本發(fā)明涉及作為抗癌劑的含有紫杉烷的用于口服給藥的藥物組合物，更詳細(xì)地，涉及含有油酰甘油復(fù)合物和選擇性地含有聚氧甘油脂肪酸酯的含紫杉烷的用于口服給藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：紫杉烷(taxanes)是在細(xì)胞性細(xì)胞骨架系統(tǒng)中作用于微管的組織化而顯示出防止增殖效果的抗癌劑(huizingm.t.etal.，cancerinv.，1995，13：381-404)，已知其對于卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑素瘤、白血病等各種癌癥顯示出顯著的細(xì)胞毒性。紫杉醇和多烯紫杉醇的非口服給藥形態(tài)分別以商標(biāo)名稱泰素tm(taxoltm)及泰素帝tm(taxoteretm)在市場上銷售。已知紫杉烷對于水的溶解度非常低，例如，含紫杉醇的制劑泰素tm目前已制劑化成乳液預(yù)濃縮液(emulsionpreconcentrate)形態(tài)，在注射之前進(jìn)行稀釋來使用。但是，為了克服因使用注射劑形態(tài)而引起的患者的依從性(patientcompliance)、制劑的穩(wěn)定性及對人體的安全性等問題，正在對用于口服給藥的制劑進(jìn)行研究。另外，在口服給藥紫杉醇等紫杉烷的情況下，有報(bào)道稱，因向外部的流出泵的作用，顯示出低的口服活體利用率(walle等，drugmetabo.disp.26(4)：343-346(1998))，此外，還有報(bào)道稱，在口服給藥時(shí)，紫杉醇的吸收非常不完全(1％以下)(eiseman等，secondnciworkshopontaxolandtaxus(sept.1992)，suffness(ed.)等，taxoltmscienceandapplications，crcpress(1995))。為了改善這種低口服活體利用率而進(jìn)行的嘗試有，韓國公開專利第10-2004-0009015號中公開了使用三乙酸甘油酯等中鏈甘油三酯、單油酸甘油酯(monoolein)等單甘油酯類化合物、吐溫等表面活性劑來制劑化的口服用含紫杉烷的可溶化組合物。所述組合物是通過單油酸甘油酯等單甘油酯類化合物來獲得高的腸內(nèi)黏膜吸附性而增加活體利用率的口服用含紫杉烷可溶化組合物。此外，韓國公開專利第10-2007-0058776號中公開了所述口服用含紫杉烷可溶化組合物的得到改善的制備方法，即，包括利用有機(jī)溶劑同時(shí)溶解紫杉醇與中鏈甘油三酯、單甘油酯類化合物及表面活性劑的制備方法。軟質(zhì)膠囊劑等固體制劑與脂質(zhì)溶液形態(tài)相比，具有使用簡便等優(yōu)點(diǎn)。在考慮到患者的服藥依從性的情況下，需要將軟質(zhì)膠囊劑的大小調(diào)節(jié)為適當(dāng)?shù)拇笮　Ｒ虼?，為了制備出含有治療學(xué)上有效量的紫杉烷的軟質(zhì)膠囊劑，需要制備含有高濃度紫杉烷的脂質(zhì)溶液。但是，根據(jù)現(xiàn)有的制劑化方法(例如，韓國公開專利第10-2004-0009015號及第10-2007-0058776號)來含有高濃度(例如，4重量％以上)的紫杉烷時(shí)，從脂質(zhì)溶液中析出紫杉烷，從而無法獲得完全可溶化的脂質(zhì)溶液，由此存在活體利用率降低的問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：要解決的技術(shù)問題現(xiàn)有的紫杉醇的口服用可溶化組合物(例如，根據(jù)韓國公開專利第10-2004-0009015號及10-2007-0058776號制備的組合物)是以半固體(semi-solidform)形態(tài)冷藏保存，在使用時(shí)轉(zhuǎn)換為溶液形態(tài)對患者口服給藥。但是，以半固體(semi-solidform)形態(tài)冷藏保存的所述組合物在室溫下是不會(huì)轉(zhuǎn)換成溶液，此外，即使長時(shí)間放置也依然是以半固體形態(tài)存在。因此，為了將其轉(zhuǎn)換成能夠?qū)颊呓o藥的溶液形態(tài)，存在需要通過加溫來進(jìn)行進(jìn)一步處理的問題。本發(fā)明人為了解決這一問題，進(jìn)行了多種研究后，驚人地發(fā)現(xiàn)在使用特定的油酰甘油復(fù)合物來代替單甘油酯類化合物來進(jìn)行制劑化時(shí)，所獲得的制劑在室溫下是以溶液狀態(tài)存在，從而不用進(jìn)行加溫等進(jìn)一步的處理也能夠以溶液形態(tài)對患者給藥。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，使用所述油酰甘油復(fù)合物進(jìn)行制劑化的組合物與現(xiàn)有的使用單油酸甘油酯等單甘油酯類化合物來獲得的組合物相比，能夠有效增加活體吸收率。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)一步添加聚氧甘油脂肪酸酯進(jìn)行制劑化時(shí)，能夠制備出含有高濃度的紫杉烷的清澈溶液，并且可以制劑化成軟質(zhì)膠囊形態(tài)，而不會(huì)形成沉淀物。此外，還發(fā)現(xiàn)了所獲得的軟質(zhì)膠囊劑從初期就會(huì)迅速被吸收，并顯示出顯著增加的活體吸收率。因此，本發(fā)明的目的在于，提供使用所述油酰甘油復(fù)合物及選擇性地使用聚氧甘油脂肪酸酯來制劑化的含紫杉烷的用于口服給藥的藥物組合物。此外，本發(fā)明的目的在于，提供所述用于口服給藥的藥物組合物的制備方法。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物含有(a)紫杉烷，(b)中鏈甘油三酯，(c)具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物，以及(d)表面活性劑。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述油酰甘油復(fù)合物具有32～52重量％的單油酰甘油含量、30～50重量％的二油酰甘油含量及5～20重量％的三油酰甘油含量。在另一具體實(shí)施方式中，所述油酰甘油復(fù)合物具有55～65重量％的單油酰甘油含量、15～35重量％的二油酰甘油含量及2～10重量％的三油酰甘油含量。在又一具體實(shí)施方式中，用于口服給藥的藥物組合物中與高濃度的紫杉烷一起，進(jìn)一步含有聚氧甘油脂肪酸酯。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i)使紫杉烷和中鏈甘油三酯溶解于有機(jī)溶劑中；以及(ii)從步驟(i)中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑，然后混合具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物和表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i')使紫杉烷、中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物，以及表面活性劑溶解于有機(jī)溶劑中；以及(ii')從步驟(i')中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i″)使紫杉烷和聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有機(jī)溶劑中；(ii″)從步驟(i″)中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑，然后混合中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物和表面活性劑，從而形成溶液；以及(iii″)選擇性地將步驟(ii″)中獲得的溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i″')使紫杉烷、中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物、表面活性劑及聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有機(jī)溶劑中；(ii″')從步驟(i″')中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑；以及(iii″')選擇性地將步驟(ii″')中獲得的溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。發(fā)明的效果本發(fā)明公開了根據(jù)脂質(zhì)的種類及/或特性，含紫杉烷的口服用可溶化組合物的形態(tài)及/或性狀會(huì)有很大的變化。尤其，本發(fā)明公開了使用特定的油酰甘油復(fù)合物進(jìn)行制劑化時(shí)，所獲得的制劑在室溫下是以溶液狀態(tài)存在，因此不用進(jìn)行加溫等進(jìn)一步的處理也能夠直接對患者給藥。此外，本發(fā)明公開了使用所述油酰甘油復(fù)合物制劑化的組合物與現(xiàn)有的使用單油酸甘油酯等單甘油酯類化合物所獲得的組合物相比，能夠有效增加活體吸收率。此外，本發(fā)明公開了進(jìn)一步添加聚氧甘油脂肪酸酯進(jìn)行制劑化時(shí)，可以制備出含有紫杉烷的清澈溶液，可以制劑化為軟質(zhì)膠囊形態(tài)，而不會(huì)形成沉淀物。尤其，本發(fā)明公開了所獲得的軟質(zhì)膠囊劑從初期開始就會(huì)迅速被吸收，并顯示出顯著增加的活體吸收率。因此，本發(fā)明的用于口服給藥的藥物組合物能夠解決服用時(shí)需要進(jìn)行進(jìn)一步的溶化過程的現(xiàn)有制劑中存在的問題，并能夠有效提高紫杉烷的活體吸收率。附圖說明圖1示出了將實(shí)施例1、實(shí)施例2及比較例1中制備的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物在4℃下保存8小時(shí)后，于25℃下放置72小時(shí)后獲得的制劑的性狀。圖2示出了將實(shí)施例1、實(shí)施例2及比較例1中制備的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物在4℃下保存8小時(shí)后，于50℃下使制劑完全溶解后在15℃下放置1小時(shí)后獲得的制劑的性狀。圖3示出了實(shí)施例27及比較例2中制備的含多烯紫杉醇的油性溶液的性狀。a：實(shí)施例27中制備的含多烯紫杉醇油性溶液，b：比較例2中制備的含多烯紫杉醇油性溶液。圖4示出了實(shí)施例48及比較例3中制備的含紫杉醇的油性溶液的性狀。a：實(shí)施例48中制備的含紫杉醇油性溶液，b：比較例3中制備的含紫杉醇油性溶液。優(yōu)選實(shí)施方式本發(fā)明提供用于口服給藥的藥物組合物，含有(a)紫杉烷，(b)中鏈甘油三酯，(c)具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物，以及(d)表面活性劑。本發(fā)明公開了根據(jù)脂質(zhì)的種類及/或特性，含紫杉烷的口服用可溶化組合物的形態(tài)及/或性狀會(huì)有很大的變化。尤其，本發(fā)明公開了使用特定的油酰甘油復(fù)合物進(jìn)行制劑化時(shí)，所獲得的制劑在室溫下是以溶液狀態(tài)存在，因此不用進(jìn)行加溫等進(jìn)一步的處理也能夠直接對患者給藥。此外，本發(fā)明公開了使用所述油酰甘油復(fù)合物制劑化的組合物與現(xiàn)有的使用單油酸甘油酯等單甘油酯類化合物所獲得的組合物相比，能夠有效增加活體吸收率。所述“油酰甘油復(fù)合物(oleoylglycerolcomplex)”是指通過主要含有油酸(oleicacid)的三聚甘油的植物油的部分甘油解(partialglycerolysis)來獲得的復(fù)合物，或者是通過甘油和油酸的酯化來獲得的復(fù)合物。根據(jù)部分甘油解及/或酯化，單油酰甘油、二油酰甘油及三油酰甘油的含量會(huì)有所差異。本發(fā)明中使用以特定的含量比含有它們的油酰甘油復(fù)合物，即，使用具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述油酰甘油復(fù)合物具有32～52重量％的單油酰甘油含量、30～50重量％的二油酰甘油含量及5～20重量％的三油酰甘油含量。在另一具體實(shí)施方式中，所述油酰甘油復(fù)合物具有55～65重量％的單油酰甘油含量、15～35重量％的二油酰甘油含量及2～10重量％的三油酰甘油含量。此外，可以使用具有上述含量比的可通過商業(yè)方式購買的油酰甘油復(fù)合物，例如，可以使用peceol(peceoltm，嘉法獅(gattefosse))或capmul(capmultm，阿比泰克(abitec))等。在本發(fā)明的用于口服給藥的藥物組合物中，所述紫杉烷(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙?；仙即?t-acetylpaclitaxel)、10-脫乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-脫乙?；?7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖基紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-脫乙?；?7-戊二酰紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-n,n-二甲基甘氨酰紫杉醇(7-n,n-dimethylglycylpaclitaxel)、7-l-丙氨酰紫杉醇(7-l-alanylpaclitaxel)等。例如，所述紫杉烷可以是紫杉醇及/或多烯紫杉醇。所述中鏈甘油三酯(mediumchaintriglycerides)是指3個(gè)分子的飽和或不飽和c2-c20脂肪酸與1個(gè)分子的甘油通過酯鍵連接的物質(zhì)。例如，所述中鏈甘油三酯包括三乙酸甘油酯(triacetin)、三丙酸甘油酯(tripropionin)、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三戊酸甘油酯(trivalerin)、三己酸甘油酯(tricaproin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)[例如，captextm8000等]、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三庚酸甘油脂(triheptanoin)、三壬酸甘油酯(trinonanoin)、十一酸甘油三酯(triundecanoin)、甘油三月桂酸酯(trilaurin)、十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin)、三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin)、十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin)、三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin)、甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate)、三油酸甘油酯(triolein)等。所述表面活性劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物[例如，泊洛沙姆tm(poloxamertm)]、脫水山梨醇酯[例如，司盤tm(spantm)]、聚氧乙烯山梨醇酐[例如，吐溫tm(tweentm)]、聚氧乙烯醚[例如，玻雷吉tm(brijtm)]等。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.5～1.5重量％的紫杉烷、20～35重量％的中鏈甘油三酯、45～60重量％的油酰甘油復(fù)合物及15～25重量％的表面活性劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.8～1.2重量％的紫杉烷、25～30重量％的中鏈甘油三酯、50～55重量％的油酰甘油復(fù)合物及15～20重量％的表面活性劑。本發(fā)明公開了在進(jìn)一步添加聚氧甘油脂肪酸酯進(jìn)行制劑化時(shí)，能夠制備出含有高濃度的紫杉烷的清澈溶液，并且可以制劑化成軟質(zhì)膠囊形態(tài)，而不會(huì)形成沉淀物。尤其，本發(fā)明公開了所獲得的軟質(zhì)膠囊劑從初期就會(huì)迅速被吸收，并顯示出顯著增加的活體吸收率。因此，本發(fā)明的用于口服給藥的藥物組合物可以進(jìn)一步含有聚氧甘油脂肪酸酯。所述聚氧甘油脂肪酸酯(polyoxylglycerylfattyacidester)可以選自辛酰己酰聚氧甘油酯(caprylocaproylpolyoxylglyceride)、月桂酰聚氧甘油酯(lauroylpolyoxylglyceride)及硬脂酰聚氧甘油酯(stearoylpolyoxylglyceride)中的一種以上。優(yōu)選地，所述聚氧甘油脂肪酸酯可以選自辛酰己酰聚氧-32甘油酯[例如，labrasol(labrasoltm)等]、月桂酰聚氧-32甘油酯[gelucire44/14(geluciretm44/14)等]及硬脂酰聚氧-32甘油酯[例如，gelucire50/13(geluciretm50/13)等]中的一種以上。在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的用于口服給藥的藥物組合物可以含有4～40重量％的紫杉烷、10～30重量％的中鏈甘油三酯、30～70重量％的油酰甘油復(fù)合物、5～30重量％的表面活性劑及10～30重量％的聚氧甘油脂肪酸酯。在另一具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的用于口服給藥的藥物組合物可以含有4～25重量％的紫杉烷、10～20重量％的中鏈甘油三酯、40～60重量％的油酰甘油復(fù)合物、10～25重量％的表面活性劑及10～20重量％的聚氧甘油脂肪酸酯。優(yōu)選地，所述用于口服給藥的藥物組合物可以為填充到軟質(zhì)膠囊中的形態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i)使紫杉烷和中鏈甘油三酯溶解于有機(jī)溶劑中；以及(ii)從步驟(i)中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑，然后混合具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物和表面活性劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i')使紫杉烷、中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物，以及表面活性劑溶解于有機(jī)溶劑中；以及(ii')從步驟(i')中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i″)使紫杉烷和聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有機(jī)溶劑中；(ii″)從步驟(i″)中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑，然后混合中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物和表面活性劑，從而形成溶液；以及(iii″)選擇性地將步驟(ii″)中獲得的溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方式，提供用于口服給藥的藥物組合物的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(i″')使紫杉烷、中鏈甘油三酯、具有30～65重量％的單油酰甘油含量、15～50重量％的二油酰甘油含量及2～20重量％的三油酰甘油含量的油酰甘油復(fù)合物、表面活性劑及聚氧甘油脂肪酸酯溶解于有機(jī)溶劑中；(ii″')從步驟(i″')中獲得的溶液中去除有機(jī)溶劑；以及(iii″')選擇性地將步驟(ii″')中獲得的溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。在本發(fā)明的制備方法中，所述油酰甘油復(fù)合物、紫杉烷、中鏈甘油三酯、表面活性劑、聚氧甘油脂肪酸酯則如上面所述。在本發(fā)明的制備方法中，所述有機(jī)溶劑可以選自鹵化烷基化合物、醇及酮中的一種以上。所述鹵化烷基化合物可以選自c1～c5的鹵化烷基化合物中的一種以上，優(yōu)選可以為二氯甲烷或三氯甲烷，更優(yōu)選可以為二氯甲烷。所述醇可以選自c1～c5的低級醇中的一種以上，優(yōu)選可以為甲醇、乙醇或異丙醇，更優(yōu)選可以為乙醇。所述酮可以為丙酮。所述有機(jī)溶劑的用量可以使用能夠溶解紫杉烷和中鏈甘油三酯類化合物的量，優(yōu)選地，基于體積，可以使用中鏈甘油三酯類化合物的0.4倍～20倍的量，更優(yōu)選地，基于體積，可以使用與中鏈甘油三酯類化合物相同體積的量，但并不限定于此。所述有機(jī)溶劑的用量范圍可以是在充分溶解紫杉醇、多烯紫杉醇等紫杉烷的同時(shí)，可以降低因使用過多的溶劑而引起的浪費(fèi)和在去除有機(jī)溶劑時(shí)的不必要的勞動(dòng)力。在本發(fā)明的制備方法中，有機(jī)溶劑的去除工序可以采用通常的干燥方法來實(shí)施，例如，可以在15～50℃下，優(yōu)選在室溫下通過減壓干燥來實(shí)施。通過實(shí)施如上所述的使用有機(jī)溶劑的溶解及去除工序，能夠使所獲得的組合物中的各個(gè)成分均勻混合。下面，通過實(shí)施例和試驗(yàn)例來詳細(xì)說明本發(fā)明。但是，這些實(shí)施例和試驗(yàn)例僅是為了例示本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不受限于這些實(shí)施例和試驗(yàn)例。實(shí)施例1根據(jù)下述表1的成分和含量來制備含有紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。使0.174g的紫杉醇和4.75g的三辛酸甘油酯溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥來去除二氯甲烷。在獲得的混合物中加入9.42g的peceol(peceoltm，gattefosse)和3.225g的吐溫80，然后在約40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的粘稠性溶液形態(tài)的藥物組合物。表1實(shí)施例2使用3.49ml的無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例3使0.174g的紫杉醇、4.75g的三辛酸甘油酯、9.42g的peceol及3.225g的吐溫80溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥來去除二氯甲烷。將所獲得的混合物在約40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的粘稠性溶液形態(tài)的藥物組合物。實(shí)施例4使用3.49ml的無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例3相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例5使用0.174g的多烯紫杉醇來代替紫杉醇，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例6使用3.49ml的無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例5相同的方法制備多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例7使用0.174g的多烯紫杉醇來代替紫杉醇，并采用與實(shí)施例3相同的方法制備多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例8使用3.49ml的無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例7相同的方法制備多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例9使用9.42g的capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)來代替peceol，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例10使用3.49ml的無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例9相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例11使用三乙酸甘油酯(triacetin，西格瑪(sigma))來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例12使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例13使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例14使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例15使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例16使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例17使用三壬酸甘油脂(trinonanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例18使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例19使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物實(shí)施例20使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例21使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例22使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例23使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例24使用三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例25使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例26使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例1相同的方法制備紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。比較例1.含有單油酸甘油酯的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物的制備根據(jù)韓國公開專利第10-2007-0058776號，制備含有單油酸甘油酯作為脂質(zhì)的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。即，使0.174g的紫杉醇和4.75g的三辛酸甘油酯溶解于2.18ml的二氯甲烷中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥來去除二氯甲烷。在所獲得的混合物中加入9.4g的單油酸甘油酯和3.225g的吐溫80，然后在約40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的粘稠性溶液形態(tài)的藥物組合物。所述單油酸甘油酯具有96.12重量％的單油酰甘油含量及3.88重量％的二油酰甘油含量。試驗(yàn)例1.根據(jù)溫度條件的制劑的性狀評價(jià)(1)冷藏保存后在25℃條件下的評價(jià)將實(shí)施例1、實(shí)施例2及比較例1中制備的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物在4℃下保存8小時(shí)，然后在25℃下放置72小時(shí)而獲得的制劑的性狀如圖1所示。從圖1中可知，實(shí)施例1及實(shí)施例2的制劑均在25℃下、在2分鐘內(nèi)變?yōu)榭梢苑玫那宄旱娜芤籂顟B(tài)。與此相比，比較例1的制劑在室溫(約25℃)下沒有變?yōu)槿芤?，即使放?2小時(shí)以上，也一直維持了半固體形態(tài)的性狀。(2)溶解后在15℃條件下的評價(jià)將實(shí)施例1、實(shí)施例2及比較例1中制備的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物在4℃下保存8小時(shí)，然后在50℃下完全溶解。將各個(gè)制劑在15℃下放置1小時(shí)而獲得的制劑的性狀如圖2所示。從圖2中可知，實(shí)施例1及實(shí)施例2的制劑在15℃下經(jīng)過1小時(shí)后也持續(xù)維持能夠服用的清澈的溶液狀態(tài)。與此相比，比較例1的制劑則被固化。試驗(yàn)例2.活體吸收率的評價(jià)使用胃探子(gastricsonde)，將實(shí)施例1及比較例1中制備的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物分別以50mg/kg的用量對icr小鼠(6周齡，雌性，orientbioinc.，韓國)進(jìn)行口服給藥。比較例1的制劑是制備后在50℃下完全溶解后立即進(jìn)行給藥。在給藥后的0分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)及8小時(shí)時(shí)，從小鼠的眼眶采集靜脈血，在8,000xg下進(jìn)行離心分離20分鐘，從而獲得血漿試樣，并將其保存于-70℃下。將血漿試樣放置在室溫下進(jìn)行融化，然后利用旋渦混合器(vortexmixer)攪拌1分鐘。在50.0μl的血漿試樣中加入10.0μl的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)溶液(紫杉醇-d52.50μg/ml，在甲醇中)攪拌3分鐘，然后以4,000xg離心分離約1分鐘。在各個(gè)試樣中加入200μl的乙腈攪拌3分鐘，然后以4,000xg離心分離約1分鐘。取100μl的上清液，在其中加入100μl的含有0.1％(v/v)的甲酸的蒸餾水?dāng)嚢?分鐘，然后在室溫下以4,000xg離心分離約1分鐘。取20.0μl的上清液注入到uplc-ms/ms中進(jìn)行分析。uplc-ms/ms分析條件如下所述。uplc：uplc，watersacquityuplctm系統(tǒng)，沃特世(waters)檢測器：watersxevotmtqms，沃特世(waters)柱：watersacquityuplctmbehc18，1.7μm(2.1mmid×50mml)數(shù)據(jù)處理裝置：masslynxv4.1，沃特世(waters)流動(dòng)相：0.1％(v/v)的fa在dw中:0.1％(v/v)的fa在acn中(50:50，v/v)(fa：甲酸，dw：蒸餾水，acn：乙腈)流速：0.4ml/分鐘檢測器條件：esi+，mrm模式通過上述測定的紫杉醇的血中濃度所計(jì)算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表2所示。表2比較例1實(shí)施例1cmax(ng/ml)2945.255443.075tmax(小時(shí)(hour))22auc0-8hr(ng·hr/ml)15023.9820208.83auc0-inf(ng·hr/ml)17357.0721195.84從上述表2的結(jié)果可知，本發(fā)明的紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物與現(xiàn)有的制劑相比，顯示出顯著增加的活體吸收率。實(shí)施例27.含多烯紫杉醇的軟質(zhì)膠囊劑根據(jù)下述表3中的成分和含量，制備含有多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。使多烯紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于乙醇(約為三辛酸甘油酯用量的14倍體積)中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥，從而去除乙醇。在獲得的混合物中添加三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐溫80(tweentm80)，然后在40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的油性溶液(clearoilysolution)。將獲得的清澈油性溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。所述油性溶液的性狀如圖3(左側(cè)，a)所示。表3實(shí)施例28使用gelucire44/14(geluciretm44/14，gettafosse)來代替labrasol，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例29使用gelucire50/13(geluciretm50/13，gettafosse)來代替labrasol，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例30使用三乙酸甘油酯(triacetin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例31使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例32使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例33使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例34使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例35使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例36使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例37使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例38使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例39使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例40使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例41使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例42使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例43使用三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例44使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例45使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例46使用capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)來代替peceol，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例47使用二氯甲烷來代替無水乙醇，并采用與實(shí)施例27相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含多烯紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例48.含紫杉醇的軟質(zhì)膠囊劑根據(jù)下述表4中的成分和含量，制備含有紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。使紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于二氯甲烷(約為三辛酸甘油酯用量的14倍體積)中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥，從而去除二氯甲烷。在獲得的混合物中加入三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐溫80(tweentm80)，然后在40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的油性溶液(clearoilysolution)。將獲得的清澈的油性溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。所述油性溶液的性狀如圖4(左側(cè)，a)所示。表4實(shí)施例49使用gelucire44/14(geluciretm44/14，gettafosse)來代替labrasol，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例50使用gelucire50/13(geluciretm50/13，gettafosse)來代替labrasol，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例51使用capmul(capmultmgmo-50ep/nf，abitec)來代替peceol，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例52使用無水乙醇來代替二氯甲烷，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例53使用三乙酸甘油酯(triacetin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例54使用三丙酸甘油酯(tripropionin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例55使用三丁酸甘油酯(tributylin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例56使用三戊酸甘油酯(trivalerin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例57使用三己酸甘油酯(tricaproin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例58使用三庚酸甘油脂(triheptanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例59使用三壬酸甘油酯(trinonanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例60使用三癸酸甘油酯(tricaprin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例61使用十一酸甘油三酯(triundecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例62使用甘油三月桂酸酯(trilaurin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例63使用十三烷酸甘油三酯(tritridecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例64使用三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例65使用十五烷酸甘油三酯(tripentadecanoin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例66使用三棕櫚酸甘油酯(tripalmitin，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例67使用甘油三十七烷酸酯(glyceryltriheptadecanoate，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例68使用三油酸甘油酯(triolein，sigma)來代替三辛酸甘油酯，并采用與實(shí)施例48相同的方法制備軟質(zhì)膠囊劑形態(tài)的含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。實(shí)施例69.含紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物根據(jù)下述表5中的成分和含量，制備含有紫杉醇的用于口服給藥的藥物組合物。使紫杉醇和labrasol(labrasoltm，gattefosse)完全溶解于二氯甲烷(約為三辛酸甘油酯用量的14倍體積)中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥，從而去除二氯甲烷。在獲得的混合物中添加三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)、peceol(peceoltm，gattefosse)及吐溫80(tweentm80)，然后在40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得清澈的油性溶液。將獲得的清澈的油性溶液填充到軟質(zhì)膠囊中。表5比較例2根據(jù)下述表6中的成分和含量，制備含有多烯紫杉醇的組合物。使多烯紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)完全溶解于乙醇(約為三辛酸甘油酯用量的14倍重量)中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥，從而去除乙醇。在獲得的混合物中添加peceol(peceoltm，gattefosse)和吐溫80(tweentm80)，然后在40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得油性溶液。獲得的油性溶液為具有白色沉淀物的不透明的分散液形態(tài)，其性狀如圖3(右側(cè)，b)所示。表6比較例3根據(jù)下述表7中的成分和含量，制備含有紫杉醇的組合物。使紫杉醇和三辛酸甘油酯(tricaprylin，captextm8000，abitec)完全溶解于二氯甲烷(約為三辛酸甘油酯用量的14倍重量)中，然后在40℃下進(jìn)行減壓干燥，從而去除二氯甲烷。在獲得的混合物中添加peceol(peceoltm，gattefosse)和吐溫80(tweentm80)，然后在40℃下進(jìn)行攪拌，從而獲得油性溶液。獲得的油性溶液為具有白色沉淀物的不透明的分散液形態(tài)，其性狀如圖4(右側(cè)，b)所示。表7試驗(yàn)例3.明膠膠囊的穩(wěn)定性評價(jià)將實(shí)施例27及實(shí)施例48中獲得的軟質(zhì)膠囊劑放入高密度聚乙烯(hdpe)瓶中，在25℃，60％(rh)的條件下保存6個(gè)月，并對明膠膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)。明膠膠囊的穩(wěn)定性是通過觀察性狀及漏液(leak)來評價(jià)。其結(jié)果如下表8所示。表8從上述表8的結(jié)果可知，本發(fā)明中制備的軟質(zhì)膠囊劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例4.活體吸收率的評價(jià)使用胃探子，將實(shí)施例27中制備的含多烯紫杉醇的油性溶液以125mg/kg的用量對icr小鼠(6周齡，雌性，orientbioinc.，韓國)進(jìn)行口服給藥。在給藥后的0分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)及6小時(shí)時(shí)，從小鼠的眼眶采集靜脈血，在8,000xg，4℃下進(jìn)行離心分離20分鐘，從而獲得血漿試樣，將其保存在-70℃下。將血漿試樣在室溫下進(jìn)行融化，然后利用旋渦混合器(vortexmixer)攪拌1分鐘。在200.0μl的血漿試樣中加入200.0μl的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)溶液(紫杉醇10μg/ml，在乙腈中)和400.0μl的乙腈，利用旋渦混合器在3,000rpm下攪拌5分鐘。將各個(gè)試樣在14,000xg，8℃條件下離心分離20分鐘。取300μl的上清液，利用針筒式過濾器(syringefilter)(ptfe(聚四氟乙烯)，chromdisc，13mm，孔徑(poresize)為0.20mm)進(jìn)行過濾。取200.0μl的濾液并利用hplc進(jìn)行分析。hplc分析條件如下。hplc：shimadzu(島津)lc-20ad檢測器：shimadzuspd-20a柱：shim-packgis，5μmods，250×4.6mmid.數(shù)據(jù)處理裝置：labsolutions，shimadzu注入量：100.0μl流速：1.0ml/分鐘柱溫：40℃檢測波長：227nm流動(dòng)相：(a)acn，(b)dw(acn：乙腈，dw：蒸餾水)時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相(a)流動(dòng)相(b)03070306040351000400100453070通過如上所述測定的多烯紫杉醇的血中濃度所計(jì)算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表9所示。表9cmax(μg/ml)6.162tmax(hr)0.25auc0-6hr(μg·hr/ml)5.635auc0-∞(μg·hr/ml)5.928從上述表9的結(jié)果可知，本發(fā)明的藥物組合物從初期開始就會(huì)迅速被吸收，顯示出顯著增加的活體吸收率。試驗(yàn)例5.活體吸收率的評價(jià)使用胃探子，將實(shí)施例48中制備的含紫杉醇的油性溶液以250mg/kg的用量對icr小鼠(6周齡，雌性，orientbioinc.，韓國)進(jìn)行口服給藥。在給藥后的0分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)及6小時(shí)時(shí)，從小鼠的眼眶采集靜脈血，在8,000xg，4℃下進(jìn)行離心分離20分鐘，從而獲得血漿試樣，將其保存在-70℃下。將血漿試樣在室溫下進(jìn)行融化后，利用旋渦混合器(wortexmixer)攪拌1分鐘。在200.0μl的血漿試樣中加入200.0μl的內(nèi)標(biāo)物質(zhì)溶液(多烯紫杉醇10μg/ml，在乙腈中)和400.0μl的乙腈，利用旋渦混合器在3,000rpm下攪拌5分鐘。將各個(gè)試樣在14,000xg，8℃條件下離心分離20分鐘。取300μl的上清液，利用針筒式過濾器(ptfe，chromdisc，13mm，孔徑(poresize)為0.20mm)進(jìn)行過濾。取200.0μl的濾液，并在與試驗(yàn)例1相同的hplc條件下，利用hplc進(jìn)行分析。通過如上所述測定的紫杉醇的血中濃度所計(jì)算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表10所示。表10cmax(μg/ml)4.207tmax(hr)0.5auc0-6hr(μg·hr/ml)7.698auc0-∞(μg·hr/ml)7.800從上述表10的結(jié)果可知，本發(fā)明的藥物組合物從初期開始就會(huì)迅速被吸收，顯示出顯著增加的活體吸收率。當(dāng)前第1頁12