1.5小時(shí)。在減壓下通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去大約1500ml甲醇。用氯仿萃取得到的混合物。
分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，直至得到油狀物。
將該油狀物溶于500ml異丙醇中并冷卻至0℃左右，得到沉淀物。
濾出得到的沉淀物，得到2-(4-氟苯基)-4-〔4-(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇，其熔點(diǎn)為103～105℃。
實(shí)例3本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1，4-二取代-哌啶基二醇、α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇的方法。
首先，用下列方法制備起始原料1，4-二取代-哌啶基二酮、2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽。
向5.0g(26.4mmol)苯基-4-哌啶基-酮和5.5g(31.7mmol)2-氯-4′-氟苯乙酮在150ml甲醇中的溶液中加入10g(119mmol)碳酸氫鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時(shí)。
將此溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，然后用水稀釋。用乙醚萃取混合物，分出得到的有機(jī)層，并以10%鹽酸水溶液洗滌。得到的含水層用碳酸鈉堿化，然后用氯仿萃取。
分出得到的有機(jī)層，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。濃縮物用氯化氫甲醇溶液處理，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到固體。將此固體用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶純化。
得到6.0g2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽，其熔點(diǎn)為228～233℃。
將2.8g上面得到的2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-乙酮鹽酸鹽溶于100ml甲醇中，然后加入0.66g硼氫化鈉。攪拌24小時(shí)后，該溶液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。
分出得到的有機(jī)層，以硫酸鎂干燥并過(guò)濾。得到的濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到固體。將該固體溶于乙酸乙酯/己烷中，通過(guò)重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物。
得到1.3gα-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇，其熔點(diǎn)為114～116℃。
實(shí)例4本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1，4-二取代-哌啶基二醇、4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇的方法。
將5.0g(26.2mmol)4-羥基苯基甲基哌啶和4.1g(34.5mmol)氧化苯乙烯的混合物于150ml甲苯中回流24小時(shí)。然后該溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，用10%氯化氫水溶液稀釋。
用乙醚萃取混合物。分離得到的含水層，用碳酸鈉堿化，然后用乙酸乙酯萃取。
用硫酸鎂干燥得到的有機(jī)層，與活性炭一起攪拌，過(guò)濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液，得到黃色固體。將此固體粗產(chǎn)物與環(huán)己烷和乙酸乙酯混合并用此介質(zhì)重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。得5.5g4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇，其熔點(diǎn)為104℃。
實(shí)例5本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備α-芳基-4-芳?；?哌啶乙醇、(3，4-二甲氧基苯基)〔1-(2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮的方法。
向1.0g(3.5mmol)3，4-二甲氧基苯基-4-哌啶基酮鹽酸鹽和0.89g(7.6mmol)氧化4-氟苯乙烯在100ml甲苯的混合物中，加入0.44g(3.8mmol)碳酸鉀。
混合物于115℃回流48小時(shí)。用水洗滌得到的懸浮液，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。得到的油狀物經(jīng)硅膠柱層析，用4%二乙胺的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑。
得到的洗脫液用旋轉(zhuǎn)濃縮器濃縮。得到的固體經(jīng)乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得0.4g(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮，其熔點(diǎn)為132～136℃。
實(shí)例6本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1，4-二取代-哌啶基二酮、2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-苯基乙酮鹽酸鹽的方法。
將25.4g(130mmol)苯基-4-哌啶基酮、29.4g(150mmol)α-溴苯乙酮和20.9g(150mmol)碳酸鉀在300ml甲苯中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。然后再回流24小時(shí)。
將反應(yīng)混合物冷卻至60℃，過(guò)濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮至油狀物。
將此油狀物溶于乙醚中，用活性炭處理，過(guò)濾。濾液用氯化氫的乙酸乙酯溶液處理。過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，以甲醇-丁酮重結(jié)晶，得2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-苯基-乙酮鹽酸鹽，其熔點(diǎn)為234.5～237℃。
實(shí)例7本實(shí)例的目的在于說(shuō)明一種制備1-(取代苯甲酰甲基)-4-羥基芳基甲基-哌啶、1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶基〕-乙酮對(duì)甲苯磺酸鹽的方法。
向10.0g(47.8mmol)4-〔4-氟苯基羥甲基〕-哌啶和12.4g(71.8mmol)2-氯-4′-氟苯乙酮在300ml二氯甲烷的溶液中，加入10g(119mmol)碳酸氫鈉和催化量的碘化鈉。
回流24小時(shí)后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，產(chǎn)生粘稠的油狀物。
將此粘稠油狀物用乙醚稀釋?zhuān)缓笥脤?duì)甲苯磺酸處理，生成沉淀。
過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶純化。得到1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶基〕-乙酮對(duì)甲苯磺酸鹽，其熔點(diǎn)為190～193℃。
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物
其中a)在式I中，R和R′分別獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氫和鹵素；b)在式Ⅱ中，X代表羰基或羥基亞甲基；A′代表至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基；A選自鹵素、氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基；條件是當(dāng)X為羰基時(shí)，A′不是鹵素，此時(shí)A是低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇。
4.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮。
6.減輕病體疼痛的方法，該方法包括給需要服藥的病體服用下式化合物
其中Y代表羥基亞甲基或羰基;Z代表羥基亞甲基或羰基;D和D′各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和氫;條件是ⅰ)當(dāng)Y和Z兩者均代表羰基時(shí)，D不代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，此時(shí)D′為鹵素;ⅱ)當(dāng)Y代表羰基、Z代表羥基亞甲基時(shí)，D和D′兩者不都代表鹵素。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶乙醇。
8.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇。
9.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中該化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇。
10.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮。
11.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-苯基乙酮。
12.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為2-〔4--(4-氟苯甲?；?-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)乙酮。
13.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-氟苯基)羥甲基〕-1-哌啶基〕-乙酮。
14.解除肌肉痙攣的方法，該方法包括給具有肌肉痙攣的病體服用下式化合物
式中Y代表羥基亞甲基或羰基;Z代表羥基亞甲基或羰基;D和D′各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和氫;條件是ⅰ)當(dāng)Y和Z兩者均代表羰基時(shí)，D不代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，此時(shí)D′為鹵素;ⅱ)當(dāng)Y代表羰基、Z代表羥基亞甲基時(shí)，D和D′兩者不都代表鹵素。
15.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-〔(4-氟苯基)-羥甲基〕-1-哌啶乙醇。
16.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為4-(羥基苯基甲基)-α-苯基-1-哌啶乙醇。
17.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥基苯基甲基)-1-哌啶乙醇。
18.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為(3，4-二甲氧基苯基)〔1-〔2-(4-氟苯基)-2-羥乙基〕-4-哌啶基〕-甲酮。
19.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為2-(4-苯甲?；?1-哌啶基)-1-苯基-乙酮。
20.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為2-〔4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-乙酮。
21.按照權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-氟苯基)-羥甲基〕-1-哌啶基〕-乙酮。
22.制備下式化合物的方法，
(式中X代表羰基或羥基亞甲基;A′代表至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基，A選自鹵素、氫、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基;條件是當(dāng)X為羰基時(shí)，A′不代表鹵素，此時(shí)A代表低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基);該方法包括a)使下式所示的4-取代哌啶
(式中X和A的定義同上)，與b)下式所示的苯甲酰甲基鹵
(式中Y為鹵原子，A的定義同上)反應(yīng)。
23.制備下式化合物的方法，
(式中R和R′各自獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氫和鹵素);該方法包括a)還原下式化合物
(式中R和R′的定義同上)。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，4-二取代哌啶基化合物，該類(lèi)化合物可以用作止痛劑和肌肉松弛劑。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1035823SQ89100339
公開(kāi)日1989年9月27日 申請(qǐng)日期1989年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月21日
發(fā)明者阿爾伯特·A·卡爾, 弗朗西斯·P·米勒, 薩多斯·R·耐多薩克, 斯蒂芬·M·索倫森 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司