本發(fā)明涉及根據(jù)完全受控動(dòng)力學(xué)，在人體或動(dòng)物體內(nèi)的藥物、食品或獸藥活性成分的釋放，并且同時(shí)通過(guò)造?；驘崛郯录夹g(shù)掩蔽不愉快的味道。制藥工業(yè)、食品增補(bǔ)劑工業(yè)和獸藥產(chǎn)品工業(yè)采用具有日益復(fù)雜的分子的配方，這些配方通常具有不愉快的味道，有時(shí)易碎，并且必須在相當(dāng)特別的動(dòng)力學(xué)之后擴(kuò)散到生物體中。事實(shí)上，為了提供預(yù)期的營(yíng)養(yǎng)或治療優(yōu)點(diǎn)，引入軟膠囊、硬膠囊、片劑或甚至食物中的分子不能以相同的速率并且在相同的環(huán)境中溶解。特別地，當(dāng)分子在人胃或動(dòng)物胃中循環(huán)時(shí)被破壞。其非常酸的ph值以及消化液和酶的存在意味著很少分子在通過(guò)此器官后保持完整，這將在人體中需要一到兩個(gè)小時(shí)并且在反芻動(dòng)物中需要更加長(zhǎng)的時(shí)間。此外，服用藥物或食品增補(bǔ)劑通常與攝入食物(幾乎總是在動(dòng)物的情況下)有關(guān)，這進(jìn)一步增加了可能降解某些分子的化學(xué)反應(yīng)。相反，有時(shí)要求快速釋放一些(如果不是全部的話)活性物質(zhì)，以便獲得幾乎即時(shí)效應(yīng)。這適用于例如止吐劑、鎮(zhèn)痛藥或非甾體抗炎藥。在某些情況下，希望賦予所引入的分子所謂的胃耐受特性。于是，所希望的是活性分子僅在通過(guò)胃后才被釋放；通常易碎并且作用于消化的分子是這樣的，例如抗氧化劑、抗菌劑、用于再生腸道菌群的菌株(益生元)和促進(jìn)其生長(zhǎng)的菌株(益生菌)、某些抗生素和抗炎藥。通常本領(lǐng)域技術(shù)人員甚至希望精確地控制腸中活性分子釋放的位置。腸道非常長(zhǎng)并且渡越時(shí)間可能相當(dāng)多。對(duì)于反芻動(dòng)物，在小腸中估計(jì)為四和五小時(shí)之間，并且在大腸中為從四十至六十小時(shí)?？刂苹钚苑肿右允裁此俾室约耙虼嗽谀c道什么位置釋放是非常困難的，但對(duì)藥物的功效是非常有益的。此外，用于藥劑學(xué)、食品增補(bǔ)劑或獸藥產(chǎn)品的許多分子都具有不愉快的苦或澀味。如上所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員希望在控制生物體內(nèi)的擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)的同時(shí)掩蔽這些品味。除了上述藥用產(chǎn)品的實(shí)例外，食品品質(zhì)的下降使得食品增補(bǔ)劑公司并且甚至食品工業(yè)公司用人類或動(dòng)物缺乏的物質(zhì)補(bǔ)充其產(chǎn)品。許多物質(zhì)在純狀態(tài)下使用時(shí)具有不愉快的味道，或者太易碎，不能通過(guò)胃或食品制造過(guò)程(烹飪、巴氏殺菌、噴涂等)繼續(xù)存在。我們可以再次提及益生菌和益生元，還有抗氧化劑、維生素、礦物質(zhì)鹽和某些氨基酸。工業(yè)上已經(jīng)開(kāi)發(fā)了封裝、吸收或薄膜包衣的許多解決方案來(lái)解決上述問(wèn)題。沒(méi)有一個(gè)是完全令人滿意的，并且特別地均沒(méi)有解決味道的問(wèn)題和在消化系統(tǒng)中非常精確的釋放的問(wèn)題。在這些解決方案中，我們可以提及：在多孔載體如二氧化硅、纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸酯上的吸收。多孔載體上吸收的主要缺點(diǎn)是：-少量活性物質(zhì)被吸收，-載體的粒度，使消費(fèi)者可感覺(jué)到它們的使用，-不可能吸收某些活性物質(zhì)，-控制釋放幾乎是不可能的，這通常通過(guò)吸收的產(chǎn)品與其周?chē)慕橘|(zhì)之間的“交換”來(lái)進(jìn)行。我們應(yīng)該加上味道通常仍是可以感覺(jué)到的。用糖或聚合物的溶液通過(guò)“鍋包衣”技術(shù)對(duì)活性物質(zhì)進(jìn)行的薄膜包衣是至今制藥工業(yè)中最常用的技術(shù)，用于掩蔽味道并且值得注意地用于制造胃耐受片劑。由用蠟?zāi)?或“熱熔包衣”)包衣實(shí)芯所組成的技術(shù)也是已知的。我們可以舉出例如balchem公司的專利：wo2004/060074a1或us6835397。這些專利中描述的技術(shù)使用可自乳化產(chǎn)品作為成膜賦形劑。此外，不可能精確地控制活性物質(zhì)的釋放，并且該技術(shù)要求將活性物質(zhì)暴露于相當(dāng)多的熱量持續(xù)幾分鐘，這可能導(dǎo)致其降解。最后，沒(méi)有描述與味道掩蔽效果的組合。這個(gè)技術(shù)不能除了通過(guò)調(diào)節(jié)沉積在芯上的蠟的量之外控制釋放速率，如果希望長(zhǎng)時(shí)間段釋放，這可能會(huì)成為問(wèn)題，因?yàn)獒尫潘俾逝c沉積蠟的量成反比例。最后，“造粒”是用于形成由分散在蠟中的活性成分組成的微珠的技術(shù)。它在一些文章和專利中描述，但是這項(xiàng)技術(shù)通常使用可商購(gòu)的蠟進(jìn)行并且使得不能控制生物體中的溶出速率。它僅用于掩蔽味道，并且要求延遲釋放，而不會(huì)更精確。例如，我們可以提及專利cn101513392，其列出了可以使用的許多賦形劑，但沒(méi)有要求調(diào)節(jié)釋放速率。因此，本發(fā)明涉及在小于或等于20℃的溫度下具有固體外觀的水不溶性組合物，其包含，對(duì)于其100％重量：-x1wt％的至少一種親脂性表面活性劑，該親脂性表面活性劑具有大于或等于1且低于10的hlb值，h1；-x2wt％的至少一種親水性表面活性劑，該親水性表面活性劑具有大于或等于10且小于或等于20的hlb值，h2；其特征在于其hlb＝x1.h1+x2.h2，x1和x2從2至60變化，并且其特征在于，該組合物不含丙烯酸聚合物和/或琥珀酸乙酸酯。此外，根據(jù)其他實(shí)施例，本發(fā)明還涉及：·如上定義的組合物，其特征在于，h1是大于或等于3.4且小于或等于6，并且h2是大于或等于14且小于或等于16；·如上定義的組合物，其特征在于，該組合物包含從2至5種表面活性劑，這些表面活性劑各自具有hlb，hi和重量比xi，這樣使得所述組合物的hlb值是等于∑xi.hi，其中i在2與5之間，xi在2％與60％之間，并且∑xi≤100％?！と缟隙x的組合物，其特征在于，所述至少一種親水性表面活性劑選自乙氧基化脫水山梨糖醇酯、乙氧基化醇或酸、聚甘油酯、葡萄糖醚、以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物；·如上定義的組合物，其特征在于，所述至少一種親脂性表面活性劑選自：-脂肪酸和糖的酯；所述脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸；所述糖是例如葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖(mannitose)、甘露糖醇、蔗糖、甘露糖(mannose)、木糖醇或木糖；-脂肪酸和甘油的酯，所述脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸；-脂肪醇和糖的醚，該脂肪醇是硬脂醇、棕櫚醇、酮硬脂醇、花生醇和山崳醇；所述糖是例如還原糖，并且更具體地是葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖或蔗糖；-脂肪酸的二價(jià)鹽，例如硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸的鎂、鋅或鈣鹽；-與環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷縮合的脂肪醇；-醇化物(乙烯、丙烯、丁烯等)的嵌段共聚物，富含環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷。如上定義的組合物，其特征在于，所述至少一種親脂性表面活性劑是脫水山梨糖醇硬脂酸酯?！と缟隙x的組合物，其特征在于，該組合物還包含相對(duì)于其重量100％，一定量的添加劑，例如香料、調(diào)味品、風(fēng)味劑(palatabilizer)、染料、顏料，或在低于或等于20℃溫度下的固體稀釋劑，例如氫化植物油，例如大豆油、蓖麻油、菜籽油、或氫化棕櫚油、乳木果油，蠟，例如蜂蠟或巴西棕櫚蠟。本發(fā)明還涉及：·一種受控釋放的蓋侖配制品，該受控釋放的蓋侖配制品包含，對(duì)于其100％重量：-從20wt％至95wt％的至少一種藥物、食品或獸藥活性物質(zhì)；和-從5wt％至80wt％的如上所定義的組合物?！と缟隙x的配制品，其特征在于，該配制品包含，對(duì)于其100％重量：-從50wt％至90wt％的至少一種藥物、食品或獸藥活性物質(zhì)；和-從10wt％至50wt％的如上所定義的組合物?！と缟隙x的配制品，其特征在于，該活性物質(zhì)選自抗?jié)兯?、抗糖尿病藥、抗凝血藥、抗血栓劑、降血脂?hypolipemicdrug)、抗心律失常藥、血管擴(kuò)張藥、抗心絞痛藥、抗高血壓藥、血管保護(hù)劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒藥、抗癌藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、抗帕金森病藥物、安定藥、安眠藥、抗焦慮藥、精神刺激劑、抗偏頭痛藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥或抗過(guò)敏藥?！と缟隙x的配制品，其特征在于，該活性物質(zhì)選自以下化合物：二甲雙胍、乙酰水楊酸、己酮可可堿、哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、地爾硫卓、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、芬替酸、戊酸雌二醇、美托洛爾、舒必利、卡托普利、西咪替丁、齊多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛爾、沙丁胺醇、卡馬西平、雷尼替丁、依那普利、辛伐他汀、氟西汀、阿普唑侖、法莫替丁、更昔洛韋、泛昔洛韋、安體舒通、5-asa、奎尼定、嗎啡、噴他佐辛、對(duì)乙酰氨基酚、奧美拉唑、甲氧氯普胺及其混合物?！と缟隙x的配制品，其特征在于，該活性物質(zhì)選自以下?tīng)I(yíng)養(yǎng)制品清單：補(bǔ)藥、抗氧化劑和興奮劑，例如礦物鹽值得注意地是鐵鹽、維生素、尿素、咖啡因。本發(fā)明還涉及如上定義的組合物用于將藥物、食品或獸藥活性物質(zhì)封裝在受控釋放的蓋侖配制品中的用途。最后，本發(fā)明涉及用于制備如上定義的配制品的方法，該方法包含以下步驟：a)將以上定義的組合物加熱至大于或等于40℃的溫度，以便熔化所述組合物；b)將該藥物、食品或獸藥活性物質(zhì)混合在從步驟a)得到的熔融組合物中；c)冷卻該混合物以獲得所述活性物質(zhì)的封裝或包衣；其特征在于，根據(jù)隨后釋放所述活性物質(zhì)的目標(biāo)持續(xù)時(shí)間選擇在步驟a)中引入的該組合物中的這些表面活性劑的hlb值及其重量比例?！跋炠|(zhì)組合物”是指不溶于水或在水中溶解度低且在室溫(即20℃)下為固體的組合物。兩種類型的表面活性劑的重量比的選取使得可以控制沉積在芯(在使用“熱熔包衣”的情況下)上的蠟質(zhì)膜的溶出速率，或者通過(guò)“造粒”形成的微珠的溶出速率。芯或微珠中含有的活性成分的釋放速率與通過(guò)這些技術(shù)獲得的蠟質(zhì)膜或微珠的溶出速率直接相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的組合物的優(yōu)點(diǎn)是非常精確地控制活性分子在人或動(dòng)物消化系統(tǒng)中的釋放速率，同時(shí)掩蔽所述分子的味道。甚至可能獲得延遲效應(yīng)，在胃通過(guò)過(guò)程中給出零釋放，僅在腸中開(kāi)始釋放活性物質(zhì)。可以根據(jù)腸中靶位點(diǎn)“調(diào)節(jié)”這種釋放。由于在室溫下為固體且根據(jù)其相應(yīng)hlb值來(lái)選擇的幾種表面活性劑的混合物，實(shí)現(xiàn)了在消化系統(tǒng)中活性物質(zhì)釋放的這種“精細(xì)”控制。親水性表面活性劑的特征在于hlb值大于或等于10。親脂性表面活性劑具有大于或等于1且低于10的hlb值。根據(jù)本發(fā)明的蠟質(zhì)組合物通常包含最少兩種表面活性劑，但這些組合物可以結(jié)合幾種不同的表面活性劑。這些表面活性劑的混合物(改變它們的組成以獲得具有相當(dāng)精確的hlb值和它們?cè)诨旌衔镏斜壤幕旌衔?將允許非常精細(xì)地控制選取的活性物質(zhì)的釋放同時(shí)保持掩味性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，如大多數(shù)出版物中的，通過(guò)使用丙烯酸聚合物或乙酸琥珀酸酯沒(méi)有獲得胃耐受性，除了通過(guò)合理地選取具有隨ph變化的hlb值的表面活性劑。在可用的親脂性表面活性劑中，我們可以提及：在室溫下為固體的脂肪酸和糖的酯；所述脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸；所述糖是例如葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖、甘露糖醇、蔗糖、甘露糖、木糖醇或木糖。我們可以更具體地提及以品牌名稱montanetm40銷售的山梨糖醇和棕櫚酸的酯，以商品名montanetm60和montanetm65銷售的山梨糖醇和硬脂酸的酯。脂肪酸和甘油的酯，所述脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸。脂肪醇和糖的醚。特別有用的脂肪醇為硬脂醇、棕櫚醇、酮硬脂醇、花生醇和山崳醇；所述糖是例如還原糖，并且更具體地是葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖或蔗糖脂肪酸的二價(jià)鹽，例如硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸的鎂、鋅或鈣鹽。在室溫(20℃)下為固體的脂肪醇與環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷縮合。醇化物(乙烯、丙烯、丁烯等)的嵌段共聚物，富含環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷。在可用的親水性表面活性劑中，存在：·以上提及的化合物的乙氧基化衍生物，其具有大于或等于5，優(yōu)選大于10，優(yōu)選等于20的環(huán)氧乙烷單元數(shù)。我們可以更具體地提及具有大于或等于5，優(yōu)選大于或等于10，優(yōu)選等于20的環(huán)氧乙烷單元數(shù)的在室溫下為固體的脂肪酸和糖的酯的乙氧基化衍生物；所述脂肪酸選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸；所述糖是例如山梨糖醇、甘露糖醇或木糖醇。我們可以甚至更具體地提及具有20摩爾環(huán)氧乙烷并以品牌名稱montanoxtm60和montanoxtm65銷售的硬脂酸和乙氧基化山梨糖醇的酯、具有20摩爾環(huán)氧乙烷并以品牌名稱montanoxtm40銷售的棕櫚酸和乙氧基化山梨糖醇的酯、具有20摩爾環(huán)氧乙烷并以品牌名稱montanoxtm60和montanoxtm65銷售的硬脂酸和乙氧基化山梨糖醇的酯。·由選自硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸、山萮酸的脂肪酸縮合形成的聚甘油的酯，以及包含至少三個(gè)甘油單元的聚甘油的酯。·由在室溫下為固體的醇和環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷縮合而形成的烷氧基化脂肪醇，富含環(huán)氧乙烷?！ご蓟?乙烯、丙烯、丁烯等)的嵌段共聚物，富含環(huán)氧乙烷。·hlb值隨ph變化的表面活性劑可選自以下類別：-脂肪酸(在低于約4的ph下是親水性，并且在高于約5的ph下是親水性的)。優(yōu)選的脂肪酸是硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸。-脂肪酸，例如硬脂酸、棕櫚酸、酮硬脂酸、花生酸和山萮酸的單價(jià)鈉鹽和鉀鹽。-由脂肪酸氯化物或脂肪酸甲酯或脂肪酸與至少一種氨基酸或至少一種肽或至少一種蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物或至少一種蛋白質(zhì)或至少一種肽水解產(chǎn)物之間的n-?；磻?yīng)產(chǎn)生的表面活性劑，更具體是由脂肪酸氯化物或脂肪酸甲酯或脂肪酸與至少一種氨基酸之間的n-?；磻?yīng)產(chǎn)生的表面活性劑(也稱為氨基酸或脂氨基酸的n-?；?。hlb值是相加量。因此，由相應(yīng)的重量比為x1和x2的相應(yīng)的hlb值為h1和h2的兩種表面活性劑組成的組合物將通過(guò)由下列公式計(jì)算的值hlbc表征：hlbc＝x1*h1+x2*h2本發(fā)明還涉及由以下項(xiàng)組成的方法，即在熔融表面活性劑的混合物中分散、懸浮或乳化待掩味且待控制釋放的物質(zhì)，并使此混合物通過(guò)噴嘴在液氮流或用液氮冷卻的空氣流中逐滴落下。將噴嘴的直徑選擇為使其大約是所希望微珠的直徑的一半。因此，噴嘴優(yōu)選選擇為具有在50μm與1000μm之間，優(yōu)選在100μm與500μm之間的直徑。這個(gè)方法的變體由以下項(xiàng)組成，將包含表面活性劑和活性物質(zhì)的熔融蠟質(zhì)混合物引導(dǎo)到以控制速度旋轉(zhuǎn)的盤(pán)的表面上；該盤(pán)的速度(通過(guò)離心)使得形成微滴，這些微滴將固化并且當(dāng)落入冷空氣或液氮流中時(shí)產(chǎn)生固體微珠。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的另一種方式是通過(guò)設(shè)置有分散簾或蒸發(fā)噴嘴的冷卻臺(tái)將一層這種熔融表面活性劑的混合物沉積在活性物質(zhì)上。也可以使用薄膜包衣渦輪機(jī)進(jìn)行這個(gè)操作。在兩種情況下，含有懸浮(在粉末的情況下)、溶解(在疏水性液體的情況下)或乳化(在親水性液體的情況下)狀態(tài)的活性物質(zhì)將立即固化并包衣或封裝活性物質(zhì)。這兩種技術(shù)將給出封裝的活性物質(zhì)的顆?；蛑榱?。這些技術(shù)可以如下改進(jìn)：通過(guò)振動(dòng)噴嘴，可以獲得相同尺寸的珠粒(單分散粒度測(cè)定)，這使得它們可以更容易地用于錠劑或片劑。然而，調(diào)味品也可以結(jié)合入表面活性劑的混合物中，這將使得產(chǎn)品對(duì)于動(dòng)物或幼兒更具吸引力。實(shí)例1：親水性金屬粉末的受控釋放和掩味在這個(gè)實(shí)例中，有待封裝的活性物質(zhì)是由金屬硫酸鹽組成的親水性粉末。它用于恢復(fù)金屬平衡(如果有缺乏的話)，特別是在幼兒中。它的味道是金屬鹽典型的非常澀的味道，并且具體地它的親水特性是使得產(chǎn)品在胃中在小于一小時(shí)內(nèi)溶解，使得不可能在一天中連續(xù)給藥，并且突然增加血液中金屬的含量。所述親水性粉末例如由硫酸鈣、錳、鋅或鐵組成。操作說(shuō)明：使用配備有20g針的5ml玻璃注射器，用于將在75℃下熔融的表面活性劑/金屬粉末混合物的珠粒滴入冷水中。然后將熔融的混合物保持在注射器中。珠粒制備為直徑約2mm，含有對(duì)于其100％重量，50wt％的親水性粉末和50wt％的重量比為90/10的均勻montane60/montanox60混合物。通過(guò)監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率來(lái)評(píng)估釋放動(dòng)力學(xué)。獲得滿足要求的結(jié)果(在6小時(shí)與8小時(shí)之間釋放80％至100％的活性物質(zhì))。制備兩個(gè)30g的珠粒樣品，并且下表給出了對(duì)于其100％重量它們的重量組成。親水性粉末50％50％montane60*50％45％montanox60**5％*由seppic制造的脫水山梨糖醇單硬脂酸酯**由seppic制造的具有20摩爾環(huán)氧乙烷的乙氧基化脫水山梨糖醇單硬脂酸酯。對(duì)金屬離子釋放速率的評(píng)估：將1g珠粒分散在100g水中。作為時(shí)間的函數(shù)監(jiān)測(cè)電導(dǎo)率的變化。結(jié)果示于圖1中。對(duì)照：在100g水中僅有0.5g粉末的溶液：3560ms/cm。實(shí)例2：獸藥活性物質(zhì)的封裝和掩味：在這個(gè)實(shí)例中，待保護(hù)和封裝的活性物質(zhì)是獸藥抗寄生蟲(chóng)劑(api)。這種主要以口服方式給藥的活性成分是非?？嗟模苋菀妆恍嵊X(jué)和味覺(jué)非常敏感的貓檢測(cè)出來(lái)。它處于高熔點(diǎn)(135℃)的白色粉末形式，在水中具有非常低的溶解度(在20℃為200mg/l)。作為獸藥抗寄生蟲(chóng)劑，我們可以提及例如外用的驅(qū)昆蟲(chóng)劑：精油，例如香葉醇或薰衣草提取物。內(nèi)用的殺昆蟲(chóng)劑：氟吡羅(fiproli)，阿維菌素。其他實(shí)例是驅(qū)腸蟲(chóng)劑和殺螨劑，例如非班太爾、氯硝柳胺、噻嘧啶。很好的實(shí)例是吡喹酮。封裝的目的是掩蔽活性成分的味道持續(xù)約15分鐘。這意味著在15分鐘的這個(gè)最短時(shí)間間隔中非常小的api釋放量(不超過(guò)api的10wt％的量)，但它必須在給藥后1至2小時(shí)時(shí)間內(nèi)在ph4至5的動(dòng)物胃中完全釋放。封裝基質(zhì)中活性成分的濃度必須達(dá)到40wt％。評(píng)估親水性和親脂性表面活性劑的不同混合物，組合40wt％的活性物質(zhì)。這些配制品具有以下組成，對(duì)于其100％重量：活性成分：40％親脂性表面活性劑：30％-60％親水性表面活性劑：0％-30％用于測(cè)試的表面活性劑的表微珠制造實(shí)驗(yàn)方案將所有使用的器具都放在100℃的爐里。將賦形劑在100℃的爐中熔化。將熔融的賦形劑在攪拌下引入具有145℃恒溫控制的磁力攪拌器上的水浴中的500ml熱反應(yīng)器中。將活性物質(zhì)加入并均化，直到獲得黃色或棕色外觀的油狀液體。將熔融混合物冷卻，并且然后研磨和篩分以獲得固體微珠。微珠的粒度通過(guò)它們的dv90(這些顆粒中90％的最大尺寸)及它們的dv50(這些顆粒的平均直徑)的激光衍射表征，使用malvernmastersizer粒度計(jì)。用于釋放活性物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)方案遵循美國(guó)藥典(uspharmacopeia)中描述的溶出方案。將100g微珠分散在1升的保持在37℃的ph5的水溶液中。周期取樣并通過(guò)hplc分析它們的活性成分濃度。產(chǎn)生的微珠的組成和表征在進(jìn)行的各種測(cè)試中活性物質(zhì)釋放的結(jié)果從圖2中的曲線可以看出，測(cè)試的不同組合物完全改變了活性成分的釋放曲線。具有相同組成的測(cè)試1和2給出了可疊加的釋放曲線，表明該方法的重現(xiàn)性和穩(wěn)健性。它們只允許釋放活性物質(zhì)的很小一部分(在30分鐘內(nèi)高達(dá)4wt％)，并且因此有效掩味。根據(jù)擴(kuò)散定律的原理，具有相同定性組成但更高活性成分負(fù)載量的測(cè)試3顯示出稍快的釋放曲線。這些曲線還表明，微珠的hlb值越高，活性物質(zhì)的釋放越快。不含親水性表面活性劑(并且因此不對(duì)應(yīng)于本發(fā)明)的組合物，例如7、1、2和3，在第一個(gè)1/4小時(shí)內(nèi)有效釋放出極少量的活性物質(zhì)，但其后不會(huì)釋放更加多的活性物質(zhì)。因此，活性物質(zhì)大部分被捕獲在膠囊中，并且不再有效。具有最高h(yuǎn)lb值的組合物(測(cè)試6)在一小時(shí)內(nèi)實(shí)際釋放所有活性物質(zhì)，但在十五分鐘內(nèi)也釋放出大量的活性物質(zhì)，這意味著它具有有限的掩味特性。因此，這是找到良好折衷的問(wèn)題，就是使用組合物如4、5和8的情況。目標(biāo)組合物是在15分鐘內(nèi)釋放小于10％的活性物質(zhì)以提供掩味效果并且在45分鐘內(nèi)釋放超過(guò)30％的活性物質(zhì)以在消化管中提供活性成分的功效的組合物。此相關(guān)性也可以在圖3的圖中看出，顯示作為微珠的hlb值的函數(shù)的15分鐘后釋放的活性物質(zhì)的重量百分比。在成品生產(chǎn)過(guò)程中，將用于貓的風(fēng)味劑加入溶液中用于通過(guò)對(duì)表面活性劑造粒進(jìn)行封裝，從而使產(chǎn)品對(duì)動(dòng)物甚至更具吸引力。以0.5％的劑量加入風(fēng)味劑不會(huì)改變“造粒”條件或釋放曲線。實(shí)例3：反芻動(dòng)物獸藥添加劑的實(shí)例：在這個(gè)實(shí)例中，我們關(guān)注的是用于喂養(yǎng)牛的親水性活性成分，可在反芻動(dòng)物瘤胃中30秒內(nèi)溶解。目的是封裝它，使其在約六至八個(gè)小時(shí)內(nèi)逐漸釋放到牛瘤胃中。目標(biāo)是將此活性物質(zhì)封裝在涉及至少兩種具有不同hlb值的表面活性劑的混合物中，以獲得靶釋放曲線，其特征在于在1小時(shí)后釋放給予的活性物質(zhì)的約20％，4小時(shí)后釋放40％并且六小時(shí)后釋放50％。所采用的組合物包含：-兩種表面活性劑：脫水山梨糖醇硬脂酸酯-hlb4.7的親脂性表面活性劑和乙氧基化脫水山梨糖醇硬脂酸酯(20eo)-hlb15的親水性表面活性劑。-稀釋劑：氫化棕櫚油該組合物的hlb為5.1；以下給出其組分的重量比，對(duì)于所述組合物100％重量：氫化棕櫚油：74％脫水山梨糖醇硬脂酸酯：25％乙氧基化脫水山梨糖醇油酸酯20eo：1％?；钚晕镔|(zhì)的封裝是通過(guò)將70℃的熔融組合物噴涂到溫度保持接近50℃的薄膜包衣渦輪機(jī)中的活性物質(zhì)上來(lái)進(jìn)行的。噴涂是用設(shè)置有無(wú)氣型槍的裝置實(shí)現(xiàn)的?；钚晕镔|(zhì)的溶出是根據(jù)歐洲藥典(europeanpharmacopeia)在溶出臺(tái)(dissolutionbench)中進(jìn)行。使用100轉(zhuǎn)/min的攪拌速度，將2.5g微膠囊分散在1升的保持在37℃的ph6的水溶液中。通過(guò)采用常規(guī)樣品監(jiān)測(cè)活性物質(zhì)的釋放，以通過(guò)分光光度計(jì)法在420nm下分析所述活性物質(zhì)。圖4中的曲線顯示，可以通過(guò)將88wt％的活性物質(zhì)封裝在12％的所采用的組合物中來(lái)實(shí)現(xiàn)靶釋放曲線，并且釋放曲線可以根據(jù)沉積在活性物質(zhì)上的組合物的量來(lái)調(diào)節(jié)：沉積的量越大，活性物質(zhì)的溶出越慢。實(shí)例4：封裝組合物的hlb對(duì)反芻動(dòng)物獸藥添加劑的釋放的影響針對(duì)封裝來(lái)自實(shí)例3的獸藥活性物質(zhì)，研究了在氫化植物油中稀釋的親水性和親脂性表面活性劑的不同組成?；钚晕镔|(zhì)是例如氨基酸，例如膽堿、尿素、維生素(例如維生素c)或礦物鹽(鈣鹽或鐵鹽)。脫水山梨糖醇硬脂酸酯是具有hlb4.7的親脂性表面活性劑。具有20摩爾環(huán)氧乙烷的乙氧基化脫水山梨糖醇油酸酯是具有hlb15的親水性表面活性劑。在與上述實(shí)例3中相同的條件下測(cè)定活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)。以下給出了用于封裝活性物質(zhì)的脂肪相的重量組成，對(duì)于所形成的組合物的100％重量。圖5中的曲線顯示了在與上述那些相同的實(shí)驗(yàn)條件下測(cè)定的活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)。再次發(fā)現(xiàn)釋放速率隨著包衣組合物的hlb而增加。在另一系列測(cè)試中，我們配制了包含如下各項(xiàng)的膠囊，對(duì)于其100％重量，90wt％的活性物質(zhì)和10wt％的包衣，其對(duì)于所述包衣的100wt％具有以下組成。圖6中所示的活性物質(zhì)的釋放曲線顯示，可以通過(guò)將包衣組合物中親水性表面活性劑的濃度調(diào)節(jié)至1％來(lái)實(shí)現(xiàn)靶曲線。實(shí)例5：包含兩種表面活性劑的腸微珠目的是開(kāi)發(fā)處于微珠形式并含有活性藥物成分、雙氯芬酸鈉的組合物，其在酸性ph下不溶于胃中，但允許在腸(針對(duì)大于或等于5且小于或等于8的ph值)中釋放活性成分。為了達(dá)到這個(gè)目的，我們配制了包含如下兩種表面活性劑的組合的組合物：親脂性表面活性劑(脫水山梨糖醇硬脂酸酯，hlb＝4.7)和hlb值作為ph值的函數(shù)變化的表面活性劑。硬脂酸在酸性環(huán)境中是親脂性的，并且在中性或堿性環(huán)境中是親水性的(hlb接近20)。將蠟質(zhì)混合物(脫水山梨糖醇硬脂酸酯/硬脂酸)在水浴上加熱至85℃。在用反絮凝離心機(jī)/rayneri攪拌的同時(shí)加入雙氯芬酸鈉。當(dāng)混合物均勻時(shí)，將其放入造粒機(jī)中。實(shí)驗(yàn)方案：在85℃下獲得液體配方，其在室溫下凝固，并且具有以下重量組成，對(duì)于其100％重量：-21％脫水山梨糖醇硬脂酸酯(montanetm60)，-49％硬脂酸，-30％雙氯芬酸鈉。將熔融配方放入由sprai制成的旋轉(zhuǎn)盤(pán)造粒裝置的槽中。用于形成微珠的操作參數(shù)如下：-槽加熱溫度：85℃，-盤(pán)的進(jìn)料管的加熱溫度：85℃，-盤(pán)轉(zhuǎn)速：50轉(zhuǎn)/s，-槽中的壓力：0.6巴。在這些條件下，獲得直徑小于500μm的球形微珠。根據(jù)歐洲藥典，在溶出臺(tái)中測(cè)量雙氯芬酸的釋放：-釋放介質(zhì)：ph＝1(750ml)的hcl溶液持續(xù)2小時(shí)，然后加入250ml磷酸鹽緩沖液，并且然后用5％naoh溶液將ph調(diào)至6.8。使珠粒在ph＝6.8下放置4小時(shí)，-將150g珠粒直接放在溶出介質(zhì)中，-每碗釋放介質(zhì)的量：1l，-每次取的介質(zhì)得量：3ml，-釋放介質(zhì)的溫度：37℃。圖7中的曲線顯示獲得的釋放動(dòng)力學(xué)。它表明活性物質(zhì)不會(huì)從酸性介質(zhì)中的微珠釋放，但是只要溶出介質(zhì)的ph一增加到6.8的值就迅速溶出。在四個(gè)相同的測(cè)試中評(píng)估的釋放動(dòng)力學(xué)的再現(xiàn)性是良好的。當(dāng)前第1頁(yè)12