專利名稱：新的吲哚基哌啶類化合物其制備方法和其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚基哌啶類化合物和其可藥用的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及具有抗變應(yīng)性活性地新吲哚基哌啶類化合物和其可藥用鹽、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及治療人體或動物體變應(yīng)性疾病的方法。
本發(fā)明的目的之一是提供具有抗變應(yīng)性活性的新吲哚基哌啶類化合物和其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供所述的吲哚基哌啶類化合物或其鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供含有所述的吲哚基哌啶類化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供治療人體或動物體的變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性尋麻疹等的方法。
英國專利申請公開2093455中描述了一些具有抗變應(yīng)性活性的吲哚基哌啶類化合物。
歐洲專利申請公開157420中描述了一些具有抗變應(yīng)性活性的酰胺類衍生物。
本發(fā)明的吲哚基哌啶類目的化合物是新的并可以用下述通式〔I〕表示
式中R1為具有取代基的芳基，所述取代基選自羥基、被護(hù)的羥
基、鹵素和低級烷氧基，
A為低級亞烷基，
B為低級亞鏈烯基。
目的化合物〔I〕或其鹽可以通過下述的反應(yīng)圖示制備方法1 R1-B-COOH〔III]
或其羧基活化衍
或其氨基活化衍生物或其鹽 或其鹽方法2
羥基保護(hù)
或其鹽或其鹽方法3
或其鹽 或其鹽其中R1a為由被護(hù)的羥基、被護(hù)的羥基和鹵素、或被護(hù)的羥基和低
級烷氧基取代的芳基， R1b為由羥基、羥基和鹵素、或羥基和低級烷氧基取代的芳基，
R1c為由酰氧基、酰氧基和鹵素、或酰氧基和低級烷氧基取代
的芳基，而
R1、A和B如上定義。
在本說明書的上述和之后的描述中，包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的合適的例子詳細(xì)地解釋如下。
術(shù)語“低級”，除非特別指明，是指含1～6個碳原子的基團(tuán)。
合適的“芳基”可以是苯基、萘基、低級烷基取代的苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、二乙基苯基、二異丙基苯基、二叔丁基苯基等〕等。
合適的“被護(hù)的羥基”可以是取代的低級烷氧基如低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基〔如甲氧基乙氧基甲氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低級)烷氧基〔如芐氧基、硝基芐氧基等〕、酰氧基如低級鏈烷酰氧基〔如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、3，3-二甲基丁酰氧基等〕、低級烷氧基羰基氧基〔如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等〕、磺酰氧基〔如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低級)烷氧基羰基氧基〔如芐氧基羰基氧基、溴代芐氧基羰基氧基等〕等、三(低級)烷基硅氧基〔如三甲基硅氧基等〕等。
合適的“鹵素”為氟、氯、溴及碘。
合適的“酰氧基”可以為上述對被護(hù)的羥基所列舉的酰氧基。
合適的“低級烷氧基”可以為直鏈或支鏈烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中較好的為C1～4烷氧基，而最好的是甲氧基。
由選自羥基、被護(hù)的羥基、鹵素和低級烷氧基的取代基取代的芳基的較好的例子可以是一或二或三羥基苯基；一或二或三鹵代苯基〔如氯苯基、氟苯基、二氯苯基、三氟苯基等〕；一或二或三(低級)烷基苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、乙苯基、二乙基苯基、異丙苯基、二異丙基苯基、二叔丁基苯基〕等；一或二或三(低級)烷氧基苯基〔如甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、二乙氧基苯基、二異丙氧基苯基等〕；一或二羥基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基〔如甲氧基(羥基)苯基、乙氧基(羥基)苯基、異丙氧基(羥基)苯基、二甲氧基(羥基)苯基、二乙氧基(羥基)苯基、二異丙氧基(羥基)苯基、甲氧基(二羥基)苯基、甲氧基(乙氧基)羥基苯基等〕；一或二羥基和一或二(低級)烷基取代的苯基〔如甲基(羥基)苯基、乙基(羥基)苯基、丙基(羥基)苯基、異丙基(羥基)苯基、二甲基(羥基)苯基、二乙基(羥基)苯基、二異丙基(羥基)苯基、二叔丁基(羥基)苯基、甲基(二羥基)苯基、甲基(乙基)羥基苯基等〕；一或二羥基和一或二鹵取代的苯基〔如氯(羥基)苯基、二氯(羥基)苯基、氟(羥基)苯基、氯(二羥基)苯基等〕；一或二或三被護(hù)的羥基取代的苯基，如一或二或三〔低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基〕苯基〔如一或二或三(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二或三酰氧基苯基〔如一或二或三(低級)鏈烷酰氧基苯基(如甲酰氧基苯基、乙酰氧基苯基、丙酰氧基苯基、二乙酰氧基苯基、二丙酰氧基苯基、三乙酰氧基苯基等)、一或二或三(低級)烷氧羰氧基苯基(如甲氧羰氧基苯基、乙氧羰氧基苯基、二乙氧羰氧基苯基、三乙氧羰氧基苯基等)等〕；一或二(低級)烷氧基和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基如一或二(低級)烷氧基和一或二〔低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基〕取代的苯基〔如甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二異丙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基〔如一或二(低級)鏈烷酰氧基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基(如乙酰氧基(甲氧基)苯基、丙酰氧基(甲氧基)苯基、乙酰氧基(乙氧基)苯基、乙酰氧基(二甲氧基)苯基、丙酰氧基(二甲氧基)苯基、乙酰氧基(二乙氧基)苯基、乙酰氧基(二異丙氧基)苯基、二乙酰氧基(甲氧基)苯基等)、一或二(低級)烷氧羰氧基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(乙氧基)苯基、甲氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二乙氧基)苯基、乙氧羰氧基(二異丙氧基)苯基等)等〕等；一或二(低級)烷基和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基如一或二(低級)烷基和一或二〔低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基〕取代的苯基〔如甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二異丙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二叔丁基(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低級)烷基取代的苯基〔如一或二(低級)鏈烷酰氧基和一或二(低級)烷基取代的苯基(如乙酰氧基(甲基)苯基、丙酰氧基(甲基)苯基、乙酰氧基(乙基)苯基、乙酰氧基(二甲基)苯基、丙酰氧基(二甲基)苯基、乙酰氧基(二乙基)苯基、乙酰氧基(二異丙基)苯基、二乙酰氧基(甲基)苯基等)、一或二(低級)烷氧羰氧基和一或二(低級)烷基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(乙基)苯基、甲氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二乙基)苯基、乙氧羰氧基(二異丙基)苯基等)等〕等；以及一或二鹵和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基如一或二鹵和一或二〔低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷氧基〕取代的苯基〔如氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、氟代(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二鹵取代的苯基〔如一或二(低級)鏈烷酰氧基和一或二鹵取代的苯基〔如乙酰氧基(氯代)苯基、丙酰氧基(氯代)苯基、乙酰氧基(二氯代)苯基等)、一或二(低級)烷氧羰氧基和一或二鹵取代的苯基(如甲氧羰氧基(氯代)苯基、乙氧羰氧基(氯代)苯基、乙氧羰氧基(二氯代)苯基等)等〕等。
“由被護(hù)的羥基、被護(hù)的羥基和鹵素、或被護(hù)的羥基和低級烷氧基取代的芳基”的較好的例子可以為上述的一或二或三被護(hù)的羥基取代的苯基；一或二鹵和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基；一或二(低級)烷氧基和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基；以及一或二(低級)烷基和一或二被護(hù)的羥基取代的苯基。
“由羥基、羥基和鹵素、或羥基和低級烷氧基取代的芳基”的較好的例子可以為上述的一或二或三羥基苯基；一或二羥基和一或二鹵取代的苯基；一或二羥基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基；以及一或二羥基和一或二(低級)烷基取代的苯基。
“由酰氧基、酰氧基和鹵素、酰氧基和低級烷氧基取代的芳基”的較好的例子可以為上述的一或二或三酰氧基苯基；一或二酰氧基和一或二鹵取代的苯基；一或二酰氧基和一或二(低級)烷氧基取代的苯基；以及一或二酰氧基和一或二(低級)烷基取代的苯基。
合適的“低級亞烷基”可以為直鏈或支鏈的亞烷基如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、乙基亞乙基、亞丙基、五亞甲基、六亞甲基等。
合適的“低級亞鏈烯基”可以為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞丁二烯基、亞戊二烯基等。
目的化合物〔I〕的合適的可藥用鹽為常規(guī)的無毒鹽，它們包括金屬鹽如堿金屬鹽〔如鈉鹽、鉀鹽等〕和堿土金屬鹽〔如鈣鹽、鎂鹽等〕；酸加成鹽如有機(jī)酸加成鹽〔如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等〕、無機(jī)酸加成鹽〔如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等〕，氨基酸鹽〔如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等〕等。
關(guān)于方法2和3中的化合物〔Ia〕、〔Ib〕和〔Ic〕的鹽，應(yīng)該注意這些化合物包括在化合物〔I〕的范圍內(nèi)，相應(yīng)地，這些化合物的鹽的合適的例子參照對目的化合物〔I〕所列舉的鹽。
制備本發(fā)明目的化合物〔I〕的方法詳述于下。方法1
目的化合物〔I〕或其鹽可通過化合物〔II〕或其氨基活化衍生物或其鹽與化合物〔III〕或其羧基活化衍生物或其鹽反應(yīng)制備。
合適的化合物〔II〕的氨基活化衍生物可以包括由化合物〔II〕與羰基化合物如醛、酮等反應(yīng)形成的席夫堿型亞胺或其互變異構(gòu)的烯胺型異構(gòu)體；由化合物〔II〕與甲硅烷基化合物如雙(三甲基硅基)乙酰胺、單(三甲基硅基)乙酰胺、雙(三甲基硅基)脲等反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物；由化合物〔II〕與三氯化磷或光氣反應(yīng)形成的衍生物等。
合適的化合物〔II〕和其活化衍生物的鹽可以參考對化合物〔I〕列舉的酸加成鹽。
化合物〔III〕的合適的羧基活化衍生物可以包括酰鹵、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。合適的活化衍生物的例子可以是酰氯；?；B氮；與酸如取代磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等〕、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕、脂肪族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳香族羧酸〔如苯甲酸等〕形成的混合酸酐；對稱酸酐；與咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化的酰胺；或活化的酯〔如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞胺甲基〔(CH3)2N＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯代苯酯、五氯代苯酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、對石肖基苯基硫酯、對甲苯基硫酯(P-cresyl thioester)、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等〕、或與N-羥基化合物〔如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等〕形成的酯等。按照所用化合物〔III〕的種類，可以任意選用這些活化衍生物。
化合物〔III〕和其活化衍生物的合適的鹽可以是無機(jī)堿形成的鹽如堿金屬鹽〔如鈉鹽、鉀鹽等〕、堿土金屬鹽〔如鈣鹽、鎂鹽等〕、銨鹽；有機(jī)堿形成的鹽〔如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等〕等。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可以以與水混合物的形式使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)化合物〔III〕以游離酸形式或其鹽形式使用時，反應(yīng)最好在常規(guī)的縮合劑存在下進(jìn)行。所述縮合劑有如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-嗎啉代乙基)碳化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙胺基環(huán)己基)碳化二亞胺、N，N′-二乙基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、N，N′-羰基雙-(2-甲基咪唑)、五亞甲基烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基烯酮-N-環(huán)己基亞胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亞磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸異丙酯、磷酰氯、三氯化磷、二苯基磷酰疊氮、二苯基次膦酰氯、亞硫酰氯、草酰氯、鹵代甲酸低級烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等〕、三苯膦、2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鹽、氫氧化2-乙基-5-間磺基苯基)異噁唑內(nèi)鹽、1-(對氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等反應(yīng)形成的所謂Vilsmeier試劑等。
反應(yīng)也可以在無機(jī)或有機(jī)堿如堿金屬的碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺等存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度不是嚴(yán)格的，反應(yīng)通常在冷卻到溫?zé)嵯逻M(jìn)行。方法2
化合物〔Ib〕或其鹽可以通過使化合物〔Ia〕或其鹽經(jīng)受羥基保護(hù)基的脫除反應(yīng)制備。
反應(yīng)按照常規(guī)的方法如水解、還原等進(jìn)行。
水解最好在堿或酸(包括Lewis酸)存在下進(jìn)行。
合適的堿可以包括無機(jī)堿和有機(jī)堿如堿金屬〔如鈉、鉀等〕、堿土金屬〔如鈣、鎂等〕、堿金屬和堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一-7-烯等。
合適的酸可以包括有機(jī)酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等〕和無機(jī)酸〔如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫、氟化氫等〕。
使用Lewis酸如三鹵乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕等的脫除反應(yīng)最好在正離子捕獲劑〔如苯甲醚、苯酚等〕存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、它們的混合物或任何其它不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑。也可以用液態(tài)堿或酸作為溶劑。反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻到加熱下進(jìn)行。
適用于脫除反應(yīng)的還原方法可以包括化學(xué)還原和催化還原。
用于化學(xué)還原中的合適的催化劑有金屬〔如錫、鋅、鐵等〕或金屬化合物〔如氯化鉻、醋酸鉻等〕和有機(jī)或無機(jī)酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等〕的結(jié)合物。
用于催化還原中的合適的催化劑為常規(guī)的催化劑如鉑催化劑〔如鉑片、海綿鉑、鉑黑、膠態(tài)鉑、氧化鉑、鉑絲等〕、鈀催化劑〔如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/碳、膠態(tài)鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等〕、鎳催化劑〔如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等〕、鈷催化劑〔如還原鈷、阮內(nèi)鈷等〕、鐵催化劑〔如還原鐵、阮內(nèi)鐵等〕、銅催化劑〔如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等〕等。
還原反應(yīng)通常是在不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中進(jìn)行的。此外，如果上述用于化學(xué)還原中的酸為液體，他們也可被用作為溶劑。還有，用于催化還原中的合適的溶劑可以為上述溶劑，也可以為其它常規(guī)溶劑如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等或其混合物。
還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，反應(yīng)通常在冷卻到溫?zé)岬臏囟认逻M(jìn)行的。方法3
目的化合物〔Ic〕或其鹽可以由化合物〔Ib〕或其鹽與?；噭┓磻?yīng)制備。
合適的?；噭橄鄳?yīng)的羧酸或磺酸化合物(它們可用R2-OH表示，其中R2為?；?和其活性衍生物。
合適的“?；笨梢詾樯鲜鰧Α磅Ｑ趸绷信e的酰基。
合適的上述活化衍生物可以為上面列舉的化合物〔III〕的羧基活化衍生物。這些活化衍生物的種類依據(jù)引入的?；N類選擇。
反應(yīng)通常是在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、吡啶、乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑。如果?；噭橐后w，它也可以用作溶劑。如果羧酸化合物以游離酸形式或鹽形式作為酰化試劑，最好在常規(guī)縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺等存在下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，反應(yīng)可以在冷卻、環(huán)境溫度或加熱條件下進(jìn)行。
反應(yīng)最好在無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在下進(jìn)行，或者在有機(jī)堿如三級胺如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二甲基苯胺存在下進(jìn)行。
起始化合物〔II〕和〔III〕中，某些化合物為新的，可以通過下述反應(yīng)圖示的方法制備。方法A
其中R3為被護(hù)的氨基，
R4為被護(hù)的羧基，
B′為低級亞烷基或低級亞烯基，
X為離去基團(tuán)，
R4和A如定義。
合適的“被護(hù)的氨基”可以為酰基氨基如取代的或未取代的低級鏈烷?；被踩缂柞；被?、乙酰基氨基、丙酰基氨基、三氟乙?；被取场⑧彵蕉柞啺坊?、低級烷氧羰基氨基〔如叔丁氧羰基氨基、叔戊氧羰基氨基等〕、取代的或未取代的芳烷氧羰基氨基〔如芐氧羰基氨基、對硝基芐氧羰基氨基等〕、取代的或未取代的芳磺酰基氨基〔如苯磺?；被⒓妆交酋；被取场⑾趸交鶃喕酋；被?；芳烷基氨基〔如三苯甲基氨基、芐氨基等〕等。
合適的“被護(hù)羧基”可以為由常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的羧基，所述保護(hù)基有如低級烷氧羰基〔如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、仲-丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等〕、任意取代的芳(低級)烷氧基羰基如可被硝基取代的一或二或三苯基(低級)烷氧基羰基〔如芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯甲氧羰基、三苯甲氧羰基等〕等。
合適的“離去基團(tuán)”可以為酸殘基如鹵素〔如氯、溴、氟和碘〕、磺酰氧基〔如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕等。
制備起始化合物的方法詳述于下。方法A步驟1
化合物〔VI〕或其鹽可以由化合物〔IV〕或其鹽與化合物〔V〕或其鹽反應(yīng)制備。
合適的化合物〔IV〕、〔V〕及〔VI〕的鹽可以參考對化合物〔I〕所列舉的酸加成鹽。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有如水、醇〔如甲醇、乙醇、異丙醇等〕、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或不對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何其它溶劑、或其混合物。
盡管反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，但反應(yīng)一般在環(huán)境溫度、溫?zé)峄蚣訜嵯逻M(jìn)行。
反應(yīng)也可以在無機(jī)堿如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀、或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀存在下，或在有機(jī)堿如三級胺如三乙胺、吡啶、或N，N-二甲基苯胺存在下進(jìn)行。
反應(yīng)也可以在堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀存在下進(jìn)行。步驟2
化合物〔II〕或其鹽可以通過使化合物〔VI〕或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基脫除反應(yīng)制備。
該脫除反應(yīng)可以按常規(guī)方法進(jìn)行，反應(yīng)的方式〔如水解、還原等〕和條件〔如酸、堿、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參考常規(guī)的氨基保護(hù)基的脫除反應(yīng)。方法B步驟1
化合物〔IX〕或其鹽可由化合物〔VII〕或其鹽與化合物〔VIII〕反應(yīng)制備。
化合物〔VII〕和〔IX〕的合適的鹽可以參考對化合物〔III〕所列舉的鹽。
該反應(yīng)為所謂的Wittig反應(yīng)，反應(yīng)方式和反應(yīng)條件可以參考常規(guī)的Wittig反應(yīng)。步驟2
化合物〔III〕或其鹽可以通過使化合物〔VIII〕或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的脫除反應(yīng)制備。
脫除反應(yīng)可以按常規(guī)方法進(jìn)行，該反應(yīng)的方式〔如水解、還原等〕和條件〔如酸、堿、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等〕可以參考常規(guī)的羧基保護(hù)基的脫除反應(yīng)。
由上述方法1、2、3、A和B得到的化合物可通過常規(guī)的方法如研末、重結(jié)晶、柱層析、再沉淀等分離和純化。
應(yīng)該注意，由于不對稱碳原子和/或碳-碳雙鍵的存在，每一種目的化合物〔I〕和起始化合物可能包括一種或多種立體異構(gòu)體(對雙鍵來說，有Z-異構(gòu)體和E-異構(gòu)體)，并且所有這些異構(gòu)體或其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
新的吲哚基哌啶化合物〔I〕和其可藥用的鹽具有抗變應(yīng)性活性，可用于治療或預(yù)防變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性尋麻疹等。
本發(fā)明的化合物〔I〕和其可藥用鹽可以與常規(guī)的，適合于口服非腸道或外用方式給藥的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合，制成常規(guī)的固體、半固體或液體藥物制劑使用。可將有效成分與常規(guī)的、無毒的、可藥用載體混合，制成例如片、小丸、膠囊、碎片、栓劑、溶液、乳狀液或懸浮液或其它適用的形式?？捎玫妮d體不限于任何特殊種類。因此，可以使用常規(guī)的載體如水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、膠體硅石、土豆淀粉和脲以及其它適于制成固體、半固體或液體制劑的載體。此外，可加入輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑以及調(diào)味劑。
本發(fā)明的目的化合物〔I〕的劑量或治療有效量隨著所治療的每一個病人的年齡和癥狀可以變化。一般地，對于疾病治療，有效成分以約0.1～100mg/kg、最好為0.1～10mg/kg的日劑量給藥。
為了說明目的化合物〔I〕的應(yīng)用，下面給出了一些有代表性的化合物〔I〕的藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)化合物化合物A1-〔4-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物B1-〔2-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物C1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)
-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4
-(3-吲哚基)哌啶化合物D1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物E1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕
-4-(3-吲哚基)哌啶化合物F1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶試驗(yàn)1
對豚鼠過敏性哮喘的對抗作用
用重305-400g的雄性Hartley品系豚鼠進(jìn)行試驗(yàn)。給這些動物每只靜脈注射0.5ml的針對卵清白蛋白的兔抗血清(被動皮膚過敏反應(yīng)(PCA)抗體效價為4000)使它們產(chǎn)生過敏反應(yīng)。24小時后，將它們分別裝入5.31塑料室中。用市售噴霧器將5％卵清白蛋白溶液以氣霧劑形式以0.16ml/min速度噴到各室中，持續(xù)2分鐘。在用卵清白蛋白溶液噴霧前30分鐘時，將試驗(yàn)化合物按各種濃度口服給藥。每一劑量組包括5只動物。對過敏反應(yīng)的預(yù)防效果以ED50值表示，ED50值的測定基于對試驗(yàn)化合物的每一給藥濃度噴射抗原后存活時間不少于2小時的豚鼠的數(shù)目。下表給出了得到的結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)2
抗過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)活性
從注射了糖原的SD大鼠收集腹膜滲出細(xì)胞，并用Tyrode氏溶液調(diào)至1×107個細(xì)胞/ml。將1ml細(xì)胞懸浮液用消炎痛(10μg/ml)進(jìn)行培養(yǎng)，對各種不同濃度的試驗(yàn)化合物分別進(jìn)行10分鐘，然后進(jìn)一步用Ca++-離子載體(A2318 7，1μg/ml)培養(yǎng)10分鐘。離心收集上清液，SRS-A(過敏性慢反應(yīng)物質(zhì))活性在吡拉明、阿托品和羥甲丙基甲基麥角酰胺存在下根據(jù)分離的豚鼠回腸的收縮性測定。
結(jié)果以對SRS-A合成或?qū)母鼓B出細(xì)胞中釋放SRS-A的抑制達(dá)50％時的濃度來表示。試驗(yàn)結(jié)果
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，給出了下述制備例和實(shí)施例。制備例1
將4-(3-吲哚基)哌啶(7.88g)、N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(10.0g)和碳酸氫鈉(3.64g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(93ml)中的混合物在68-74℃加熱4小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(1000ml)中。濾集產(chǎn)生的沉淀，用甲醇洗滌后，得到1-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(5.53g)。NMR(DMSO-d6，δ)1.3-3.4(11H，m)，3.77(2H，t，
J-6.0Hz)，6.8-7.8(5H，m)，7.89(4H，m)，
10.73(1H，s)MS373(M+)，213制備例2
將4-(3-吲哚基)哌啶(7.47g)、N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(10.0g)和碳酸氫鈉(3.45g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(88ml)中的混合物在70℃加熱2小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(880ml)中，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將殘留物在硅膠(290g)上以氯仿和甲醇的混合物(20∶1V/V)為洗脫液進(jìn)行層析。合并含有目的化合物的部分，并減壓濃縮。將殘留物用乙醚研制后，得到1-(3-鄰苯二甲酰亞胺基丙基)-4-(3-吲哚基)哌啶的淺黃色結(jié)晶(5.83g)。
IR(液體石蠟)3360，1770，1704，1040，735，712cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.0-3.1(13H，m)，3.67(2H，t，
J＝6.0Hz)，6.8-7.6(5H，m)，7.6-8.0(4H，m)，
10.63(1H，s)制備例3
1-(4-鄰苯二甲酰亞胺基丁基)-4-(3-吲哚基)哌啶可按照與制備例2相似的方法獲得。
IR(液體石蠟)3400-3300(寬)，1770，
1700(broad)cm-1。制備例4
將1-(2-鄰苯二甲酰亞胺基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(6.3g)和-水合肼(2.2g)在乙醇(250ml)中的混合物回流70分鐘。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物，并減壓濃縮濾液。將殘留物用5％NaOH溶液(300ml)處理，再用乙酸乙酯(300ml)提取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(3.74g)。
IR(液體石蠟)3350，1596，953，733cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.4(15H，m)，6.8-7.8(5H，m)，
8.5，(1H，br s)
MS243(M+)，213制備例5
下述化合物按照與制備例4相似的方法獲得。(1)1-(3-氨基丙基)-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3360，3150，1377，1225cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-3.2(17H，m)，6.7-7.7
(5H，m)，10.67(1H，s)(2)1-(4-氨基丁基)-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3390，3150，1110，897，736cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.0-3.2(19H，m)，
6.7-7.6(5H，m)，10.67(1H，s)制備例6
將4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(5g)、N，N-二異丙基乙胺(6.9ml)、(2-甲氧基乙氧基)氯甲烷(4.26ml)和1，2-二氯乙烷(65ml)的混合物回流5小時。用水洗滌反應(yīng)混合物并用硫酸鎂干燥。除去溶劑后，將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(8∶2V/V)進(jìn)行洗脫。合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮得到4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3，5-二甲基苯甲醛(6.54g)。IR(純樣品)2900，1690，1600，1130，1100，960，
740cm-1NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，3.32(3H，s)，
3.75，4.0(各為2H，m)，5.19(2H，m)，
7.60(2H，s)，9.93(1H，s)制備例7
下述化合物按照與制備例6相似的方法獲得。(1)3，5-二異丙基-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕 苯甲醛
IR(液體石蠟)2950，1690，1595，1585，955cm-1(2)4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3-甲基苯甲醛
IR(純樣品)2950，1690，1600，1590，980cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，s)，3.38(3H，s)，
3.6，3.8(各為2H，m)，5.41(2H，s)，7.15-7.85
(3H，m)，9.90(1H，s)(3)3-氯-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯甲醛
IR(純樣品)1700，1595，1570，950cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.30(3H，m)，3.6，3.8(各為2H，
m)，5.53(2H，s)，7.2-7.9(3H，m)，9.88(1H，s)(4)3，5-二氯-4-〔(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯甲醛
IR(純樣品)2900，1705，1590，1560，920，810cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.4(3H，s)，3.6，4.1(各為2H，m)，
5.38(2H，s)，7.82(2H，s)，9.85(1H，s)(5)3-甲氧基-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯甲醛
IR(純樣品)1690，1585，950，850，785，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，3.6，3.9(各為2H，
m)，3.95(3H，s)，5.38(2H，s)，7.2-7.6(3H，
m)，10.53(1H，s)
MS(m/e)240(M+)，89，59(6)3，5-二叔丁基-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕 苯甲醛
IR(純樣品)1695，1595，945cm-1制備例8
在低于10℃溫度和惰性氣氛下，于60％氫化鈉(1.01g)在干燥的四氫呋喃(60ml)中攪拌著的懸浮液中滴加80％4-膦?；投顾崛阴?6.57g)。攪拌30分鐘后，在低于10℃溫度下于其中加入4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3，5-二甲基苯甲醛(5.0g)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將殘留物進(jìn)行硅膠(130g)柱層析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(7∶3V/V)進(jìn)行洗脫。合并含有目的化合物部分，減壓濃縮后得5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯漿狀物(5.2.8g)。
IR(純樣品)2950，1710，1620，1600，970，865cm-1制備例9
下述化合物按照與制備例8相似的方法獲得(1)5-〔3，5-二異丙基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(液體石蠟)1710，1625，1595，965，870cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.25(12H，d，J＝8Hz)，1.31(3H，t，
J＝8Hz)，3.45(2H，六重峰，J＝8Hz)，3.43(3H，s)，
3.7，4.0(各為2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，
5.03(2H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.7
(5H，m)
MS(m/e)362(M+)，89，59(基峰)
(2)5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3-甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.25(3H，s)，
3.35(3H，s)，3.7，3.9(各為，2H，m)，4.25(2H，
g，J＝8Hz)，5.31(2H，s)，5.95(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(6H，m)
MS(m/e)320(M+)，276，89，59(3)5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(純樣品)2900，1710，1630，1600，1055，980cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，3.35(3H，s)，
3.7，3.9(各為2H，m)，4.28(2H，q，J＝8Hz)，
5.33(2H，s)，5.97(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7
(6H，m)(4)5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基} 苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
mp67-69℃(用甲苯和乙酸乙酯的混合物(8∶1)
重結(jié)晶過)
IR(液體石蠟)1710，1630，1545，1000，925，860，
800cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，3.38(3H，s)，
3.6，4.1(各為2H，m)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
5.29(2H，s)，6.03(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7
(5H，m)
MS(m/e)376(M+2)，375(M+1)，374(M+)，
89(基峰)(5)5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯 mp48-49℃(用正己烷和二異丙醚混合物重結(jié)晶過) IR(液體石蠟)1720，1623，1000，945，850cm-1 NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7Hz)，3.4(3H，s)，
3.6，3.9(各為2H，m)，3.86(3H，s)，4.27
(2H，q，J＝7Hz)，5.25(2H，s)，6.03(1H，d，
J＝15Hz)，6.6-7.7(6H，m)(6)5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(純樣品)1710，1625，1600，1000cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7Hz)，3.4(3H，s)，
3.6，3.9(各為2H，m)，3.90(3H，s)，
4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.31(2H，s)，5.98(1H，d，
J＝15Hz)，6.6-7.8(6H，m)(7)5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(純樣品)1710，1625cm-1制備例10
在低于20℃的溫度下，于5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯(5.28g)在甲醇(55ml)中攪拌著的溶液中加入氫氧化鈉(6.32g)在水(18ml)中的溶液。攪拌1小時后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于水(200ml)中，用10％鹽酸調(diào)pH至4。濾集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌后得到黃色粉狀5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸(4.13g)。
mp88-91℃
IR(液體石蠟)2650，1675，1615，1595，1000，970，
860cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，3.43(3H，s)，
3.7，4.0(各為2H，m)，5.05(2H，s)，5.95(1H，
d，J＝15Hz)，6.75-7.8(5H，m)，10.25(1H，m)
MS(m/e)306(M+)，89(基峰)制備例11
下述化合物按照與制備例10相似的方法獲得。(1)5-〔3，5-二異丙基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp96-113℃
IR(液體石蠟)2600，1685，1615，1595，1100，1080，
970cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.25(12H，d，J＝8Hz)，3.45(2H，
sext，J＝8Hz)，3.43(3H，s)，3.7，4.0(各為2H，
m)，5.03(2H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.8(5H，m)，10.13(1H，m)
MS(m/e)362(M+)，89，59(基峰)(2)5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3-甲基苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸 mp′117-119℃
IR(液體石蠟)2600，1670，1600，1000，930cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.26(3H，s)，3.30(3H，s)，
3.6，3.9(各為2H，m)，5.32(2H，s)，5.98
(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.8(6H，m)，8.7(1H，m)(3)5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp130-135℃
IR(液體石蠟)2600，1680，1615，1590，1050，995cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.30(3H，s)，3.6，3.9(各為2H，
m)，5.38(2H，s)，6.01(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(6H，m)，9.7(1H，m)(4)5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基} 苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp116-120℃
IR(液體石蠟)2600，1690，1630，990，905，805cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，3.6，4.1(各為
2H，m)，5.29(2H，s)，6.05(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(5H，m)，9.65(1H，br)
MS(m/e)348(M+2)，346(M+)，89，59(基峰)(5)5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp140-144℃
IR(液體石蠟)2600，1690，1610，1050，955cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.33(3H，s)，3.5，3.8(各為2H，
m)，3.80(3H，s)，5.15(2H，s)，5.93(1H，d，
J＝15Hz)，6.7-7.7(6H，m)，9.5(1H，br)(6)5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp121-125℃
IR(液體石蠟)2600，1670，1620，1590cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.35(3H，s)，3.55，3.90(各為
2H，m)，3.86(3H，s)，5.30(2H，s)，5.92(1H，
d，J＝15Hz)，6.7-7.7(6H，m)，10.2(1H，br)(7)5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
IR(液體石蠟)2650，1680，1620，970cm-1
NMR(CDCl3，δ)11.46(18H，s)，3.42(3H，s)，
3.66，3.96(各為2H，m)，5.0(2H，s)，
5.97(1H，d，J＝15.5Hz)，6.6-7.7(5H，m)，
9.2(1H，br)實(shí)施例1
在-10～-15℃溫度下和惰性氣氛下，于3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯基〕-(E)-丙烯酸(1.75g)和三乙胺(1.81ml)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中攪拌著的混合物中慢慢加入二苯基次膦酰氯(1.47g)。攪拌30分鐘后，在-10℃時于該反應(yīng)混合物中慢慢加入1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(1.5g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。于環(huán)境溫度下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(200ml)中，用氯仿(100ml)提取。將提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將殘留物進(jìn)行硅膠(47g)柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1)進(jìn)行洗脫。合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮后得到糖漿狀1-〔2-〔3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(E)-丙烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2.8g)。
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.3(11H，m)，3.37(3H，s)，
3.55(4H，m)，3.85(2H，m)，3.89(3H，s)，
5.32(2H，s)，6.35(1H，d，J＝15.0Hz)，
6.52(1H，br s)，6.9-7.8(8H，m)，
7.57(1H，d，J＝15.0Hz)，8.25(1H，br s)實(shí)施例2
按照與實(shí)施例1相似的方法獲得下述化合物。(1)1-〔2-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3300，1660，1260，1092，990，744cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.3(11H，m)，3.35(3H，s)，
3.54(4H，m)，3.84(2H，m)，3.86(3H，s)，
5.30(2H，s)，6.07(1H，d，15.0Hz)，6.70-7.80
(12H，m)，9.30(1H，s)
MS533(M+)，213(2)1-〔3-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕 丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.6(15H，m)，3.36(3H，s)，
3.6(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90(2H，m)，
5.35(2H，s)，6.02(1H，d，J＝14.4Hz)，
6.6-7.9(12H，m)，8.55(1H，s)
MS547(M+)(3)1-〔4-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕 丁基-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3400，3200(broad)，1650，1377，1260cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.3-3.4(17H，m)，3.33(3H，s)，
3.55(2H，m)，3.80(5H，br s)，5.27(2H，s)，
6.11(1H，d，J＝15.0Hz)，6.5-8.0(12H，m)，
9.23(1H，s)
MS561(M+)(4)1-〔2-{5-(3，4-二甲氧基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp196-198℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3280，1640，1610，1590，1550，1510cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.5(13H，m)，3.78(3H，s)，
3.81(3H，s)，6.15(1H，d，J＝15.0Hz)，
6.8-7.6(11H，m)，7.99(1H，br t)，10.75(1H，
br s)
MS459(M+)，213
元素分析C28H33N3O3
計(jì)算值C73.18，H7.24，N9.14
實(shí)驗(yàn)值C73.84，H7.42，N8.72(5)1-〔2-{5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp86-100℃
IR(液體石蠟)3250，1650，1610，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.6(13H，m)，3.70(3H，s)，
3.83(6H，s)，6.19(1H，d，J-15.0Hz)，
6.7-7.7(10H，m)，8.02(1H，br t)，
10.74(1H，br s)
MS489(M+)289，213
元素分析C29H35N3O4·3/4H2O
計(jì)算值C69.23，H7.31，N8.35
實(shí)驗(yàn)值C69.38，H7.08，N8.40(6)1-〔2-{3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(E)- 丙烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp115-135℃
IR(液體石蠟)3300(寬)，1655，1588，1512cm-1(7)1-〔2-{-5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp115-131℃
IR(液體石蠟)3330(寬)，1660，1377cm-1(8)1-〔3-{5-(4-羥基-3-甲氧苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液體石蠟)3400，3200(寬)，1638，1580cm-1(9)1-〔4-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液體石蠟)3200(寬)，1640，1580，1270，735cm-1(10)1-〔2-〔5-〔3，4-雙{(2-甲氧基乙氧基)甲氧
基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕
-4-(3-吲哚基)哌啶
該化合物無需純化可直接用作實(shí)施例7-(4)的起始化合物。(11)1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3300，1650，1610，1580，1125，990，
960，845，745cm-1(12)1-〔3-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-戊二烯酰氨基〕
丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(純樣品)3300，3000，2990，1650，1615，1580，
1130，990，960，850cm-1(13)1-〔4-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕丁基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(純樣品)2900，1650，1610，1580，1550，1120，
960，850，740cm-1(14)1-〔2-〔5-〔4-｛(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-
3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp163-164℃(乙酸乙酯重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3450，3300，1645，1615，990，970cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.3(6H，m)，2.34(6H，s)，
2.5-3.1(7H，m)，3.25(3H，s)，3.5，3.8
(各為2H，m)，5.05(2H，s)，6.15(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.7(10H，m)，8.03(1H，m)，10.7(1H，m)
MS(m/e)531(M+)，213(基峰)(15)1-〔2-〔5-〔3，5-二異丙基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(純樣品)1660，1650，1615，970cm-1(16)1-〔2-〔5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-
3-甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕
乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp140-144℃
IR(液體石蠟)3470，3280，1640，1610，1595，1000，
980cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.2(13H，m)，2.25(3H，s)，
3.38(3H，s)，3.6，3.8各為2H，m)，5.32
(2H，s)，5.96(1H，d，J＝15Hz)，6.2-7.8(11H，m)，
8.25(1H，m)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)(17)1-〔2-〔5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲
氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙
基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石)3450，3300，1645，1610，1050，990cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.5(6H，m)，2.8-3.2(7H，m)，
3.65(3H，s)，3.6，3.8(各為2H，m)，5.39(2H，
s)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.9(11H，m)，
8.05(1H，m)，10.75(1H，m)
MS(m/e)537，213(基峰)(18)1-〔2-{5-(3，4-二羥基苯基)-(2E，4E)-
2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3400，3350，1650，1585，1520cm-1
MS(m/e)431(M+)，213(基峰)(19)1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3420，1665，1650，1620，1590，1530，
1515，1120cm-1
MS(m/e)475(M+)，213(20)1-〔4-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3250，1640，1600，1540，1510，1130，
1110，810cm-1(21)1-〔3-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3420，1658，1610，1575，1550，1510，
1120cm-1
MS(m/e)489(M+)，239，233，213(基峰)，197(22)1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3440，3250，1760，1655，1620，1560，
1505cm-1
MS(m/e)487(M+)，213(基峰)(23)1-〔2-{5-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3430，3250，3060，1750，1655，1620，
1560cm-1
MS(m/e)501(M+)，213(基峰)(24)1-〔2-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-
4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3360，3300，1750，1640，1590，1130，
1000，735cm-1
MS(m/e)547(M+)，228，213(基峰)(25)1-〔4-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-
4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3380，3250，1750，1655，1620，1595，
1555，1130，1050，1000，735cm-1
MS(m/e)575(M+)，531，503，285，233，
213(基峰)(26)1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3300，1640，1590，1545，990，860cm-1
MS(m/e)443(M+)，213(基峰)(27)1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3400，3300，1650，1630，1585，995，
870cm-1
MS(m/e)499(M+)，226，213(基峰)(28)1-〔2-{5-(4-羥基-3-甲基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液體石蠟)3200，1640，1575，1550，1000cm-1
MS(m/e)429(M+)，213(基峰)(29)1-〔2-{5-(3-氯-4-羥基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液體石蠟)3420，1650，1590，1000cm-1
MS(m/e)449(M+)，213(基峰)(30)1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)
-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3380，3320，1755，1650，1620，1595，
990，745cm-1
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)(31)1-〔2-〔5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙
氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(純樣品)1655，1610，995cm-1(32)1-〔2-〔5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧
基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(純樣品)1650，1610，1000，960cm-1(33)1-〔2-〔5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧
基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp135-136℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3260，1640，1615，1595，1550，1510cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.23(2H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.6(11H，m)，
7.96(1H，t like)，10.7(1H，br)
MS(m/e)533，445，333，213(基峰)(34)1-〔2-〔5-〔3，5-二-叔丁基-2-{(2-甲氧
基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊
二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp98-103℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3300，1650，1600，970cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.42(18H，s)，1.6-2.3(6H，m)，
2.53(2H，t，J＝7Hz)，2.8(3H，m)，3.35(3H，s)，
3.5(2H，m)，3.66，3.96(各為2H，m)，4.93
(2H，s)，5.95(1H，d，J＝15.5Hz)，6.17(1H，t
like)，6.6-7.7(10H，m)，8.2(1H，s)(35)1-〔2-{5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3550，3300，3230，1650，1610，1590，
1000cm-1
MS(m/e)527(M+)，226，213(36)1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
MS(m/e)485(M+2)，483(M+)，213(基峰)(37)1-〔2-{5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液體石蠟)3400，3240，1650，1605，1600，1530，
1090，1005cm-1
MS(m/e)445(M+)，226，213(基峰)(38)1-〔2-{5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液體石蠟)3350，1650，1615，1590cm-1
MS(m/e)445(M+)，213(基峰)(39)1-〔2-〔5-{3，4-雙(乙氧羰氧基)苯基}-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)；3500，3350，1775，1650，1620，1000cm-1
MS(m/e)529(M+-46) 457，285(基峰)，213實(shí)施例3
在18-25℃溫度下，于1-〔2-〔5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.5g)在甲醇(5ml)中的溶液中滴加甲磺酸(0.26ml)。2小時后，用2N氫氧化鈉將反應(yīng)混合物調(diào)至pH7.5，然后倒入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)中。收集產(chǎn)生的沉淀并用水洗滌。將沉淀進(jìn)行硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(20∶1V/V)洗脫。合并含有目的化合物的部分并減壓濃縮。殘留物用1，4-二氧六環(huán)重結(jié)晶后，得到1-〔2-{5-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶的白色結(jié)晶(0.28g)。
mp108-115℃
IR(液體石蠟)3550，3300，3230，1650，1610，1590，
1000cm-1
NMR(CDCl3，δ)-1.43(18H，s)，1.6-2.3(6H，m)，
2.53(2H，t，J＝7Hz)，2.7-3.2(3H，m)，3.45(2H，
m)，5.33(1H，s)，5.93(1H，d，J＝15.5Hz)，
6.15(1H，t like)，6.65-7.7(10H，m)，
8.16(1H，s)
MS(m/e)527(M+)，226，213實(shí)施例4
在環(huán)境溫度下，于1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(10.0g)在甲醇(100ml)中攪拌著的溶液中慢慢加入甲磺酸(2.3ml)。攪拌2小時后，用2N氫氧化鈉水溶液把反應(yīng)混合物調(diào)至pH7.2，并將之倒入4.5g碳酸氫鈉在500ml水中的溶液中。攪拌30分鐘后，濾集產(chǎn)生的沉淀，并用100ml水洗滌。將沉淀進(jìn)行硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物進(jìn)行洗脫。合并含有目的化合物的部分并減壓濃縮。殘留物用乙醇重結(jié)晶后，得到1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(6.69g)。
mp199-202℃(分解)
IR(液體石蠟)3420，1665，1650，1620，1590，1530，
1515，1120cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.4(7H，m)，2.7-3.5(6H，m)，
3.81(6H，s)，6.15(1H，d，J＝14Hz)，6.8-7.8
(10H，m)，8.0(1H，t like)，8.68(1H，m)，
10.75(1H，s)
MS(m/e)475(M+)，213
元素分析C28H33N3O4
計(jì)算值C70.71，H6.99，N8.83
實(shí)驗(yàn)值C70.34，H6.56，N8.65實(shí)施例5
將1-〔3-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.67g)和一水合對甲苯磺酸(0.64g)在甲醇(33ml)中的混合物在惰性氣氛下回流30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度時，將混合物滴加到碳酸鈉水溶液中。將得到的粉末進(jìn)行硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)洗脫。合并含有目的化合物的部分并減壓濃縮。用乙醇和水的混合物(7∶3V/V)重結(jié)晶得到的殘留物，得到1-〔3-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.51g)。
mp176-179℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3420，1658，1610，1575，1550，1510，
1120cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.5(9H，m)，2.6-3.5(6H，m)，
3.79(6H，s)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7
(10H，m)，8.05(1H，t like)，8.7(1H，m)，
10.72(1H，s)
MS(m/e)489(M+)，239，233，213(基峰)，197
元素分析C29H35N3O4
計(jì)算值C71.14，H7.20，N8.58
實(shí)驗(yàn)值C70.79，H7.12，N8.57實(shí)施例6
將1-〔2-〔3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(E)-丙烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2g)和一水合對甲苯磺酸(1.05g)在甲醇(40ml)中的混合物在惰性氣氛中回流30分鐘。減壓蒸除溶劑后，殘留物用水(100ml)處理，用碳酸鈉水溶液調(diào)至PH至10.0，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑后，將殘留物進(jìn)行硅膠(31g)柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(8∶1V/V)洗脫。合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮后，得到1-〔2-{3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(E)-丙烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.89g)。
mp115-135℃
IR(液體石蠟)3300(寬)，1655，1588，1512cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(14H，m)，3.83(3H，s)，
6.50(1H，d，J＝15.0Hz)，6.7-7.7(9H，m)，
7.83(1H，br t)，10.70(1H，s)
MS419(M+)，213
元素分析C25H29N3O3·1/2H2O
計(jì)算值C70.00，H7.06，N9.80
實(shí)驗(yàn)值C70.18，H6.92，N9.85實(shí)施例7
按照與實(shí)施例3～6相似的方法獲得下述化合物。(1)1-〔2-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp115-131℃
IR(液體石蠟)3330(寬)，1660，1377cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，3.82(3H，s)，
6.07(1H，d，J＝15.0Hz)，6.6-7.6(8H，m)，
7.90(1H，br t)，9.20(1H，s)，10.68(1H，s)
MS445(M+)，213
元素分析C27H31N3O3·1/2H2O
計(jì)算值C71.34，H7.10，N9.24
實(shí)驗(yàn)值C71.15，H6.87，N9.19(2)1-〔3-{5-(4-羥基一3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液體石蠟)3400，3200(寬)1638，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.8(15H， m)，3.86(3H，s)，
4.20(1H，寬)，6.15(1H，d，J＝14.0Hz)，
6.6-7.8(11H，m)，8.26(1H，br s)，10.82(1H，s)
MS459(M+)，213
元素分析C28H33N3O3·l/2CHCl3·1/2C2H5OC2H5
計(jì)算值C65.85，H6.97，N7.55
實(shí)驗(yàn)值C65.67，H7.18，N7.87(3)1-〔4-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液體石蠟)3200(broad)，1640，1580，1270，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.2-3.7(17H，m)，3.80(3H，s)，
6.07(1H，d，J＝15.0Hz)，6.6-7.8(11H，m)，
8.10(1H，s)，9.25(1H，s)，10.82(1H，s)
MS473(M+)，213
元素分析C29H35N3O3·1/2CHCl3·1/2C2H5OC2H5
計(jì)算值C66.33，H7.16，N7.37
實(shí)驗(yàn)值C66.02，H7.47，N7.33(4)1-〔2-{5-(3，4-二羥基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp138-158℃(分解)(乙醇-水(8∶2V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3400，3350，1650，1585，1520cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，6.13(1H，d，
J＝15Hz)，6.63-7.70(11H，m)，7.93(1H，m)，
10.73(1H，br)
MS(m/e)431(M+)，213(基峰)
元素分析C26H29N3O3·6/5C2H5OH
計(jì)算值C70.07，H7.49，N8.63
實(shí)驗(yàn)值C69.77，H7.39，N8.67(5)1-〔4-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丁基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
IR(液體石蠟)3250，1640，1600，1540，1510，1130，
1110，810cm-1(6)1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp125-135℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3300，1640，1590，1545，990，860cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.19(6H，s)，
2.6-3.2(7H，m)，6.11(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.6(10H，m)，7.95(1H，m)，10.82(1H，m)
MS(m/e)443(M+)，213(基峰)
元素分析C28H33N3O2·4/3H2O
計(jì)算值C71.92，H7.69，N8.99
實(shí)驗(yàn)值C72.00，H7.69，N8.88(7)1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二異丙基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp110-120℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3400，3300，1650，1630，1585，995，
870cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(12H，d，J＝8Hz)，1.5-2.4
(6H，m)，2.7-3.6(9H，m)，6.13(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.6(10H，m)，7.95(1H，m)，8.4(1H，m)，
10.73(1H，m)
MS(m/e)499(M+)，226，213(基峰)
元素分析C32H41N3O2·H2O
計(jì)算值C74.24，H8.37，N8.11
實(shí)驗(yàn)值C73.84，H8.42，N7.97(8)1-〔2-{5-(4-羥基-3-甲基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp138-141℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3200，1640，1575，1550，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，2.20(3H，s)，
6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7(11H，m)，
7.93(1H，m)，9.65(1H，m)，10.73(1H，m)
MS(m/e)429(M+)，213(基峰)
元素分析C27H31N3O2·5/4H2O
計(jì)算值C71.73，H7.47，N9.29
實(shí)驗(yàn)值C71.78，H7.73，N9.28(9)1-〔2-{5-(3-氯-4-羥基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp139-155℃(乙醇-水重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3420，1650，1590，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.5(13H，m)，6.12(1H，d，
J＝15Hz)，6.7-7.7(11H，m)，7.98(1H，m)，
10.7(1H，m)
MS(m/e)449(M+)，213(基峰)
元素分析C26H28CIN3O2·1.5H2O
計(jì)算植C65.47，H6.55，N8.81
實(shí)驗(yàn)值C65.88，H6.44，N8.78(10)1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羥基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
mp165-175℃(N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶)
NMR(DMSO-d6，6)1.5-3.6(13H，m)，5.3(1H，m)，
6.08(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.6(10H，m)，
8.09(1H，m)，10.75(1H，s)
MS(m/e)485(M+2)，483(M+)，213(基峰)(11)1-〔2-{5-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
mp184-186℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3400，3240，1650，1605，1600，1530，
1090，1005cm-1
NMR(DMSO-d6，6)1.4-3.6(13H，m)，3.78(3H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.65(11H，m)，
7.90(1H，t like)，8.95(1H，br)，10.75
(1H，s)
MS(m/e)445(M+)，226，213(基峰)(12)1-〔2-{5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
mp135-140℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3350，1650，1615，1590cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.5(13H，m)，3.75(3H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7(11H，m)，
7.91(1H，t like)，9.0(1H，br)，10.7(1H，s)
MS(m/e)445(M+)，213(基峰)實(shí)施例8
在5-10℃時，于1-〔2-{5-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.89g)、干燥的N-甲基嗎啡啉(1.0g)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.26g)。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，并攪拌1小時。收集產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌，然后用乙醇和水的混合物(7∶3V/V)重結(jié)晶，得到1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.22g)。
mp101-105℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3440，3250，1760，1655，1620，1560，
1505cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.4(6H，m)，2.24(3H，s)，
2.6-3.5(7H，m)，3.81(3H，s)，6.20(1H，d，
J＝15Hz)，6.8-7.7(11H，m)，8.04(1H，m)，
10.73(1H，s)
MS(m/e)487(M+)，213(基峰)
元素分析C29H33N3O4·H2O
計(jì)算值C68.89，H6.98，N8.31
實(shí)驗(yàn)值C68.91，H6.95，N8.32實(shí)施例9
按照與實(shí)施例8相似的方法獲得1-〔2-{5-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp157-158℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3430，3250，3060，1750，1655，1620，
1560cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t，J＝8Hz)，1.5-2.4
(6H，m)，2.62(2H，q，J＝8Hz)，2.4-3.2(5H，m)，
3.33(2H，m)，3.82(3H，s)，6.22(1H，d，
J＝15Hz)，6.8-7.7(11H，m)，8.05(1H，m)，
10.75(1H，s)
MS(m/e)501(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O4·H2O
計(jì)算值C69.34，H7.18，N8.09
實(shí)驗(yàn)值C69.14，H7.09，N8.06實(shí)施例10
在5-10℃時，于1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1g)和吡啶(10ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.48ml)。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將殘留物進(jìn)行硅膠柱層析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)洗脫。合并含有目的化合物的部分，并減壓濃縮。用富馬酸(83mg)和甲醇(8ml)的混合物處理殘留物，減壓濃縮后得到白色結(jié)晶。用乙醇重結(jié)晶后，得到1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶1/2富馬酸鹽(0.25g)。
mp202-209℃
IR(液體石蠟)3400，1750，1680，1615，1595，1565cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.15(5H，m)，2.32(3H，s)，
2.2-3.6(8H，m)，4.82(6H，s)，6.22(1H，d，
J＝14Hz)，6.64(1H，s)，6.7-7.7(10H，m)，
8.29(1H，m)，10.75(1H，s)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O5·1/2富馬酸鹽·3/2H2O
計(jì)算值C63.77，H6.68，N6.97
實(shí)驗(yàn)值C63.57，H6.44，N6.95實(shí)施例11
按照與實(shí)施例10相似的方法獲得1-〔2-{5-(3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶1/2富馬酸鹽。
mp188-192℃(乙醇重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3400，1745，1680，1615，1595，1565cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.2
(3H，m)，2.2-3.7(12H，m)，3.81(6H，s)，
6.21(1H，d，J＝15Hz)，6.62(1H，s)， 6.8-7.6
(10H，m)，8.3(1H，m)，10.78(1H，s)
MS(m/e)531(M+)，213(基峰)
元素分析C31H37N3O5·1/2富馬酸鹽·3/2H2O
計(jì)算值C64.27，H6.86，N6.81
實(shí)驗(yàn)值C64.17，H6.78，N6.78實(shí)施例12
在0～5℃時，于1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.19g)、三乙胺(1.74ml)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物中慢慢加入氯甲酸乙酯(0.33g)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物。按相似方法處理后，得到1-〔2-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.74g)。
mp90-98℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3360，3300，1750，1640，1590，1130，
1000，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝8Hz)，1.5-3.6
(13H，m)，3.81(6H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
6.21(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.7(10H，m)，
8.05(1H，m)，10.71(1H，s)
MS(m/e)547(M+)，228，213(基峰)
元素分析C31H37N3O6·2.5H2O
計(jì)算值C62.82，H7.14，N7.09
實(shí)驗(yàn)值C62.74，H6.93，N7.05實(shí)施例13
按照與實(shí)施例12相似的方法獲得下述化合物。(1)1-〔4-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯基) -(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
mp90-98℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3380，3250，1750，1655，1620，1595，
1555，1130，1050，1000，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.4-3.7
(17H，m)，3.72(6H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
6.20(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.75(10H，m)，
8.10(1H，m)，10.76(1H，s)
MS(m/e)575(M+)，531，503，285，233，
213(基峰)
元素分析C33H41N3O6·3/2C2H5OH
計(jì)算值C67.01，H7.81，N6.52
實(shí)驗(yàn)值C66.39，H7.74，N6.52(2)1-〔4-{5-(3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基) -(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp215-220℃(乙腈重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3250，2650，2500，1760，1650，1595，
1130，1010，850，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝8Hz)，2.65(2H，q，
J＝8Hz)，1.5-3.7(17H，m)，3.80(6H，s)，
6.35(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7(10H，m)，
7.9(1H，m)，9.05(1H，m)，11.3(1H，m)
MS(m/e)559(M+)，503，233，213(基峰)(3)1-〔2-〔5-{3，4-雙(乙氧羰氧基)苯基}- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp135-137℃(水和乙醇混合物重結(jié)晶)
IR(液體石蠟)3500，3350，1775，1650，1620，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.30(6H，t，J＝8Hz)，1.3-3.5(13H，
m)，4.30(4H，q，J＝8Hz)，6.25(1H，d，J＝15Hz)，
6.6-7.7(11H，m)，8.08(1H，m)，10.73(1H，s)
MS(m/e)529(M+-46)，457，285(基峰)，213實(shí)施例14
在0～5℃時，于1-〔2-{5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2.0g)、三乙胺(2.9ml)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.5g)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入水(200ml)中，攪拌1小時。收集得到的沉淀，用水洗滌后，在環(huán)境溫度下空氣干燥。將沉淀進(jìn)行硅膠(60g)柱層析，用氯仿和甲醇混合物(20∶1V/V)洗脫。合并含有目的化合物的部分，減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到淺黃色結(jié)晶狀1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.35g)。
mp169-172℃
IR(液體石蠟)3380，3320，1755，1650，1620，1595，
990，745cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.6(13H，m)，2.32(3H，s)，
3.82(6H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，6.34(1H，
m)，6.7-7.7(10H，m)，8.32(1H，m)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O5
計(jì)算值C69.61，H6.82，N8.12
實(shí)驗(yàn)值C69.35，H6.82，N8.02實(shí)施例15
在-10至-15℃時，在惰性氣氛下，于5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸(1.35g)和三乙胺(1.17ml)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中攪拌著的混合物中慢慢加入二苯基次膦酰氯(0.97g)。攪拌1小時后，在同樣溫度下于反應(yīng)混合物中慢慢加入1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(0.97g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。同樣溫度下攪拌40分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(160ml)中，用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和氯化鈉溶液洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，得到糖漿狀1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.97g)。
IR(液體石蠟)3300，1650，1610，1580，1125，990，960，
845，745cm-權(quán)利要求
1、一種制備下式化合物或其鹽的方法
式中R1為被羥基、被護(hù)的羥基、鹵素和低級烷氧基取代的芳基，
A為低級亞烷基，
B為低級亞烯基，該方法包括a)使下式化合物或其氨基活化衍生物或其鹽，
式中A如前所定義，與下式化合物或其羧基活化衍生物或其鹽反應(yīng)，
R1-B-COOH式中R1和B如前所定義，得到下式化合物或其鹽，
式中R1、A和B如前所定義，或b)使下式化合物或其鹽進(jìn)行羥基保護(hù)基脫除反應(yīng)，
式中R1a為被被護(hù)的羥基、被護(hù)的羥基和鹵素、或被護(hù)的羥基和低級
烷氧基取代的芳基，
A和B分別如前所定義，得到下式的化合物或其鹽，
式中R1b為被羥基、羥基和鹵素或羥基和低級烷氧基取代的芳基，
A和B如前所定義，或c)對下式化合物或其鹽進(jìn)行?；?br> 式中R1b、A和B分別如前所定義，得到下式的化合物或其鹽，
式中R1c為被酰氧基、酰氧基和鹵素、或酰氧基和低級烷氧基取代的
芳基，
A和B分別如上所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了a)具有抗變應(yīng)活性的式(I)所示的新的吲哚基哌啶類化合物及其可藥用鹽，b)所述吲哚基哌啶類化合物或其鹽的制備方法，c)以所述吲哚基哌啶類化合物或其鹽作為有效成分的藥物組合物，以及d)用上述化合物或藥物組合物治療人體或動物體變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性尋麻疹等的方法， (I)式中R1，A和B分別如說明書中定義。
文檔編號A61K31/4427GK1035112SQ8910018
公開日1989年8月30日 申請日期1989年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月14日
發(fā)明者松尾昌昭, 真鍋孝司, 重永信次, 松田博 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社