通常需要制備含有乙基纖維素聚合物的膜。此膜例如可用作施加到其它膜或珠粒的涂層。在一些情況下，珠粒的集合體包含藥物，并且然后利用含有乙基纖維素聚合物的膜包覆那些珠粒中的每一個。當將珠粒放在諸如可在人體中發(fā)現(xiàn)的含水環(huán)境中時，含有乙基纖維素聚合物的膜可以提供藥物的控釋。也希望膜具有良好的機械性能，例如高拉伸強度、高拉伸伸長率、和/或表面平滑度。在過去，制備這種膜的常用方法是將珠粒與其中乙基纖維素聚合物溶解在有機溶劑中的溶液接觸。由于環(huán)境和健康的影響，有機溶劑是不合需要的。希望提供含有乙基纖維素聚合物并且能夠制備高質(zhì)量膜的含水涂料組合物。這種含水涂料組合物的一種理想形式是含水乙基纖維素聚合物分散體，其是乙基纖維素聚合物顆粒分散在連續(xù)含水介質(zhì)中的形式。用于制備這種含水組合物的一些先前已知的步驟是連續(xù)方法，例如使用擠出機的方法。連續(xù)方法通常苦于以下缺點中的一個或多個：連續(xù)方法通常不太適合制備相對小體積的材料，并且連續(xù)方法通常難以對組合物的組分進行頻繁的改變。us4,502,888描述了制備使用脂肪酸鹽作為增塑劑/穩(wěn)定劑的水不溶性聚合物的分散體的方法。期望提供一種避免連續(xù)方法的缺點中的一個或多個的分批方法。也希望提供能夠制備具有理想的小粒徑的含水乙基纖維素聚合物分散體的分批方法。以下是本發(fā)明的陳述。本發(fā)明的第一方面是一種制備含水組合物的方法，其包含(a)提供包含可密封容積和在所述可密封容積內(nèi)包含一個或多個轉(zhuǎn)子的混合器；(b)將包含乙基纖維素聚合物和脂肪酸的成分放入所述可密封容積中；(c)將包含水和水溶性堿的成分放入所述可密封容積中；(d)在所述步驟(b)和(c)后密封所述可密封容積；(e)然后旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子中的一個或多個，同時使所述成分處于高于所述乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度下，以產(chǎn)生所述含水組合物；其中進行所述步驟(e)，使得所述成分的體積的90％或更少不與所述轉(zhuǎn)子中的一個或多個接觸；其中所述含水組合物包含分散在含水介質(zhì)中的顆粒，其中所述顆粒包含部分或全部所述乙基纖維素聚合物，并且其中所述含水介質(zhì)包含部分或全部所述水。以下是附圖的簡要說明。圖1是用于本發(fā)明的一個實施例的混合器的垂直截面。圖2是圖1中所示的混合器的下殼體的水平截面。圖3也是圖1中所示的混合器的下殼體的水平截面。以下是本發(fā)明的具體實施方式。如本文所用，以下術語具有指定的定義，除非上下文另有明確指出。如本文所用，含水組合物具有基于組合物的重量的20重量％或更多的水。如本文所用，分散體是包含在25℃下呈液體的連續(xù)介質(zhì)并且包含分布在整個連續(xù)液體介質(zhì)中的物質(zhì)的離散顆粒(本文稱為“分散顆粒”)的組合物。如本文所用，含水分散體是一種含水組合物，其是連續(xù)液體介質(zhì)包含基于連續(xù)液體介質(zhì)的重量的50重量％或更多的水的分散體。溶解在連續(xù)液體介質(zhì)中的物質(zhì)在本文被認為是連續(xù)液體介質(zhì)的一部分。所有分散顆粒的集合體在本文中被稱為分散體的“固相”。如本文所用，含水組合物的“固體含量”是當除去了水和具有250℃或更低的沸點的化合物時殘留的材料的量。固體含量的特征在于基于含水組合物的總重量的重量百分比或基于含水組合物的總體積的體積分數(shù)。如本文所用，乙基纖維素聚合物意指纖維素的衍生物，其中葡萄糖重復單元上的一些羥基被轉(zhuǎn)化為乙醚基。乙醚基的數(shù)量可以變化。乙醚含量的usp專論要求是44％至51％。如本文所用，乙基纖維素聚合物的粘度是基于溶液重量的該乙基纖維素聚合物于溶劑中的5重量％溶液的粘度。溶劑是80重量％甲苯和20重量％乙醇的混合物。在烏氏(ubbelohde)粘度計中在25℃下測量溶液的粘度。如本文所用，脂肪酸是具有羧基和脂肪基的化合物。脂肪基是含有8個或更多個碳原子的彼此連接的碳原子的直鏈或支鏈。烴脂肪基僅含有碳原子和氫原子。如本文所用，增塑劑是可與乙基纖維素聚合物混溶并且當與乙基纖維素聚合物混合時其降低該乙基纖維素聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的化合物。如果在25℃下2克或更多的化合物溶解于100克水中，那么本文認為化合物是水溶性的。即使需要將水加熱到高于25℃的溫度以形成溶液，只要在25℃下2克或更多的化合物在水中的溶液是穩(wěn)定溶液，那么化合物被認為是水溶性的。如本文所用，“聚合物”是由較小化學重復單元的反應產(chǎn)物組成的相對較大的分子。聚合物可以具有單一類型的重復單元(“均聚物”)，或它們可以具有多于一種類型的重復單元(“共聚物”)。共聚物可以具有隨機、順序、嵌段、以其它布置形式布置的各種類型的重復單元，或其任何混合物或組合。聚合物具有2,000道爾頓或更高的重均分子量。材料的軟化點是一溫度，低于所述溫度時材料表現(xiàn)為固體并且高于所述溫度時材料在輕度至中度的應力下開始能夠流動。軟化點根據(jù)astme28-14通過環(huán)球法測量。如本文所用，堿是一種具有接受質(zhì)子以形成化合物的共軛酸的能力的化合物，并且該化合物的共軛酸具有7.5或更大的pka。如本文所用，脂肪酸是具有羧基和脂肪基的化合物。脂肪基是含有8個或更多個碳原子的彼此連接的碳原子的直鏈或支鏈。烴脂肪基僅含有碳原子和氫原子。如本文所用，“多顆?！笔嵌鄠€顆粒。顆粒在25℃下是固體。顆粒是球形或接近球形。如果顆粒不是球形，則其直徑在文中被認為是具有相同體積的球體的直徑。如果容器可以打開以允許將成分放入容器中然后密封，使得如果容器內(nèi)的成分達到0.55mpa(80psig)或更少的壓力，容器將不會泄露，則容器在文中被視為是“可密封的”。當本文指出比率是x:1或更大時，這意指該比率是y:1，其中y等于或大于x。例如，如果指出某個比率是0.2:1或更大，該比率可以是0.2:1或0.5:1或100:1，但該比率不是0.1:1或0.02:1。類似地，當本文指出比率是w:1或更小時，這意指該比率是z:1，其中z等于或小于w。例如，如果指出某個比率是5:1或更小，該比率可以是5:1或4:1或0.1:1，但該比率不是6:1或10:1。在本發(fā)明中可以使用任何乙基纖維素聚合物。乙基纖維素聚合物的乙醚含量是44％或更高；優(yōu)選地47％或更高；更優(yōu)選地48％或更高。乙基纖維素聚合物的乙醚含量是51％或更低；優(yōu)選地50％或更低。乙基纖維素聚合物優(yōu)選地具有2mpa-s或更高；更優(yōu)選地5mpa-s或更高；更優(yōu)選地12mpa-s或更高；更優(yōu)選地16mpa-s或更高的粘度。乙基纖維素聚合物優(yōu)選地具有120mpa-s或更低；更優(yōu)選地100mpa-s或更低；更優(yōu)選地80mpa-s或更低；更優(yōu)選地60mpa-s或更低；更優(yōu)選地40mpa-s或更低；更優(yōu)選地30mpa-s或更低的粘度。乙基纖維素優(yōu)選地具有120℃或更高；更優(yōu)選地130℃或更高的軟化點。乙基纖維素優(yōu)選地具有160℃或更低；更優(yōu)選地150℃或更低；更優(yōu)選地140℃或更低的軟化點?？捎糜诒景l(fā)明的乙基纖維素聚合物的市售形式包括例如可從陶氏化學公司(thedowchemicalcompany)以商標ethoceltm購得的那些。用于本發(fā)明實例的乙基纖維素聚合物可從陶氏化學公司(thedowchemicalcompany)以具有48.0％至49.5％的乙醚含量的ethoceltm標準4、ethoceltm標準7、ethoceltm標準10、ethoceltm標準20、ethoceltm標準45、或ethoceltm標準100購得?？捎糜诒景l(fā)明實施例的其它市售的乙基纖維素聚合物包括可購自ashland,inc.的某些等級的aqualontm乙基纖維素和可購自ashacellulosepvt.ltd的某些等級的ashaceltm乙基纖維素聚合物。本發(fā)明涉及含水分散體。優(yōu)選地，連續(xù)液體介質(zhì)包含基于連續(xù)液體介質(zhì)的重量的60重量％或更多；更優(yōu)選地70重量％或更多；更優(yōu)選地80重量％或更多；更優(yōu)選地90重量％或更多的量的水。優(yōu)選地，含水分散體中的分散顆粒含有基于固相的總干重的40重量％或更多；更優(yōu)選地50重量％或更多；更優(yōu)選地60重量％或更多的量的乙基纖維素聚合物。優(yōu)選地，含水分散體中的分散顆粒含有基于固相的總干重的90重量％或更少；更優(yōu)選地80重量％或更少的量的乙基纖維素聚合物。分散顆粒在文中被認為包含位于顆粒內(nèi)部的材料和位于顆粒表面上的材料，比如，例如，分散劑。本發(fā)明的組合物含有一種或多種脂肪酸，其可以是飽和的或不飽和的。更優(yōu)選地是不飽和脂肪酸。脂肪酸的脂肪基可以是直鏈或支鏈的；優(yōu)選地是直鏈的。脂肪酸的脂肪基可以是烴脂肪基或可以具有除氫或碳外的一種或多種取代基，優(yōu)選地是烴脂肪基。在不飽和脂肪酸中，優(yōu)選地是肉豆蔻烯酸、棕櫚油酸、棕櫚酸(sapienicacid)、油酸、亞油酸、和花生四烯酸。在飽和脂肪酸中，優(yōu)選地是辛酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、和花生酸。最優(yōu)選地是油酸。優(yōu)選地，脂肪酸的量是基于固相的總干重的2重量％或更多；更優(yōu)選地4重量％或更多；更優(yōu)選地6重量％或更多。優(yōu)選地，脂肪酸的量是基于固相的總干重的20重量％或更少；更優(yōu)選地18重量％或更少；更優(yōu)選地12重量％或更少。本發(fā)明的組合物含有一種或多種堿。堿是水溶性的。優(yōu)選的堿是氨、有機胺、堿金屬氫氧化物、和堿土金屬氫氧化物。更優(yōu)選的堿是氨和堿金屬氫氧化物。最優(yōu)選的堿是堿金屬氫氧化物。穩(wěn)定性堿優(yōu)于不穩(wěn)定性堿。在不穩(wěn)定性堿中，優(yōu)選地是氨和作為有機胺的不穩(wěn)定性堿。在不穩(wěn)定性堿中，更優(yōu)選地是氨。在有機胺不穩(wěn)定性堿中，優(yōu)選地是嗎啉、醇胺、及其混合物；更優(yōu)選地是氨、嗎啉、二乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、及其混合物。優(yōu)選地，堿與脂肪酸的堿:酸當量比是1:1或更高；更優(yōu)選地是1.1:1或更高。優(yōu)選地，堿與脂肪酸的堿:酸當量比是10:1或更低。當堿由一種或多種穩(wěn)定性堿組成時，優(yōu)選地，堿化合物與脂肪酸的堿:酸當量比是2:1或更低；更優(yōu)選地是1.5:1或更低。當堿由一種或多種不穩(wěn)定性堿組成時，優(yōu)選地，堿與脂肪酸的堿:酸當量比是5:1或更高；更優(yōu)選地是6:1或更高；更優(yōu)選地是7:1或更高。當堿由一種或多種不穩(wěn)定性堿與一種或多種穩(wěn)定性堿的混合物組成時，優(yōu)選地，所有不穩(wěn)定性堿的聚集體與脂肪酸的堿:酸當量比按照上述針對堿由一種或多種不穩(wěn)定性堿組成的情況中的堿:酸當量比所述的優(yōu)選值，并且優(yōu)選地是，所有穩(wěn)定性堿的聚集體與脂肪酸的堿:酸當量比按照上述針對堿由一種或多種穩(wěn)定性堿組成的情況中的堿:酸當量比所述的優(yōu)選值。本發(fā)明的方法涉及混合器的使用?；旌掀魇前擅芊馊莘e的裝置。也就是說，裝置的一部分是可以放置各種成分的容器，并且容器可以被密封?？擅芊馊莘e的大小優(yōu)選地是10ml或更大；更優(yōu)選地是50ml或更大?？擅芊馊莘e的大小優(yōu)選地是1,000l或更小?；旌掀饕舶ㄒ粋€或多個轉(zhuǎn)子。轉(zhuǎn)子是圍繞軸旋轉(zhuǎn)的機械元件。轉(zhuǎn)子在可密封容積內(nèi)旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選地，混合器包括兩個或更多個轉(zhuǎn)子。優(yōu)選地，每個轉(zhuǎn)子由穿過混合器的殼體的驅(qū)動軸驅(qū)動。優(yōu)選地，混合器的殼體具有驅(qū)動軸可以穿過的端口；優(yōu)選地，端口允許驅(qū)動軸由位于混合器外部的電動機驅(qū)動，同時保持密封，其當可密封容積內(nèi)的成分處于升高的壓力時防止泄漏。轉(zhuǎn)子可以具有任何形狀或設計。一些合適的轉(zhuǎn)子是圓柱形或錐形的并且圍繞圓柱體或錐體的軸線旋轉(zhuǎn)。在圓柱形或錐形轉(zhuǎn)子中，優(yōu)選地是在表面上具有一個或多個螺旋槽的那些。圓柱形或錐形轉(zhuǎn)子的實例是用于擠出機的螺桿，單螺桿或雙螺桿，以及用于研究聚合物熔體行為而設計的內(nèi)部混合器的槳葉。轉(zhuǎn)子的優(yōu)選形狀是圓柱形或錐形螺旋中的帶狀。也就是說，帶是符合假想圓柱體或假想錐體的表面的螺旋形狀。轉(zhuǎn)子圍繞假想圓柱體或錐體的軸旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選地是錐形螺旋。更優(yōu)選地是具有相互嚙合并沿相反方向旋轉(zhuǎn)的兩個相對的錐形螺旋轉(zhuǎn)子的混合器。也希望是固定到圍繞軸的軸線旋轉(zhuǎn)的軸的一個或多個葉輪的形狀的轉(zhuǎn)子。使用葉輪形狀的轉(zhuǎn)子的混合器的實例由parr儀器公司制造。當材料在混合器中并且轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時，用于表征由一個或多個所述轉(zhuǎn)子“接觸”的材料的體積。對于該表征，“材料”指存在于混合器中的液體和固體化合物或混合物。在步驟(e)期間選擇時刻(“分析時刻”)，并且考慮材料所占據(jù)的空間(標記為sm0)。sm0是材料所占據(jù)的空間并且不包括任何轉(zhuǎn)子所占據(jù)的空間。由于一些或全部轉(zhuǎn)子可能被材料包圍，所以sm0的形狀可能非常復雜；sm0可能具有對應于轉(zhuǎn)子在分析時刻存在的位置的空隙。為了表征接觸體積，sm0的形狀和尺寸被認為保持不變。然后，當轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時，轉(zhuǎn)子上的某一點與sm0中的某一點接觸，并且這樣的點被認為是接觸的?？臻gsm0的體積是vm0。在轉(zhuǎn)子完成了一個或多個旋轉(zhuǎn)循環(huán)后，可以觀察所有的接觸點，并且所有這些接觸點的總體積是接觸體積(標記為vcon)。未接觸的體積是vunc＝vm0-vcon。以vm0的百分比表示的未接觸的體積是％vunc＝100xvunc/vm0％vunc優(yōu)選地是90％或更少；更優(yōu)選地80％或更少；更優(yōu)選地70％或更少；更優(yōu)選地60％或更少；更優(yōu)選地50％或更少；更優(yōu)選地40％或更少；更優(yōu)選地30％或更少。優(yōu)選地，當轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時，一個或多個轉(zhuǎn)子的某些部分靠近包含可密封容積的容器的內(nèi)表面。由任何轉(zhuǎn)子的任何部分到容器的內(nèi)表面的最接近的距離是混合器的“間隙”。優(yōu)選地，間隙是5cm或更??；更優(yōu)選地2cm或更??；更優(yōu)選地1cm或更小?？捎糜诒碚髋c轉(zhuǎn)子的某一點最接近的混合器的內(nèi)表面的比例。所關注的內(nèi)表面是與空間sm0接觸的混合器的內(nèi)表面；所關注的該表面被標記為surf0。如果在轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)期間的任何時刻，轉(zhuǎn)子的一點以兩倍間隙或更小的距離接近surf0上的點，則surf0上的該點在本文被稱為與轉(zhuǎn)子最接近。優(yōu)選地，由最接近的點構(gòu)成的surf0的面積百分比是基于surf0的面積的10％或更高；更優(yōu)選地20％或更高；更優(yōu)選地50％或更高。優(yōu)選地，混合器配備有用于加熱混合器的裝置。優(yōu)選地，以允許熱量傳遞到可密封容積中的材料的方式將熱量施加到混合器的外部。例如，加熱流體可以以允許熱量通過混合器的壁傳遞到可密封容積中的材料的方式循環(huán)通過混合器外部的夾套。優(yōu)選地，混合器配備有允許氣體注入到可密封容積密封時的可密封容積中以提高密封的可密封容積內(nèi)的壓力的裝置。優(yōu)選的要注入的氣體是惰性氣體，包括氮氣和惰性氣體。更優(yōu)選地是氮氣。優(yōu)選地，混合器配備有允許液體注入到可密封容積密封時的可密封容積中而不損失密封的裝置。優(yōu)選的要注入的液體是水和溶于水中的水溶性堿的溶液。圖1顯示了適于本發(fā)明的一個實施例的混合器的垂直截面?；旌掀骺梢苑譃閮蓚€部分：碗1和蓋4。將材料放入碗1中，并且使碗1和蓋4在密封5處在一起。一個轉(zhuǎn)子具有刀片21和驅(qū)動軸31；另一個轉(zhuǎn)子具有刀片22和驅(qū)動軸32。驅(qū)動軸穿過蓋4而不損害混合器保持壓力的能力。刀片21和22留有被成分部分或完全占據(jù)的開放體積6。驅(qū)動軸31和32通過機械地耦合到驅(qū)動軸31和32的一個或多個電動機(未顯示)旋轉(zhuǎn)驅(qū)動。蓋4也具有允許l液體插入開放體積6中而不損害混合器保持壓力的能力的裝置(未顯示)。蓋4也具有允許氣體插入開放體積6中而不損害混合器保持壓力的能力的裝置(未顯示)。蓋4也具有允許測量傳送(例如，通過一根或多根導線的電信號)到混合器外部的混合器內(nèi)部的條件(例如，溫度和壓力)而不損害混合器保持壓力的能力的裝置(未顯示)。圖2和圖3是碗1的水平截面。圖2顯示了碗的壁面122和碗內(nèi)的內(nèi)表面121。圖3顯示了碗的壁面112和碗內(nèi)空腔的內(nèi)表面111。在本發(fā)明的實施中，將材料放入混合器中。材料包括乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、和堿。在一些初步步驟后，乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、和堿位于混合器的可密封容積中，使可密封容積密封。然后使材料的混合物在轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的同時經(jīng)受高于乙基纖維素聚合物軟化點的溫度。在一些實施例(“單次”實施例)中，將包括乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、水溶性堿、和任選的額外成分的材料放在混合器中。當將材料放在混合器中時，混合器可以在15℃至99℃的任何溫度下。步驟(b)和(c)可以以任何順序或同時進行，乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、水溶性堿、和任選的額外成分以任何順序加入。在某個方便時刻，使轉(zhuǎn)子與材料接觸。在材料處于可密封容積中后的某個時刻，使可密封容積密封。在使可密封容積密封前或后的某個方便時刻，將材料加熱到高于乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度，并且開始轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)可以在使可密封容積密封前或后的任何方便時刻開始。在使可密封容積密封后，繼續(xù)在高于乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，直到形成含有乙基纖維素聚合物的分散顆粒(如下所述)的組合物。在其它實施例(“兩次”實施例)中，將包括乙基纖維素聚合物、脂肪酸、和任選的額外成分的材料放在混合器中。當將材料放在混合器中時，混合器可以在15℃至99℃的任何溫度下。然后將乙基纖維素聚合物、脂肪酸、和任選的額外成分加熱到足以制造足夠柔軟以允許轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的材料混合物的溫度，并且使轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)。直到此點，可密封容積可能被密封或可能未被密封。然后如果沒有密封，則使可密封容積密封。然后按照方便的任何順序進行以下步驟：將水溶性堿的水溶液注入到密封的可密封容積中(即，進行步驟(c))；將可密封容積中的材料加熱到高于乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度，并且開始旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子。在使可密封容積密封后，繼續(xù)在高于乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，直到形成含有乙基纖維素聚合物的分散顆粒(如下所述)的組合物。不管使用單次實施例或兩次實施例或一些其它實施例，優(yōu)選的步驟是進行該方法，以先制造濃縮分散體。濃縮分散體是含有其中固相占基于組合物的總重量的組合物的70重量％或更多的分散顆粒的組合物。優(yōu)選地是，雖然乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、水溶性堿、和任選的額外成分全存在于混合器中，并且轉(zhuǎn)子正在旋轉(zhuǎn)，同時材料處于高于乙基纖維素聚合物的軟化點的溫度下，但是已經(jīng)選擇了乙基纖維素聚合物、脂肪酸、水、水溶性堿、和任選的額外成分的量以使水的量是基于混合器中材料的總重量的30重量％或更少。更優(yōu)選地，水的量是基于混合器中材料的總重量的26重量％或更少；更優(yōu)選地23重量％或更少。優(yōu)選地，當制備濃縮分散體時，在進行步驟(e)(如上所述)后，將額外水(標記為“稀釋水”)加入組合物中。優(yōu)選地，在加入稀釋水后，混合器中的組合物仍然是本發(fā)明的組合物，固體含量是基于組合物的重量的5重量％或更高；更優(yōu)選地10重量％或更高。優(yōu)選地，在加入稀釋水后，混合器中的組合物仍然是本發(fā)明的組合物，并且固體含量是基于組合物的重量的40重量％或更低；更優(yōu)選地30重量％或更低。優(yōu)選地，在制備含有乙基纖維素聚合物的分散顆粒的組合物后，將組合物從混合器中除去。本發(fā)明的方法是分批方法。也就是說，將各種成分放入混合器中，完成本發(fā)明的方法，制備一定量的含水組合物，并在將任何其它成分放入混合器前，將此量的含水組合物從混合器中除去。本發(fā)明不包括其中將一些但不是全部的含有乙基纖維素顆粒的分散顆粒的組合物從混合器中除去的方法，然后將另外的乙基纖維素聚合物放入混合器中。本發(fā)明的含水組合物優(yōu)選地具有12或更低；更優(yōu)選地11或更低；更優(yōu)選地10或更低的ph。本發(fā)明的含水組合物具有8或更高的ph。本發(fā)明的含水組合物中的分散粒子優(yōu)選地具有3微米或更??；更優(yōu)選地2微米或更小的體積平均粒徑。本發(fā)明的含水組合物中的分散粒子優(yōu)選地具有50nm或更大；更優(yōu)選地100nm或更大的體積平均粒徑。使用激光衍射測量粒徑。合適的儀器是coultertmls-230或coultertmls-13-320粒度分析儀(貝克曼庫爾特(beckmancoultercorporation))。本發(fā)明的含水組合物的粘度是在25℃下使用具有在50rpm下旋轉(zhuǎn)的rv2或rv3錠子的布魯克費爾德(brookfield)rv-ii粘度計測定。選擇錠子以給出最接近粘度計扭矩范圍中心的扭矩信號。優(yōu)選地，含水組合物的粘度是100mpa-s或更低；更優(yōu)選地是80mpa-s或更低；更優(yōu)選地是60mpa-s或更低；更優(yōu)選地是40mpa-s或更低；更優(yōu)選地是30mpa-s或更低。優(yōu)選地，含水組合物的粘度是1mpa-s或更高。本發(fā)明的含水組合物優(yōu)選地具有基于含水組合物的重量的5重量％或更多；更優(yōu)選地10重量％或更多；更優(yōu)選地15重量％或更多；更優(yōu)選地20重量％或更多的固體含量。本發(fā)明的含水組合物優(yōu)選地具有基于含水組合物的重量的55重量％或更少；更優(yōu)選地50重量％或更少；更優(yōu)選地45重量％或更少；更優(yōu)選地40重量％或更少；更優(yōu)選地35重量％或更少的固體含量。本發(fā)明的含水組合物的優(yōu)選用途是制備膜。本發(fā)明的含水組合物任選地與額外成分混合；將一層本發(fā)明的含水組合物施加到表面，并且除去水。所得膜優(yōu)選地含有基于膜重量的0至5重量％；更優(yōu)選地0至2重量％；更優(yōu)選地0至1重量％；更優(yōu)選地0至0.5重量％的量的殘余水。所得膜可用于任何目的。優(yōu)選的目的是作為藥物包衣或食品涂層；更優(yōu)選地是藥物包衣；更優(yōu)選地是改性釋放的藥物包衣。制備改性釋放的藥物包衣的優(yōu)選方法是提供含有藥物的多顆粒制劑，并施加膜的包衣以包覆或包封多顆粒中的每一個。優(yōu)選的多顆粒由糖或微晶纖維素制成，并將藥物作為一層施加到表面或噴涂到表面上。替換地，例如如果多顆粒通過擠出，然后將藥物與制成多顆粒的材料的混合物球化而制得，則多顆?？梢院形挥陬w粒內(nèi)部的藥物。由本發(fā)明的含水組合物制成的膜形成的涂層優(yōu)選地在50％或更多的顆粒(以數(shù)量計)上形成完整的涂層；更優(yōu)選地，涂層在75％或更多的顆粒上(以數(shù)量計)形成完整的涂層。優(yōu)選地，在90％或更多的顆粒(以數(shù)量計)上，涂層覆蓋每個顆粒表面面積的75％或更多。合適的多顆?？梢允峭枇！㈩w粒、粉末、或其它形式。也期望其中將膜用作例如片劑或膠囊的藥物劑型上的改性釋放的包衣的實施例。當將本發(fā)明的含水組合物用于制備膜時，優(yōu)選地使用增塑劑。當使用增塑劑時，可以在制備組合物的過程期間的任何點將增塑劑加入組合物中。優(yōu)選地，當使用增塑劑時，將增塑劑與乙基纖維素聚合物同時加入(即，步驟(b)期間)。也想到了制備本發(fā)明組合物，然后將增塑劑加入相同的混合器中或在將組合物從制備其的混合器中除出后加入一些其它容器中的實施例。當使用增塑劑時，優(yōu)選地是選自由以下組成的群組的一種或多種增塑劑：甘油三酸酯、有機酯、具有200或更高的分子量的聚乙二醇、和烷基羧酸；更優(yōu)選地是檸檬酸三乙酯(tec)、癸二酸二丁酯(dbs)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、具有200或更高的分子量的聚乙二醇、和甘油三酸酯；更優(yōu)選地是檸檬酸三乙酯(tec)、癸二酸二丁酯(dbs)、鄰苯二甲酸二乙酯、和鄰苯二甲酸二丁酯。當使用增塑劑時，增塑劑的量優(yōu)選地是基于固相的總干重的10重量％或更多；更優(yōu)選地15重量％或更多。當使用增塑劑時，增塑劑的量優(yōu)選地是基于固相的總干重的40重量％或更少；更優(yōu)選地30重量％或更少。當組合物在多個顆粒上形成涂層時，期望涂層具有良好的膜性能，例如相對高值的楊氏模量、拉伸強度、和最大伸長率。希望這些性質(zhì)可以通過制備自由膜(即，不粘附到任何基底的膜)并測試自由膜的拉伸性能來測試。希望具有作為自由膜的可接受性能的膜當涂覆到多顆粒上時也將具有可接受的性能。以下是本發(fā)明的實例。v平均是體積平均粒徑?！癲<90％”是90體積％的顆粒低于的直徑。粒徑“模式”是觀察到顆粒群體對直徑的曲線中的峰值處的直徑。使用coultertmls-230或coultertmls-13-320粒徑分析儀(貝克曼庫爾特(beckmancoultercorporation))測量粒徑。實例1：使用低分子量乙基纖維素聚合物和koh的單次實施例?；旌掀鳎喝鐖D1所示的混合器?？擅芊馊莘e的大小是1.9升(4品脫)。以重量計的比例：(74/17/9)74份ethocelstd.10；17份癸二酸二丁酯；9份油酸。堿是koh。先將加熱器設定到90℃。使混合器裝有196.1gethoceltmstd.10粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)、23.85g油酸、20.85g30重量％koh、62mldi(去離子)水。在初始加水期間將碗密封后，以低速率打開刀片以完全潤濕粉末。然后利用氮氣將碗加壓至0.517mpa(75psig)，并將浴設定點增加至165℃。該溫度設定點最終導致145℃的碗測量溫度。在加熱期間，混合器緩慢地轉(zhuǎn)動，一旦溫度穩(wěn)定，以最大速率開啟混合器，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭200ml，然后剩余483ml以15ml/min加入以得到以負載成分計的26.5％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料，如下分析。加載到碗中的固體幾乎完全轉(zhuǎn)化成淺灰色分散體(回收965g材料，加載1000g)。30.75％固體，ph＝8.73，粒徑模式＝106nm實例2：利用高分子量乙基纖維素聚合物和koh的兩次方法?；旌掀骱捅壤c實例1相同。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethoceltmstd.20粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)、23.85g油酸。然后將混合器密封，利用氮氣加壓至0.517mpa(75psig)，并加熱到165℃的設定點，得到145℃的碗測量溫度。此時，加入20.85g23重量％koh(1.2:1的堿:酸當量比)和62ml去離子(di)水，同時混合器緩慢地轉(zhuǎn)動。一旦加入所有的水和堿，將混合器以最大速率(75rpm)打開，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭200ml，然后剩余305ml以15ml/min加入以得到基于負載成分的約38重量％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，停止混合并且將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并且回收碗中的材料，如下分析。在排空混合器時存在少量固體物質(zhì)。粒徑分布在約100nm處具有主峰和少量4-10微米范圍內(nèi)的較大尺寸的物質(zhì)。分析結(jié)果：38.5％固體，ph＝8.83，粒徑模式＝106nm，v平均＝0.704微米，d<90％＝0.210微米。實例3：使用高分子量乙基纖維素聚合物和氨的兩次方法?；旌掀骱捅壤c實例1相同。堿是氨。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethoceltmstd.20粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)和23.85g油酸。將混合器密封并加壓至0.517mpa(75psig)，并且將浴溫度設定到165℃，其最終得到145℃的碗測量溫度。此時，將混合器打開至低速，將浴設定點降至155℃，將46.21ml28％氨溶液(8:1的堿:酸當量比)和44.9ml水(22重量％水)在利用注射泵緩慢混合下被輸送到碗中。加入水和堿后，將混合器設定為其最大速度并運行30分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭200ml。在此第一劑量的稀釋水后，混合碗中有相當多的泡沫。然后，以15ml/min加入494ml稀釋水，得到基于負載成分的26.5％固體目標的批料。混合器在稀釋期間保持最大速率。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料。碗中的材料主要是含水分散體，具有一些易碎的固體和一些泡沫。從1034g負載物中回收837g材料(80.9％回收率)。這種分散體的分析如下：ph＝9.45，固體＝14.72％，v平均＝35.39(在200nm處1個峰，2-200微米之間多個峰)實例4：利用高分子量的乙基纖維素聚合物和氨的單次方法混合器和比例與實例1相同。堿是氨。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethoceltmstd.20粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)、23.85g油酸、46.21g28％氨水溶液、和44.9mldi水。然后將混合器密封，利用氮氣加壓至0.517mpa(75psig)，并緩慢混合數(shù)分鐘以潤濕干燥成分。將碗加熱器打開至165℃的設定點，得到145℃的測量的碗溫度。一旦達到該溫度，則以最大速率(75rpm)打開混合器，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭350ml，然后以15ml/min加入剩余的250ml，得到基于負載成分的27.7重量％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料，分析如下。在最后幾磅/平方英寸的減壓期間，出現(xiàn)大量的泡沫，可能來自溶解的過量氨。粒徑分布在約350nm處具有主峰和少量2-50微米范圍內(nèi)的較大尺寸的物質(zhì)。分析結(jié)果如下：固體＝28.5％，ph＝8.71，粒徑模式＝358nm，v平均＝4.18微米，d<90％＝10.32微米。實例5：利用低分子量的乙基纖維素聚合物和氨(4:1)的兩次方法混合器和比例與實例1相同。堿是氨。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethocelstd.10粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)和23.85g油酸。將混合器密封并加壓至0.517mpa(75psig)，并將浴溫度設定到165℃，其最終得到145℃的碗測量溫度。此時，將混合器打開至低速，將浴設定點降至155℃，利用isco注射泵將23.1ml28％氨溶液(4:1的堿:酸當量比)和59.85ml水輸送到碗中。加入水和堿后，將混合器設定為其最大速度并運行40分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭200ml，然后，以15ml/min加入剩余的460ml，得到基于負載成分的26.5重量％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料。回收的材料不是聚合物顆粒在水中的分散體?；厥盏牟牧鲜蔷哂猩倭坑坞x水的柔軟的脆性固體。實例6：利用低分子量的乙基纖維素聚合物和氨(3.5:1)的單次方法。混合器和比例與實例1相同。堿是氨。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethoceltmstd.10粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)、23.85g油酸、20.22g28重量％氨水(3.5:1的堿:酸當量比)、和62mldi水。在初始加水期間將碗密封后，以低速率打開刀片以完全潤濕粉末。然后利用氮氣將碗加壓至0.517mpa(75psig)，并將浴設定點增加至165℃。該溫度設定點最終導致145℃的碗測量溫度。在加熱期間，混合器緩慢地轉(zhuǎn)動，一旦溫度穩(wěn)定，以最大速率開啟混合器，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，以5ml/min加入稀釋水的頭200ml，然后以15ml/min加入剩余的468ml，得到基于負載成分的26.5重量％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料?；厥盏牟牧喜皇蔷酆衔镌谒械姆稚Ⅲw。碗中的材料完全轉(zhuǎn)化為具有少量游離水的柔軟的脆性固體。放置過夜后，此游離水被吸收到固體中，冷卻時變得更硬。實例7：利用高分子量的乙基纖維素聚合物和氨(2.5:1)的單次方法?；旌掀骱捅壤c實例1相同。堿是氨。先將加熱器設定到90℃并裝有196.1gethoceltmstd.20粉末、45.05g癸二酸二丁酯(dbs)、23.85g油酸、14.55g28重量％氨水溶液(2.5:1的堿:酸當量比)、57.8mldi水。在初始加水期間將碗密封后，以低速率打開刀片以完全潤濕粉末。然后利用氮氣將碗加壓至0.517mpa(75psig)，并將浴設定點增加至175℃。該溫度設定點最終導致155℃的測量的碗溫度，在該點以最大速率開啟混合器，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，以10ml/min加入稀釋水的頭300ml，然后以15ml/min加入剩余375ml，得到基于負載成分的26.5％固體的批料。加入所有水后，停止混合并將加熱器設定點降回至90℃。一旦將測量的碗溫度降至低于100℃，則將壓力釋放出來并回收碗中的材料?；厥盏牟牧鲜腔疑勰罟腆w和大量深棕色水。從此水的固體％測量值(0.4％)，我們可以看出，很少的負載固體處于水相中。實例8：parr混合器，低分子量乙基纖維素聚合物，koh比例與實施例1相同。堿是koh。反應容器是裝有cowles刀片的300mlparr容器(型號4560)反應器。cowles刀片具有約2"直徑。parr容器最初裝有47.60gethocelstd.10粉末、11.02g癸二酸二丁酯(dbs)、5.81g油酸、5.10g30重量％koh、16.18mldi水。然后將容器密封，將加熱器溫度設定為145℃，將cowles混合葉片打開至低速。不向反應器施加外部壓力。在加熱期間，混合器緩慢轉(zhuǎn)動，一旦溫度穩(wěn)定下來，以最大速率(約1800rpm)打開混合器，持續(xù)30分鐘。在此初始混合后，利用高效液相色譜(hplc)泵以5ml/min加入稀釋水的頭47.5ml，然后以15ml/min加入剩余的120ml，得到基于負載成分的26.05重量％固體的批料?；旌掀髟谙♂屍陂g保持最大速率。加入所有水后，去除加熱套以允許容器冷卻同時仍以最大速率混合。一旦測量的容器溫度降至50℃以下，則回收容器中的物質(zhì)，分析如下。裝入碗中的固體完全轉(zhuǎn)化為淺灰色分散體。測得的固體％為24.56％，略低于理論固體。比較實例c-ex(在擠出機中制備的分散體)擠出是一種連續(xù)方法并且不屬于本發(fā)明。使用以下組分和條件制備基于擠出機的比較ethocel分散體：組分1：ethocelstd.20組分1進料速率：42.0g/min組分2：癸二酸二丁酯組分2進料速率：9.6g/min組分3：油酸組分3進料速率：5.1g/min初始水進料速率：14.6g/min堿：28重量％氨水溶液堿進料速率：1.9g/min稀釋水進料速率：140g/min聚合物熔體區(qū)的擠出機溫度：145℃擠出機速度：470rpm通用程序如下。使用受控速率進料器；使用如上所述的以克/分鐘(g/min)計的進料速率將組分1進料到25毫米(mm)直徑的雙螺桿擠出機中。將組分2和3進料到擠出機的熔體區(qū)中的液體噴射器中并與組分1組合以形成液體熔體材料。使擠出機的溫度曲線逐漸升至約145℃。將水和堿混合在一起并以上述速率進料到擠出機，以在初始水引入位置進行中和。然后利用受控速率泵將稀釋水以上述速率送入擠出機的稀釋區(qū)。擠出機速度為約470轉(zhuǎn)/分鐘(rpm)。在擠出機出口處，使用背壓調(diào)節(jié)器將擠出機機筒內(nèi)的壓力調(diào)節(jié)到適于減少蒸汽形成的壓力(通常，壓力為約2mpa(約300psia))。使用coulterls-230粒徑分析儀(可購自貝克曼庫爾特(beckmancoultercorporation))測量含水分散體的固體顆粒的粒徑。實例9：所選實例的結(jié)果ex＝實例編號amm＝氨ecp＝乙基纖維素聚合物低＝ethoceltmstd10高＝ethoceltmstd20堿amt.＝堿:酸當量比cont＝連續(xù)方法模式＝粒徑模式，單位為微米v平均＝體積平均粒徑，單位為微米d<90％＝90％的顆粒低于的直徑，以體積計無分散體＝?jīng)]有形成分散體rib＝圖1所示的帶狀混合器imp＝帶葉輪的parr反應器extr＝擠出機實例混合器堿ecp堿amt.次模式v平均d<90％1ribkoh低1.4:110.106μm0.491μm0.214μm2ribkoh高1.4:120.106μm0.704μm0.210μm3ribamm高8:1298.5μm35.4μm122μm4ribamm高8:110.358μm4.185μm10.32μm5ribamm低4:12無分散體無分散體無分散體6ribamm低3.5:11無分散體無分散體無分散體7ribamm高2.5:11無分散體無分散體無分散體8impkoh高1.4:110.117μm37.44μm140μmc-ex.extramm高1.8:1cont0.141μm0.144μm0.230μm本發(fā)明的方法能夠使用帶式混合器或葉輪式混合機制得分散體；帶式混合機通常制得較小粒徑的分散體。koh以低得多的堿摩爾量制得分散體。利用低分子量和高分子量的乙基纖維素聚合物制備良好的分散體。在氨樣品中，在較高量的堿下制得較好的分散體。比較實例c-a：四腳混合器四腳混合器例如在wo2008/052112中有所描述。四腳混合器是一種裝置，其中將布置成正方形的平行或稍微傾斜的四個圓柱形桿與要混合的成分一起插入容器中，并且桿各自圍繞其自身的軸線旋轉(zhuǎn)。當桿旋轉(zhuǎn)時，它們不會在桿本身的體積以外的空間中遇到任何點。因此，桿的旋轉(zhuǎn)不會導致桿在先前被混合材料占據(jù)的空間中遇到任何點。因此，四腳混合器的％vunc為100％。不對測試的四腳混合器加熱，因此使用硅油和表面活性劑代替乙基纖維素和脂肪酸評估四腳混合器的有效性，在環(huán)境溫度(約23℃)下測試。硅油是具有100,000mpa-s(100,000cps)的粘度的硅油或具有300,000mpa-s(300,000cps)的粘度的硅油。表面活性劑是不同比例的來自shell的neodoltm23-65乙氧基化物與水的混合物。硅油與表面活性劑/水混合物的重量比是94:6。根據(jù)兩種不同的方案使腳旋轉(zhuǎn)：在一種方案中，所有桿沿相同方向旋轉(zhuǎn)；在另一個方案中，相鄰的桿沿相反的方向旋轉(zhuǎn)。將混合物處理5分鐘或10分鐘。在四腳混合器中制得濃縮分散體；然后將濃縮的分散體稀釋，并使用庫爾特(coulter)計數(shù)器分析粒徑。在使用四腳混合器的各種配方和工藝變量組合中，幾種得到穩(wěn)定的分散體，但是由它們中任一種制得的最小粒徑具有2微米的體積平均粒徑。比較實例c-b：硅油在圖1的混合器中。將比較實例c-a中所述的硅油制劑在與實例1相同的混合器中加工。成分如下：油-100＝具有100mpa-s的粘度的硅油油-300＝具有300mpa-s的粘度的硅油surf-1＝來自shell的neodoltm23-65表面活性劑surf-2＝來自huntsman的empiricoltmesb70表面活性劑使用兩種不同的混合步驟。在“預混合”步驟中，將水和表面活性劑混合在一起，然后將其與硅油一起放入混合器中(將表面活性劑和水放在括號中，表示在下表中)。在“無預混合”步驟中，將硅油、表面活性劑、和水全部混合在混合器中。材料的量(重量份)和所得分散體的粒徑如下表所示。粒徑是體積平均直徑?；旌衔锘旌蠗l件大小(μm)90油-1/6surf-1/4水在43rpm下5分鐘2.190油-1/6surf-1/4水在120rpm下10分鐘0.795油-1/3surf-1/2水在43rpm下5分鐘1.495油-1/3surf-1/2水在120rpm下10分鐘0.890油-1/10(surf-1/水60:40)在43rpm下5分鐘4.090油-1/10(surf-1/水60:40)在120rpm下10分鐘1.695油-1/5(surf-1/水60:40)在43rpm下5分鐘1.995油-1/5(surf-1/水60:40)在120rpm下10分鐘0.894.8油-2/5.8surf-2/3.5水在120rpm下10分鐘1.8比較實例c-a和c-b的結(jié)果顯示了c-b中使用的雙帶狀混合器優(yōu)于c-a中使用的四腳混合器。在c-b中制得的幾乎所有的分散體具有比c-a制得的最小結(jié)果(2微米)更小的粒徑。希望如果使用相同的兩個混合器來制造乙基纖維素聚合物分散體，則雙帶狀混合器將再次制得比四腳混合器更小的粒徑。當前第1頁12