專利名稱：穩(wěn)定劑及含有該穩(wěn)定劑的可注射組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含氯化鈉組份的穩(wěn)定劑，這種穩(wěn)定劑可以改善一種具有藥用價(jià)值的四環(huán)化合物的存貯穩(wěn)定性及其再溶解性。
進(jìn)一步說(shuō)，本發(fā)明涉及兩方面的內(nèi)容一方面是含有氯化鈉組份的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑可以改善式(Ⅰ)四環(huán)化合物的存貯穩(wěn)定性及其再溶解性。
式中R1、R2、R3分別代表低級(jí)鏈烷?；倌軋F(tuán)。另一方面是含有上述四環(huán)化合物(Ⅰ)與氯化鈉的可供注射用組合物。
在可注射藥物制劑的生產(chǎn)制備過(guò)程中，眾所周知可以通過(guò)加入氯化鈉來(lái)達(dá)到等滲目的。但是，通過(guò)加入氯化鈉來(lái)提高活性組份的存貯穩(wěn)定性和/或再溶解性，這在工業(yè)上還是新近發(fā)現(xiàn)的。
由于注射給藥能保證在不涉及胃腸道的情況下，藥物就能系統(tǒng)地發(fā)揮作用。所以，注射作為一種對(duì)各種疾病療效最明顯的給藥方式，在臨床實(shí)踐中常被采用。
然而，在從藥物生產(chǎn)到服藥給病人時(shí)常常有一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間間隔。雖然經(jīng)過(guò)一個(gè)較長(zhǎng)的存貯期，但藥物的效能與安全性仍必須保證。大量檢測(cè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明藥效與安全性取決于藥品本身的穩(wěn)定性，并且，為使藥物制劑成為一種實(shí)用的藥品，就必須考慮一個(gè)重要因素-藥品穩(wěn)定性。
作為本發(fā)明中注射用組合物的活性組份，四環(huán)化合物(Ⅰ)是一種非常有用的藥物，但它在穩(wěn)定性方面存在著欠缺一方面，它在溶液中不穩(wěn)定;另一方面，在凍干(真空冷凍狀態(tài)下蒸發(fā)水份)和存貯時(shí)，它又傾向于降解及再溶解性降低。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛認(rèn)真地研究發(fā)現(xiàn)，氯化鈉不僅能顯著改善四環(huán)化合物(Ⅰ)的穩(wěn)定性，而且還能改善該藥品的再溶解性。他們把這些發(fā)現(xiàn)充實(shí)到了本發(fā)明中來(lái)。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種包含氯化鈉組份的穩(wěn)定劑，這種穩(wěn)定劑可以改善四環(huán)化合物(Ⅰ)的穩(wěn)定性和再溶解性。
本發(fā)明的另一目的是，提供一種可注射組合物。其特征是含有四環(huán)化合物(Ⅰ)和作為其穩(wěn)定劑的氯化鈉。
本發(fā)明中作為活性組份的四環(huán)化合物(Ⅰ)具有藥用價(jià)值，例如可用作抗腫瘤藥或抗菌藥。四環(huán)化合物(Ⅰ)及其制備方法都是已知的，例如參見(jiàn)日本未審定的專利公開(kāi)文本10590/1986。特別地，R1，R2，R3都是乙?；幕衔?Ⅰ)已被命用為FR-66973，而且人們已經(jīng)知道FR-66973具有很高的抗腫瘤活性。
四環(huán)化合物(Ⅰ)中，R1，R2，R3為低級(jí)鏈烷?；暮线m例子，除了上述乙?；膺€有另外一些含1-6個(gè)碳原子的脂酰基。例如甲?；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；?、己?；?。其中，優(yōu)選的是含1-4個(gè)碳原子的鏈烷?；阴；罾硐搿?br> 由于存在不對(duì)稱碳原子，四環(huán)化合物(Ⅰ)可能包括一種或多種立體異構(gòu)體例如光學(xué)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體也被納入本發(fā)明內(nèi)容之中。
為達(dá)到本發(fā)明的目的，所用之氯化鈉可以是任何級(jí)別的，只要它能被組合進(jìn)注射用組合物。
在本發(fā)明所述的注射用組合物中，還可以組合進(jìn)去除氯化鈉之外的其它穩(wěn)定劑和等滲劑例如甘露糖醇和木糖醇，若有必要甚至還可加入其它添加劑如PH值調(diào)節(jié)劑或緩沖劑。
本發(fā)明中注射用組合物的制備可以用已有的藥物學(xué)方法來(lái)完成。該方法應(yīng)能夠?qū)⑸鲜鏊沫h(huán)化合物(Ⅰ)與氯化鈉均相混合。例如，可以用下述方法獲得這樣一種組合物將四環(huán)化合物(Ⅰ)溶解在水、有機(jī)溶劑如丙酮、二氧六環(huán)，乙腈，乙醇，異丙醇等或其混合物中，然后加入穩(wěn)定劑氯化鈉，此外，若有必要再加入適量水，以便得到均相溶液，最后，凍干所得溶液。
本發(fā)明的注射用組合物中，四環(huán)化合物(Ⅰ)與氯化鈉的相對(duì)量并不是嚴(yán)格的，但是加入氯化鈉的比例應(yīng)該能夠有效地改善四環(huán)化合物(Ⅰ)的穩(wěn)定性，不過(guò)要想制成總體積適合服用的等滲溶液，四環(huán)化合物(Ⅰ)與氯化鈉的重量比最好為約1∶2～1∶50，更理想的范圍是約1∶5～1∶30。
由于本發(fā)明中穩(wěn)定劑的作用，活性組份四環(huán)化合物(Ⅰ)的存貯穩(wěn)定性得到了顯著地改善。同時(shí)，存貯后活性組份四環(huán)化合物(Ⅰ)的再溶解性也得到了顯著地改善。
以下實(shí)施例僅供進(jìn)一步解釋說(shuō)明，本發(fā)明決非僅限于此。
實(shí)施例1物質(zhì)FR-669735mg氯化鈉JP45mg共計(jì)50mg(JP日本藥典)將5mg物質(zhì)FR-66973和45mg氯化鈉JP加入到0.25ml丙酮中，接著再加入注射用蒸餾水，使體積達(dá)到1ml。在20℃溶解后，通過(guò)聚四氟乙烯漏斗對(duì)溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，所得濾液裝入一個(gè)藥瓶中，再經(jīng)凍干，就得到含有上述有效組份的可注射用組合物。
實(shí)施例2物質(zhì)FR-669735mg氯化鈉JP90mg共計(jì)95mg用與實(shí)施例1相同的方法即可得到含有上述有效組份的可注射用組合物。
用實(shí)施例1和實(shí)施例2得到的任一種可供注射用組合物來(lái)制備注射液。其方法是在可注射用組合物中加入適量注射用蒸餾水，使溶液與血液等滲透壓，這樣制得的等滲溶液即可供使用。
測(cè)試實(shí)例為證明氯化鈉對(duì)四環(huán)化合物(Ⅰ)的存貯穩(wěn)定性的改善效果，進(jìn)行了下列存貯穩(wěn)定性試驗(yàn)〔A〕存貯穩(wěn)定性試驗(yàn)方法以實(shí)施例1和實(shí)施例2中得到的可供注射用組合物為試驗(yàn)樣品，為比較起見(jiàn)，將只含5mg物質(zhì)FR-66973，經(jīng)凍干得到的產(chǎn)物作為參比樣，每種樣品分別在表1所列的不同條件下貯存，物質(zhì)FR-66973的殘留量用下列方法檢測(cè)。
測(cè)定方法每個(gè)樣品都用乙腈的28%水溶液進(jìn)行溶解(總體積50ml)，物質(zhì)FR-66973采用液相色譜法測(cè)定。色譜柱使用的是經(jīng)十八烷基甲硅烷基化的硅氧烷浸漬過(guò)的硅膠填充的色譜柱。用含有28%乙腈的高氯酸緩沖液作為洗脫液。結(jié)果見(jiàn)表1所示。
結(jié)果
表1NaCl對(duì)FR-66973存貯穩(wěn)定性的改善效果存貯條件FR-66973的殘留量(%)溫度時(shí)間參比樣實(shí)施例1實(shí)施例280℃4天80.694.3102.07天62.984.294.560℃20天72.497.797.730天70.589.090.460天57.486.688.4〔B〕再溶解性試驗(yàn)方法本試驗(yàn)用實(shí)施例1中的注射用組合物為試驗(yàn)樣品，只含5mg物質(zhì)FR-66973經(jīng)凍干得到的產(chǎn)物為參比樣。每種樣品都按表2中所示的不同條件存貯，然后加入5ml注射用的蒸餾水。振蕩此混合物，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間之后，用裸眼檢察溶解狀況。
為進(jìn)一步確認(rèn)溶解效果如何，對(duì)實(shí)施例1中注射用組合物及參比物，剛剛制備出時(shí)的再溶解性實(shí)驗(yàn)也進(jìn)行了研究。結(jié)果見(jiàn)表2所示。
結(jié)果
表2NaCl對(duì)FR-66973再溶解性的改善效果存貯條件再溶解性溫度時(shí)間參比樣實(shí)施例180℃4天XO7天XO20天XO60℃20天XO30天XO40℃30天OO90天△O180天XO剛剛制備出時(shí)的樣品OOO迅速溶解(15-30秒)△在一段遲延后溶解(2-5分鐘)X在振蕩30分鐘后仍不溶解。
由上述存貯穩(wěn)定性和再溶解性試驗(yàn)的結(jié)果很明顯地可以看出，加入氯化鈉能顯著改善四環(huán)化合物(Ⅰ)的存貯穩(wěn)定性和再溶解性，加入用作穩(wěn)定性劑的氯化鈉可以得到存貯穩(wěn)定性和再溶解性都改善了的注射用組合物。
權(quán)利要求
1.一種含有氯化鈉組份的穩(wěn)定劑，這種穩(wěn)定劑能夠改善分子式為下式的四環(huán)化合物的存貯穩(wěn)定性和再溶解性，
式中R1、R2、R3分別代表一種低級(jí)鏈烷?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的穩(wěn)定劑，其中的R1、R2、R3分別代表一個(gè)乙?；?。
3.一種含有四環(huán)化合物(結(jié)構(gòu)式如下)和氯化鈉組份的可供注射用組合物，
式中R1、R2、R3分別代表一種低碳鏈烷?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的可供注射用組合物，其中四環(huán)化合物與氯化鈉的重量比約為1∶2～1∶50。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的可供注射用組合物，其中的四環(huán)化合物中R1、R2、R3分別代表乙?；?br> 6.一種制備可供注射用組合物的方法，該方法是將結(jié)構(gòu)式如下的四環(huán)化合物與氯化鈉均相混合，
式中R1、R2、R3分別代表一種低級(jí)鏈烷?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備可供注射用組合物的方法，其中四環(huán)化合物與氯化鈉的重量比約為1∶2～1∶50。
8.根據(jù)權(quán)利要求7制備可供注射用組合物的方法，該方法是將上述四環(huán)化合物與氯化鈉溶解于一種溶劑中，然后將所得溶液凍干。
9.根據(jù)權(quán)利要求8制備可供注射用組合物的方法，其中R1，R2，R3分別代表一個(gè)乙?；?。
10.一種改善四環(huán)化合物(結(jié)構(gòu)式如下)存貯穩(wěn)定性和再溶解性的方法，
式中R1，R2，R3分別代表一種低級(jí)鏈烷酰基，這種方法包括將上述四環(huán)化合物與氯化鈉的均相混合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中四環(huán)化合物與氯化鈉的重量比約為1∶2～1∶50。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，該方法包括將上述四環(huán)化合物與氯化鈉溶解于一種溶劑中，然后將所得溶液凍干。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中R1，R2，R3分別是一個(gè)乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有氯化鈉的穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑可以改善四環(huán)化合物(I)(其中R
文檔編號(hào)A61K31/535GK1034726SQ8910016
公開(kāi)日1989年8月16日 申請(qǐng)日期1989年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月12日
發(fā)明者望月好明, 今崎貴之, 那須裕士 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社