發(fā)明領域本發(fā)明涉及由聚氨酯嵌段共聚物形成并且包含多巴胺激動劑喹高利特(quinagolide)的固體受控釋放聚合物藥物裝置單元，其具體為預期用于藥物向患者持續(xù)釋放的陰道環(huán)的形式。聚合物藥物裝置單元具體(盡管不限于)預期用于子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis)的治療。背景子宮內(nèi)膜異位癥是雌激素依賴性慢性婦科疾病，其病理學特征在于在主要位于形成腹腔、卵巢、和直腸陰道隔膜的襯里的腹膜上的子宮外部存在子宮內(nèi)膜狀組織。子宮內(nèi)膜異位癥是盆腔疼痛和降低的生育能力的主要促成因素。在子宮外部的區(qū)域中的子宮內(nèi)膜狀細胞(子宮內(nèi)膜異位癥)受激素變化影響并且以與在子宮內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的細胞相似的方式響應，導致伴隨血管發(fā)生、粘連、纖維化、疤痕、神經(jīng)浸潤、和解剖學畸變。子宮內(nèi)膜異位癥與多種令人痛苦癥狀相關，包括痛經(jīng)(dysmenorrhoea)、性交疼痛(dyspareunia)、盆腔疼痛和不孕。在患者的亞群中，子宮內(nèi)膜異位癥可以發(fā)展為侵襲性的、使人虛弱的疾病。不存在針對子宮內(nèi)膜異位癥的治療，但是在許多女性中，其在更年期之后減輕。在生殖年齡的患者中，子宮內(nèi)膜異位癥僅僅受到控制并且涉及藥物治療或手術治療、或同時進行這二者的重復過程。目標是提供緩解疼痛，限制疾病的進展，并且在在需要時恢復或保持生育能力。針對子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療包括：用孕酮(progesterone)或孕激素(progestin)治療，激素避孕治療，具有雄激素活性的抑制性類固醇如達那唑(danazol)和gesterone，促性腺素釋放激素激動劑治療，和阻止雌激素形成的芳香酶抑制劑。這些藥物治療全都具有負面影響生殖力的抗排卵效果。在專利us2012/0157489、us2010/0113499和us2008/0293693中說明了喹高利特用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療的用途。尤其是，us2012/0157489提出了借助通過陰道施用(例如通過陰道子宮托或片劑、或通過陰道環(huán))遞送喹高利特的子宮內(nèi)膜異位癥的治療。喹高利特是用于治療升高的催乳素水平的多巴胺受體d2激動劑。其可以以商品名商購獲得，并且以鹽酸鹽的形式制造和使用。喹高利特具有以下的化學式：并且是n,n-二乙基-n’-[(3s,4as,10ar)-6-羥基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氫苯并[g]喹啉-3-基]磺酰胺。在eur.j.endocrinol，2006年2月1日，154，第187-195頁中公開了喹高利特用于治療高催乳素血癥的用途。根據(jù)大量先前的參考文獻，陰道環(huán)用于以持續(xù)釋放方式施用藥物的用途是已知的。wo2009/094573公開了聚氨酯陰道環(huán)用于孕酮的遞送的用途。其他出版物公開了聚氨酯陰道環(huán)用于多種藥物的持續(xù)遞送的用途，包括wo2010/019226、wo2004/096151、us4,235,988和wo2005/004837、wo2013/013172。受控治療的先前專利公布wo2008/007046公開了適用于制備用于在長時間期間釋放藥物活性劑的受控釋放組合物的親水性熱塑性聚氨酯彈性體聚合物的用途；并且尤其是它們在子宮托、栓劑或陰道環(huán)中的用途。在m.r.clark等人，journalofpharmaceuticalsciences，第101卷，第2期，2012年2月以及wo2012/066000中，還公開了聚醚氨基甲酸酯彈性體用于遞送抗hiv藥物的用途。發(fā)明概述本發(fā)明基于對特別適用于藥用聚合物藥物裝置單元并且提供改善的藥物釋放控制的一組聚氨酯嵌段共聚物的確認。具體地，聚合物促進初期和持續(xù)釋放動力學和/或特征/性能的控制和操控。當加載有喹高利特時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)確認的聚氨酯嵌段共聚物在其初期和長期釋放期間提供更好的控制。本發(fā)明還在于意外發(fā)現(xiàn)了，使用由在本文中所公開的聚合物形成(或包含在本文中所公開的聚合物)的陰道環(huán)以持續(xù)釋放方式遞送的喹高利特在慢性病子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防方面的有效性。本發(fā)明提供了藥用受控釋放聚合物藥物裝置單元，所述包含加載或分散在其中有喹高利特。具體地，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元用于喹高利特的受控和/或持續(xù)遞送，并且被形成、設計和調(diào)整為在陰道內(nèi)使用、施用或穿戴。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防中的具體應用。應該理解的是，術語“治療”和“預防”包括患子宮內(nèi)膜異位癥的女性所經(jīng)歷的癥狀的任何減輕或消除以及子宮內(nèi)膜異位癥的進展/發(fā)展的任何一般的抑制和/或延緩。例如，術語“治療”和/或“預防”可以包括與盆腔疼痛有關或歸因于盆腔疼痛(例如，痛經(jīng)和非月經(jīng)盆腔疼痛(nmpp))的癥狀的任何減輕、改善或消除。在不希望受理論約束的情況下，建議可以通過分析總體盆腔疼痛(包括與痛經(jīng)和/或nmpp相關的疼痛)的平均日數(shù)值評定量表(nrs)評分的變化來評估盆腔疼痛的程度(及其變化)。這樣的分析可以在等于或相當于1-12，例如1-10、1-8、1-6、1-4或甚至例如4-6個月經(jīng)周期的時間期間進行。通過在相當于或等于約例如1-12、1-10、1-8、1-6、1-4或甚至例如4-6個月經(jīng)周期的時間期間分析性交疼痛的平均日nrs分數(shù)，可以進一步或備選地評估子宮內(nèi)膜異位癥的任何基于藥物裝置單元的治療和/或預防的效率或功效。另外地或備選地，在約2、3、4、5和/或6個月經(jīng)周期之后或期間，通過例如分析或確定biberoglu和behrman量表(b&b)的平均個體和復合總體癥狀和征兆嚴重性評分、生存質(zhì)量調(diào)查(如ehp-5)或患者改善總體分類調(diào)查(pgic)和鎮(zhèn)痛藥的使用(頻率和數(shù)量)的降低，可以評估子宮內(nèi)膜異位癥的任何基于藥物裝置單元的治療和/或預防的效率或功效。技術人員將會理解，在通過參照一些疼痛狀態(tài)(如上所述)來評估藥物裝置單元效率和/或功效的情況下，施用或穿戴本發(fā)明的藥物裝置單元的受試者所經(jīng)歷的疼痛的量的減少可以表示子宮內(nèi)膜異位癥的成功的治療和/或預防。根據(jù)第一方面，提供一種聚合物藥物裝置單元，所述聚合物藥物裝置單元包含：(i)可通過使下列各項一起反應獲得的聚氨酯嵌段共聚物：(a)聚環(huán)氧烷烴；(b)二官能化合物；(c)二官能異氰酸酯；和(d)任選的包含聚環(huán)氧烷烴嵌段的嵌段共聚物；以及(ii)作為藥用活性劑的喹高利特。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以被稱為聚合物藥物裝置組合單元——應理解的是這兩個術語是同義的。鑒于以上，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含聚氨酯嵌段共聚物和活性劑(例如喹高利特)，所述活性劑包含或分散在聚合物內(nèi)。因此，本發(fā)明的藥物裝置單元應被解釋為含有藥物或活性成分/劑的裝置。相反，本發(fā)明的藥物裝置單元主動起受控釋放藥物載體或裝置的作用。術語“藥物裝置單元”意在表示憑借其設計、物理特征和/或組成性質(zhì)允許藥物以受控方式釋放的藥物和裝置/載體的組合產(chǎn)品(其中所述裝置或載體可以主動或被動發(fā)揮作用)。本發(fā)明的藥物裝置單元是可以包含在使用中能夠分配和/或洗脫活性劑的加載有藥物(活性劑)的聚合物系統(tǒng)或加載有藥物(活性劑)的聚合物裝置的集成單元。本發(fā)明的藥物裝置單元可以用于活性劑的受控和/或持續(xù)遞送。應該指出的是，盡管本發(fā)明根據(jù)聚合物藥物裝置單元進行了描述，但是可以預期藥物裝置單元的其他形式(各自包含喹高利特)，包括，例如，浸漬有或含有喹高利特的經(jīng)皮貼劑(等)。如以下更詳細描述的，本發(fā)明的藥物裝置單元可以采取用于陰道內(nèi)使用的加載有藥物(活性劑)的聚合物環(huán)和/或子宮托的形式。在不希望受理論約束的情況下，應理解，除了與任何初期和持續(xù)藥物釋放的控制相關的優(yōu)點之外，本發(fā)明的藥物裝置單元相對于口服的制劑還提供了某些改進。例如，如在本文中所描述的陰道內(nèi)藥物裝置單元的使用促進活性劑(例如喹高利特)從陰道向盆腔中的子宮內(nèi)膜異位癥病灶的有利分布而沒有任何首次通過效應(first-passeffect)。此外，發(fā)明人已經(jīng)顯示，本發(fā)明的藥物裝置單元既安全又被使用者充分耐受(如在臨床研究000155中所示；安慰劑對照的、雙盲、平行、隨機研究；關于進一步說明參見第38頁)。此外，藥物裝置單元被形成并且調(diào)整為使得將它們在陰道內(nèi)維持長的時間段。此外，藥物裝置單元是自保持的(self-retaining)。喹高利特(c20h33n3o3s)是具有約395g/mol的分子量的選擇性的d2受體激動劑。本發(fā)明涉及加載有喹高利特或在其中分散有喹高利特的藥物裝置單元。喹高利特可以以商品名獲得，并且如在本文中所使用的，術語“喹高利特”包括所有可商購獲得的形式以及其功能衍生物和變體。術語“喹高利特”還包括所有藥用(和活性)鹽和酯，包括，例如，喹高利特鹽酸鹽。喹高利特鹽酸鹽是高熔點(在分解下為231-237℃)的白色晶體粉末，其難溶于水。術語“喹高利特”還包括任何確定的活性對映體(例如(-)對映體(參見下式1))。如在下式1和2中所示，喹高利特鹽酸鹽(c20h33n3o3s,hcl)是以1:1比率含有分別具有絕對構型(3s,4as,10ar)和(3r,4ar,10as)的兩種對映體的外消旋體。喹高利特的兩種主要代謝物n-脫乙基(也被稱為m1或sdz214-368)和n,n-二脫乙基n-脫乙基(也被稱為m1或sdz214-368)和n,n-二脫乙基(也被稱為m2或sdz214-992)可以具有與喹高利特相似的d2s結合親和力和效力；因此，如在本文中所使用的術語“喹高利特”可以延伸至喹高利特代謝物——包括，例如m1和m2代謝物。所述術語可以延伸至在體內(nèi)代謝為m1和/或m2代謝物中的任一個或二個的任何喹高利特類似物或衍生物。考慮到喹高利特(m1/m2)代謝物是活性的(并且這些可用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防)，本發(fā)明可以延伸至用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防的喹高利特(m1/m2)代謝物(或者實際上任何其他在本文所述的活性喹高利特鹽、衍生物和/或?qū)τ丑w)。此外，本發(fā)明可以延伸至喹高利特(m1/m2)代謝物(或者實際上任何其他在本文所述的活性喹高利特鹽、衍生物和/或?qū)τ丑w)在用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防的藥物的制造中的用途。本發(fā)明還可以包括治療或預防子宮內(nèi)膜異位癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的喹高利特(m1/m2)代謝物(或者實際上任何其他在本文所述的活性喹高利特鹽、衍生物和/或?qū)τ丑w)的步驟。因此，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含如上所述的聚氨酯嵌段共聚物和加載或分散在其中的一定量的喹高利特鹽酸鹽。應該指出的是，在整個說明書中，術語“包含”用于表示本發(fā)明的實施方案“包含”所指出的特征，并且因此也可以包括其他特征。然而，在本發(fā)明的上下文中，術語“包含”還可以包括其中本發(fā)明“基本上由相關特征組成”或“由相關特征組成”的實施方案。組分(a)可以包含一種或多種聚環(huán)氧烷烴。聚環(huán)氧烷烴含有重復醚鍵-r-o-r-并且可以具有兩個以上作為末端官能團的羥基。它們可以通過在陰離子開環(huán)聚合反應中環(huán)醚對引發(fā)劑的催化加成而制備。例如，環(huán)醚如環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷，與含活性氫的化合物(引發(fā)劑)如水、二醇、多元醇和胺反應。在一些情況中，可以使用催化劑。例如，通常采用氫氧化鉀或氫氧化鈉作為堿性催化劑。在達到所需的聚合度之后，可以將催化劑中和，通過過濾移除，并且可以加入添加劑如抗氧化劑。可以制備出不同結構、鏈長度和分子量的各種各樣的可用的聚氨酯嵌段共聚物。例如，通過選擇一種或多種氧化物、引發(fā)劑、和反應條件以及催化劑，可以使在低分子量聚環(huán)氧烷烴至高分子量聚合物的范圍內(nèi)的一系列聚醚多元醇聚合。這些聚合物也被稱為聚亞烷基二醇或聚二醇。在本發(fā)明中采用的聚氨酯嵌段共聚物中，聚環(huán)氧烷烴可以是聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)、聚(四亞甲基氧化物)(ptmo)或聚(六亞甲基氧化物)(phmo)。聚環(huán)氧烷烴可以是聚丙二醇。聚乙二醇含有重復單元(ch2ch2o)并且可以具有結構ho(ch2ch2o)nh，其中n是取決于聚乙二醇的分子量的大小不同的整數(shù)。在本發(fā)明中所使用的聚乙二醇通常是直鏈聚乙二醇和/或通常具有200至35,000g/mol、具體是1,000至10,000g/mol并且尤其是1,500至5,000g/mol的分子量。例如，聚乙二醇可以具有大約2,000g/mol的分子量。聚丙二醇含有重復單元(ch2ch(ch3)o)并且可以具有結構ho(ch2ch(ch3)o)nh，其中根據(jù)n是取決于聚丙二醇的分子量而大小不同的整數(shù)。在本發(fā)明中所使用的聚丙二醇通常是直鏈聚丙二醇和/或通常具有200至35,000g/mol、具體1,000至10,000g/mol并且尤其是1,500至5,000g/mol的分子量。例如，聚丙二醇可以大約2,000g/mol的分子量。由于在聚合期間伯羥基和仲羥基的共存和由于在聚合物上的多個甲基側鏈，聚丙二醇具有獨特的物理和化學性質(zhì)。丙二醇的常規(guī)聚合得到無規(guī)立構聚合物。全同立構聚合物主要存在于實驗室中。還可以產(chǎn)生無規(guī)立構和全同立構聚合物的混合物。聚丙烯具有許多和聚乙二醇相同的性質(zhì)。所有分子量的聚丙二醇通常是具有低傾倒點的澄清、粘性液體，并且其顯示出相反的溫度-溶解度關系，隨著分子量增加水溶解度快速降低。末端羥基經(jīng)歷伯醇和仲醇的典型反應。聚丙二醇的仲羥基的反應性不如聚乙二醇中的伯羥基。在本發(fā)明中所使用的聚氨酯嵌段共聚物也可以通過使包含聚環(huán)氧烷烴嵌段的嵌段共聚物與組分(a)、(b)和(c)一起反應獲得。包含聚環(huán)氧烷烴嵌段的嵌段共聚物可以是聚環(huán)氧烷烴嵌段共聚物。嵌段共聚物可以包含聚乙二醇、聚丙二醇、聚(四亞甲基氧化物)(ptmo)、聚(六亞甲基氧化物)(phmo)、和/或聚硅氧烷如聚二甲基硅氧烷(pdms)的嵌段。嵌段共聚物可以包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段?；诃h(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物的制備可以從乙二醇、甘油、三羥甲基乙烷、三羥甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、蔗糖和多種其他化合物開始。還可以制備混合和交替的嵌段共聚物。當ppg的仲羥基被環(huán)氧乙烷封端時，得到了具有末端伯羥基的peg和ppg的嵌段共聚物。與仲羥基相比，伯羥基與異氰酸酯的反應性更高。在本發(fā)明中所使用的peg-ppg-peg和ppg-peg-ppg共聚物通常是直鏈的，具有在200至14,000g/mol范圍內(nèi)的分子量。例如，在本發(fā)明中所使用的peg-ppg-peg和ppg-peg-ppg嵌段共聚物可以具有大約2,000g/mol的分子量。如將理解的，在嵌段共聚物中的peg含量可以變化。例如，可以使用包含大約10重量％的peg的peg-ppg-peg共聚物。在其他實例中，可以使用包含大約50重量％的peg的ppg-peg-ppg共聚物。這些示例性嵌段共聚物通常是可商購獲得的。然而，應該理解的是，可以使用具有備選組成范圍的嵌段共聚物以提供根據(jù)本發(fā)明的藥物遞送裝置。在本說明書中，術語“當量”用作意指數(shù)均分子量除以化合物的官能度。組分(b)可以包含一種或多種二官能化合物。二官能化合物與二官能異氰酸酯反應。適合的二官能化合物包括，例如，二醇、二胺和氨基醇。通常，使用短鏈二醇作為二官能化合物。例如，可以使用在c3至c20、具體c4至c10、尤其是c4至c6范圍內(nèi)的二醇。二醇可以是飽和的或不飽和的二醇?？梢允褂弥ф溁蛑辨湺?。適合的二醇的代表性的實例包括(但不限于)1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、1,12-十二烷二醇和1,16-十六烷二醇。在一些情況中，使用較低熔點的二官能化合物，如戊二醇(例如1,5-戊二醇)可以增加聚合物的制造的容易程度。例如，當通過反應性擠出過程制造聚合物時，使用戊二醇可以是特別有用的。組分(c)可以包含一種或多種二官能異氰酸酯。二官能異氰酸酯可以是芳族二異氰酸酯，如二苯基甲烷-4,4'-二異氰酸酯。二官能異氰酸酯可以是脂族二異氰酸酯，如二環(huán)己基甲烷-4,4'-二異氰酸酯(dmdi)、六亞甲基二異氰酸酯(hmdi)等。在一個實施方案中，二官能異氰酸酯是dmdi。通常，起始組分(a)、(b)和(d)的組合摩爾比應當?shù)扔谄鹗冀M分(c)的摩爾比。遵照該一般原理可以確保平衡的化學計量并且促進所有起始聚合物組分的完全(或基本上完全)的反應。在起始組分的反應期間，可以監(jiān)測一種或多種反應參數(shù)以評估起始組分的反應/消耗的化學計量和/或進展。組分(a):(b):(c)的摩爾比通常在0.05-0.75:1:1.00-2.00的范圍內(nèi)。在還存在組分(d)的那些情況中，組分(a):(b):(c):(d)的比率通常在0.05-0.75:1:1.00-2.00:0.01-0.50的范圍內(nèi)。在一些情況中，摩爾比可以在0.05-0.25:1:1.05-1.5:0.025-0.30的范圍內(nèi)。在其他情況中，組分的摩爾比可以在0.05-0.20:1:1.1-1.4:0.03-0.25的范圍內(nèi)。例如，組分的摩爾比可以是大約0.16:1:1.21:0.06。如技術人員將會理解的，組分的以上摩爾比基于具有理想分子量的組分(a)和(d)。例如，在組分(a)是ppg和/或組分(b)是ppg-peg-ppg嵌段共聚物的情況下，以上摩爾比適用于具有2000的理想分子量的那些組分中的每一個。因此，為了確保當使用不同原料時在聚氨酯嵌段共聚物中組分(a)、(b)、(c)和任選的(d)的重量百分比保持一致，技術人員可以適當?shù)卣{(diào)整摩爾比(例如，在確定組分(a)和(d)的確切平均分子量之后)。本發(fā)明的聚合物通常通過在催化劑的存在下使組分(例如以上組分(a)、(b)和(c))中的一種或多種一起反應而制備。適合的催化劑可以包括例如，基于金屬羧酸鹽的無錫催化劑，例如烷酸鉍或烷酸鋅催化劑。這樣的催化劑可以基于鉍或鋅與包含2至12個碳原子并且可以是支鏈或直鏈的有機酸的配位，例如新癸酸鉍。代表性的實例可以包括，但不限于以商品名或kat銷售的催化劑?？梢允褂玫钠渌呋瘎┌?，例如，氯化鐵、氯化鉍、氯化鋅和氯化鋁。備選地，可以使用錫系催化劑(如辛酸亞錫)和/或胺系催化劑(例如，三乙二胺(teda)或1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(dabco))?？梢詫⒋呋瘎┮云洳患兓蚣儍舻男问郊尤胫烈环N或多種組分中。備選地，可以將催化劑作為溶液或分散液加入至一種或多種組分中。例如，可以在使用前將催化劑在反應的溶劑或多元醇組分中稀釋。適合的溶劑可以包括，但不限于醇(如乙醇)、芳族溶劑(如二甲苯)、或其他有機溶劑(如乙酸丁酯或乙酸甲氧基丙酯)。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含(或者基本上由其組成，或者由其組成)由在下表1中確定的起始聚合物組合物制成的聚氨酯嵌段共聚物：聚丙二醇2000聚合物骨架868.6mg聚乙二醇-聚丙二醇2000聚合物骨架306.0mg二環(huán)己基甲烷4,4’-二異氰酸酯聚合物鏈連接劑884.8mg1,5-戊二醇聚合物增鏈劑290.3mg新癸酸鉍催化劑2.4mg表1：用于制備用于在陰道環(huán)中使用的聚氨酯嵌段共聚物的起始聚合物組合物的實例配方。術語“起始聚合物組合物”包括在例如制備本發(fā)明的聚氨酯嵌段共聚物的反應性擠出和/或其他聚合過程中使用的那些組分和/或組合物。此外，盡管根據(jù)要制備的聚合物，術語包括在表1中確定的那些起始組合物，但是可以使用其他起始組合物和/或量。聚合物藥物裝置單元可以包含本文所述的聚氨酯嵌段共聚物中的一種或多種。聚合物藥物裝置單元可以包含含有所描述的聚合物中的一種或多種的單片式(monolithic-type)或單基質(zhì)型(singlematrix-type)結構。備選地，聚合物藥物裝置單元可以包含儲層(reservoir)型結構。例如，聚合物藥物裝置單元可以包含層狀結構，每個層包含本文所述的聚合物中的一種或多種。在這樣的實施方案中，內(nèi)層可以加載有活性劑，如喹高利特。儲層型聚合物藥物裝置單元可以包含含有(或者基本上由其組成，或由其組成)本文所述的聚氨酯嵌段共聚物中的一種或多種的內(nèi)部核心結構或?qū)?。聚合物藥物裝置單元還可以包含作為套或涂層的外部層，所述外部層完全、基本上或至少部分覆蓋或包封內(nèi)部核心結構或?qū)印Ｍ獠繉涌梢园疚乃龅木酆衔锴抖喂簿畚镏械囊环N或多種，基本上由其組成或者由其組成。內(nèi)部核心結構或?qū)涌梢园钚詣?例如喹高利特)。活性劑可以不存在于外部層、套或涂層中。在不希望受理論約束的情況下，據(jù)信，這樣的儲層型結構的優(yōu)點是其可以明顯地改善裝置的初期和長期釋放特征的控制。內(nèi)部核心可以包含可擠出基底，基本上由可擠出基底組成或者由可擠出基底組成。可擠出基底可以采取糊或凝膠的形式并且可以包含下列各項的混合物：聚合物材料、藥物級聚合物、賦形劑、稀釋劑等。這些可擠出基底可以與活性劑(例如喹高利特)混合，并且進料、插入或填充至包含本文所述的聚氨酯嵌段共聚物中的一種或多種的中空管中?？梢酝ㄟ^共擠出過程或共注塑成型過程來形成上述類型的層狀結構。備選地，可以通過管擠出和管填充過程的組合來形成儲層型聚合物藥物裝置單元。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本文所述的聚氨酯嵌段共聚物不僅促進藥物活性劑如喹高利特的持續(xù)和連續(xù)遞送，而且它們還提供更好地控制加載的活性劑的初期釋放的聚合物藥物裝置單元。例如，本發(fā)明的聚合物和/或聚合物藥物裝置單元可以限制或降低藥用活性劑的任何“爆發(fā)釋放(burstrelease)”。術語“爆發(fā)釋放”是指藥用活性劑在相對短的時間期間從聚合物藥物裝置單元中的快速和/或不受控的釋放。藥用活性劑從聚合物藥物裝置單元中的爆發(fā)釋放可以在使用的初期階段和/或在釋放介質(zhì)中放置之后會是特別明顯的。盡管任何“爆發(fā)釋放”效果都可能是瞬時和/或短暫存在的，但是對于受控釋放聚合物藥物裝置單元來說這是特別的問題，因為初期的高(爆發(fā))劑量可能具有不利的藥理學效果并且可能降低受控釋放聚合物藥物裝置單元的有效壽命。本發(fā)明部分在某種程度上基于以下觀察：包含本發(fā)明的聚合物的藥用聚合物藥物裝置單元展現(xiàn)出對在其中分散或含有的藥物活性劑的釋放的更好的控制。例如，包含在本文中所公開的聚合物的任一種的聚合物藥物裝置單元在使用中(例如在向需要其的受試者陰道內(nèi)施用之后)展現(xiàn)出在其中分散或含有的任何藥物試劑的爆發(fā)釋放得到降低。這特別適用于含有或在其中分散有喹高利特的聚合物藥物裝置單元；在這樣的裝置中，喹高利特的釋放被更好地受控并且較少地經(jīng)歷如上所述的任何爆發(fā)釋放現(xiàn)象。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包括限制或含有藥用活性劑的任何爆發(fā)釋放的聚氨酯嵌段共聚物。任何爆發(fā)釋放的控制可以是使得被治療的受試者不暴露于毒性或有害的“爆發(fā)”劑量。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包括限制或含有相對于藥劑的穩(wěn)態(tài)釋放的活性劑的初期爆發(fā)釋放的聚氨酯嵌段共聚物。通過在初期24小時時間期間的釋放百分比除以在稍后時間段(例如等于在施用之后7-14天的時間段)期間的釋放百分比計算的商可以提供爆發(fā)釋放的相對大小的指示。例如，較低的釋放商可以表示相對于穩(wěn)態(tài)釋放的降低的爆發(fā)釋放。本文所述的聚合物可以提供在0.05至10之間的商。在一些實例中，聚合物組合物可以提供在約0.1至0.5之間或在0.2至0.4之間的商。某些儲層型聚合物藥物裝置單元可以提供特別低的釋放商。本文所述的聚氨酯嵌段共聚物可以具有在約45,000da至150,000da之間或在約50,000da至100,000da之間的范圍內(nèi)的分子量。例如，聚氨酯嵌段共聚物可以具有約60,000da、約70,000da或80,000da的分子量。技術人員將會理解，聚氨酯嵌段共聚物的分子量可以取決于聚合物制造的方法。多分散度指數(shù)(pdi)(有時被稱為分散性或不均勻性指數(shù))是在聚合物樣品中的分子量分布的量度?？梢允褂孟率接嬎鉷di：pdi＝mw/mn其中mw是質(zhì)均分子量并且mn是數(shù)均分子量。聚氨酯嵌段共聚物可以具有在約1至5的范圍內(nèi)的pdi。在許多情況中，聚氨酯嵌段共聚物可以具有在約1至2之間的pdi。例如，聚氨酯嵌段共聚物可以具有約1.5或1.6的pdi。如以下更詳細地描述的，用于在本發(fā)明中使用的聚氨酯嵌段共聚物是彈性的、可變形的/撓性的和/或軟的。聚合物的彈性體性質(zhì)歸因于兩個主要因素：硬嵌段和軟嵌段的微相分離；和聚合物的半結晶性，該聚合物的非晶相具有低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。硬嵌段通常由二官能化合物和二異氰酸酯形成。軟嵌段通常由聚環(huán)氧烷烴和任選的聚環(huán)氧烷烴嵌段共聚物部分形成。彈性可以取決于硬嵌段與軟嵌段的比率，并且可以由肖氏硬度測量表示。備選地或另外地，聚合物的彈性可以通過拉伸測量確定。在一些實施方案中，硬嵌段可以占聚合物的總重量的30至70重量％之間，具體40至60重量％之間。相反，軟嵌段可以占聚合物的總重量的30至70重量％之間，具體40至60重量％之間。在優(yōu)選的實施方案中，基于聚合物的總重量，聚合物可以包含50重量％的硬嵌段和大約50重量％的軟嵌段。聚氨酯嵌段共聚物可以具有在約-60至-20℃之間的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(tg)。例如，聚氨酯嵌段共聚物可以具有約-40℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。聚氨酯嵌段共聚物的晶體熔化溫度(tm)可以隨著在聚合物中存在的硬嵌段的量而增加。聚氨酯嵌段共聚物的晶體熔化溫度可以在約10至50℃之間。例如，晶體熔化溫度可以是約20℃、約25℃或約30℃。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含不僅促進所需藥物洗脫特征(即基本上連續(xù)、持續(xù)遞送而沒有明顯的爆發(fā)釋放)而且還可以展現(xiàn)出適用于、促進或允許在陰道腔中使用和/或放置的力學性能的聚氨酯嵌段共聚物。例如，用于在本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元中使用的聚氨酯嵌段共聚物可以是彈性的、可變形的、軟的和/或撓性的。聚氨酯嵌段共聚物可以展現(xiàn)出使得其能夠變形以實現(xiàn)安裝和插入并且之后釋放以基本上回復其在原位時的初始形狀的記憶程度。聚合物藥物裝置單元可以適應和/或符合陰道腔的內(nèi)部輪廓和/或外形。用于使用的聚合物的軟的、撓性的、可變形的和彈性的性質(zhì)確保含有其的聚合物藥物裝置單元不僅穿戴舒適而且還在使用者/患者移動期間并且盡管使用者/患者移動也保持在適當位置。為了提供適合在陰道腔中使用、放置和/或保持的聚合物藥物裝置單元，將可商購的產(chǎn)品(merck)的力學性能用作比較(如在下表2中所示)。表2：可商購獲得的陰道環(huán)的力學性能在不限于任何具體聚氨酯嵌段共聚物的情況下，用于在本發(fā)明中使用的聚合物可以具有與相似的彈性模量和/或拉伸值。聚合物藥物裝置單元可以具有在約5至100mpa之間的彈性模量。例如，聚合物藥物裝置單元可以具有在約5至30mpa之間的彈性模量。聚合物藥物裝置單元可以具有在約10至20mpa之間的彈性模量。在一些情況中，當在水合狀態(tài)下時，聚合物藥物裝置單元可以具有在約10至20mpa之間的彈性模量。用于在本發(fā)明中使用的聚氨酯嵌段共聚物可以容易地(注塑)成型、擠出或以其他方式形成為具有在約1mm至約10mm之間任何數(shù)值的橫截面直徑的管。例如，聚合物管的橫截面直徑可以是約2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm或9mm。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以采取環(huán)的形式，所述環(huán)憑借其聚合物組合物而具有軟的、撓性的、彈性的和/或可變形的性質(zhì)。環(huán)可以由連接的管狀長度的聚合物制成。環(huán)可以具有如上所述的常規(guī)或可變橫截面直徑。本發(fā)明的陰道環(huán)的形狀可以是圓環(huán)面。環(huán)的形式的陰道內(nèi)聚合物藥物裝置單元可以具有在約40mm至80mm(例如約50mm至70mm，或約50mm或60mm)的范圍內(nèi)的外(大)直徑。例如，用于在子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防中使用的環(huán)可以包含如在本文中所描述的加載有喹高利特的聚氨酯嵌段共聚物，所述加載有喹高利特的聚氨酯嵌段共聚物采取具有約4mm的橫截面(小)直徑的軟的、撓性環(huán)的形式。盡管本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元通常是用于陰道(內(nèi))用途的環(huán)，在其他實施方案中，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包括栓劑、用于陰道用途的子宮托、用于口腔施用的口腔插入物、用于經(jīng)皮施用的貼劑、等等。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含約25至約15000微克(μg)或約200至5000μg的量或劑量的喹高利特(或其藥用鹽：例如喹高利特鹽酸鹽)。例如，聚合物藥物裝置單元可以包含約400-3000μg的劑量的喹高利特。通常，在本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元內(nèi)含有(或分散有)約200μg、約400μg、約800μg、約1200μg、約1500μg約2400μg和約3000μg的喹高利特。在使用中，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以顯示出或?qū)崿F(xiàn)喹高利特向陰道組織的連續(xù)釋放。技術人員將會理解，從本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元中連續(xù)釋放的喹高利特的大小或量將會根據(jù)加載至聚合物藥物裝置單元中和/或在聚合物藥物裝置單元內(nèi)分散的量而變化。通常，在特定/預定的時間期間，釋放可以是穩(wěn)定和恒定的。本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以連續(xù)釋放在約1至約100μg、150μg或350μg之間的任何數(shù)值的喹高利特/天；例如1至約50μg喹高利特/天。根據(jù)組成(和可能的其他因素)，聚合物藥物裝置單元可以連續(xù)釋放約5、約10、約15、約20或約30μg喹高利特/天。聚合物藥物裝置單元可以連續(xù)釋放至少約5、至少約10、至少約15、至少約20或至少約30μg喹高利特/天。作為另一個實例，藥物裝置單元可以連續(xù)釋放約45、約40、約35、約30或約25μg喹高利特/天?？梢允褂么_定在一些預定溫度下(例如在約37℃(±0.5℃)下)喹高利特在溶出介質(zhì)(緩沖液，如水)中的釋放的方法或方案來評估、監(jiān)測或確定喹高利特從本發(fā)明的藥物裝置單元中的釋放。適合的方案可以使用適當?shù)捏w積的水以確保分析物(在這種情況中，“喹高利特”)的釋放的下沉(sink)條件?？梢詫悠?例如本發(fā)明的樣品或試驗藥物裝置單元)在封閉容器例如duran燒瓶等中容納預定的時間段(例如約35天——然而精確時間可以根據(jù)條件和方案而變化)。在整個方案中，可以將封閉容器攪動和/或振蕩/攪拌設定的或沿長的時間段。備選地或另外地，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以用于在患者中實現(xiàn)喹高利特的治療上有效的血漿濃度而沒有不利和/或毒性的效果。例如，本發(fā)明的藥物裝置單元可以配制為使得喹高利特的血漿濃度等于或低于一些預定的安全(無毒水平)。例如(并且在不希望受理論或?qū)嵗s束的情況下)，聚合物藥物裝置單元可以提供在血漿中小于或等于約50pg/ml的喹高利特的濃度。在更長時間期間(例如在21天期間、28天期間或35天期間)，聚合物藥物裝置單元可以在血漿中提供在約1至100pg/ml之間或約1至50pg/ml之間(例如約1至20pg/ml之間)的喹高利特的基本上恒定的水平?？梢栽谑┯弥?至48小時內(nèi)(例如截至約36至約46小時以上(在初始患者值中))實現(xiàn)喹高利特的基本上恒定的血漿濃度。因此，在不受理論約束的情況下，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以提供將喹高利特施用至患者的安全方法。在本文中所公開的聚氨酯嵌段共聚物調(diào)節(jié)在聚合物藥物裝置單元的初期施用之后12-36小時內(nèi)(例如約24小時內(nèi))的喹高利特的初期爆發(fā)釋放和穩(wěn)態(tài)釋放。此外，使用本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元，可以在長時間期間(例如21天期間，28天期間或35天期間)在血漿中實現(xiàn)喹高利特的基本上恒定的水平。喹高利特可以作為粒化制劑例如濕?；苿┘虞d至所述聚合物藥物裝置單元中。這樣的喹高利特制劑可以起結合喹高利特的作用并且還在使用中妨礙喹高利特從聚合物藥物裝置單元中釋放。因此，喹高利特的制劑可以有助于控制(例如最小化)喹高利特從聚合物藥物裝置單元中的初期和/或長期釋放二者。技術人員將會理解，為了提供活性劑的濕?；苿?，可以將?；驖櫇褚后w加入至粉末狀藥劑中。液體/粉末混合物的攪動導致提供了之后可以干燥使用的濕顆粒。粒化或潤濕液體可以包含溶劑，例如揮發(fā)性溶劑。溶劑可以包含水、醇(例如異丙醇(ipa))或其混合物。一旦潤濕，就可以使待?；牟牧辖?jīng)過篩網(wǎng)從而形成顆粒。用于使用的喹高利特可以與一種或多種賦形劑混合、組合和/或配制。賦形劑可以選自天然聚合物，纖維素(如微晶纖維素)，以及它們的衍生物(如乙基纖維素、(羥丙基)甲基纖維素(hpmc)和羥丙基纖維素(hpc))。其他可以使用的賦形劑包括多糖(如預糊化淀粉和支鏈淀粉)、玉米素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。例如，喹高利特可以與微晶纖維素(如)和乙基纖維素配制。?；苿┛梢园诩s1至99重量％之間的賦形劑。例如，?；苿┛梢园诩s50至99重量％之間的賦形劑。在一些情況中，?；苿┛梢园诩s5-15重量％之間的乙基纖維素(例如7重量％)和/或約50-95重量％的微晶纖維素。為了進一步輔助將喹高利特加載至聚氨酯嵌段共聚物中，可以使用抗靜電添加劑。當使用熱熔擠出方法加載喹高利特時，這樣的添加劑可以具有特定用途。在這樣的過程中，通常通過重量進料器(gravimetricfeeder)將活性劑(通常為顆?；蚍勰┬问?分配至聚合物進料中。使用抗靜電添加劑可以改善活性劑從重量進料器的流動。因此，這種添加劑可以有助于為聚氨酯嵌段共聚物中的活性劑(喹高利特)提供增加的均勻性?？轨o電劑可以是氣相法二氧化硅(例如aerosil)。喹高利特的?；苿┛梢园诩s0.5至5重量％之間的抗靜電劑。例如，抗靜電劑可以以?；苿┑拇蠹s1.5重量％的量存在。應該指出的是，可以使用任何適合的抗靜電劑并且對于本領域技術人員來說大量適合的藥劑將會是已知的。鑒于以上，通過進一步舉例，本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元可以包含具有以下組成的粒化喹高利特制劑(?；呃刂苿┩ㄟ^例如濕粒化而形成)：*對于400μg、800μg和1200μg劑量的喹高利特鹽酸鹽，喹高利特的等效劑量分別是366.2μg、732.5μg和1098.7μg。表3：示例性?；呃刂苿榱酥苽涓鶕?jù)本發(fā)明的藥物裝置單元，可以對藥物組分(喹高利特)和任何賦形劑/潤濕劑(例如微晶纖維素、乙基纖維素和2-丙醇)進行顆粒藥物配制過程。例如，可以將組分共混以引發(fā)可以篩分的濕?；镔|(zhì)的形成。之后可以將顆粒干燥并且與抗靜電劑(例如親水性氣相法二氧化硅)共混。同樣地，可以篩分混合物。本發(fā)明還提供制備聚氨酯嵌段共聚物的方法?？梢酝ㄟ^反應性擠出過程或通過間歇過程制造聚氨酯嵌段共聚物。所述方法可以包括在反應之前將聚環(huán)氧烷烴、二官能化合物和任選的嵌段聚環(huán)氧烷烴共聚物熔融并且干燥。例如，可以在85℃至100℃的溫度下在真空下將這些組分干燥。通常將這些組分單獨干燥。所述方法可以包括以任何適合順序?qū)⑵鹗冀M分(a)、(b)、(c)和(d)混合。例如，可以在加入(c)之前將組分(a)、(b)和(d)組合在一起。備選地，所述方法可以包括在加入二官能化合物(組分(b))之前將組分(a)、(c)和(d)混合。本發(fā)明還提供了用于制備聚合物藥物裝置單元的方法。所述方法可以包括將喹高利特加載至聚氨酯嵌段共聚物中?？梢酝ㄟ^熱熔體混合過程將喹高利特加載至聚合物中。例如，熱熔體混合過程可以是熱熔擠出過程。在加載步驟之前，可以將喹高利特配制為如在本文中所公開的顆粒。如所述的，本發(fā)明的藥物裝置單元可以采取用于陰道內(nèi)使用的環(huán)的形式。環(huán)可以通過擠出過程形成，其中將短長度的擠出聚合物形成為具有通過包括例如膠粘(使用例如，醫(yī)用級粘合劑)、焊接、激光焊接和緊固在內(nèi)的任何適合方法連接的末端的環(huán)。備選地，可以通過包括注塑成型的過程形成環(huán)型藥物裝置單元。除了以上之外，本發(fā)明的第二方面提供用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防的本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元。在第三方面中，本發(fā)明還可以提供本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元在用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療和/或預防的藥物的制造中的用途。此外，在第四方面中，本發(fā)明提供治療和/或預防子宮內(nèi)膜異位癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元。所述方法可以包括將藥物裝置單元插入至受試者(例如患者)的陰道中，將裝置留在原位預定或規(guī)定的時間段并且之后移除所述單元?？梢韵蚴茉囌呤┯昧硗獾乃幬镅b置單元。要施用本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元、組合物或藥物的需要其的受試者或?qū)嶋H上的受試者可以是罹患或展現(xiàn)出子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀的任何受試者。還可以向易于或傾向于發(fā)展為子宮內(nèi)膜異位癥的那些人施用本發(fā)明的裝置或組合物/藥物。應該指出的是，本發(fā)明的藥物裝置單元可以是自施用的。也就是說，藥物裝置單元可以由待治療的受試者施用。需要或被指定本發(fā)明的藥物裝置單元的受試者可以例如從任何包裝和敷布中將裝置移除，或者將藥物裝置單元(其為環(huán)形)變形(手動)以使得其可以被插入至陰道腔中。一旦釋放，藥物裝置單元就(可以恢復其圓環(huán)形狀并且)可以抓緊并且符合陰道腔的內(nèi)部輪廓/外形。以這種方式，藥物裝置單元可以在原位保持必需時間段和/或直到將其移除(可能被受試者/穿戴者移除)并且用另一個替換?？梢悦總€月經(jīng)周期向要施用本發(fā)明的藥物裝置單元的受試者施用一個藥物裝置單元。技術人員將會理解，在女性受試者之間、甚至在任何給定女性中，月經(jīng)周期的持續(xù)時間可以變化?？紤]到這種變化，任何給定的受試者都可以每21-35天插入或被施用藥物裝置單元一次，確切時間取決于周期的長度；環(huán)可以在原位存在完整月經(jīng)周期的全部或至少一部分的時間段。如所述的，一旦周期結束(即經(jīng)血結束)?？梢栽诮?jīng)血的早期或開始(或根據(jù)受試者和/或其他因素如周期的持續(xù)時間和/或待治療的疾病的嚴重性，在一些其他時間)施用本發(fā)明的藥物裝置單元(即插入至陰道中)。例如，可以在月經(jīng)周期的約第1天至約第7天，例如第2、3、4、5或6天，施用本發(fā)明的藥物裝置單元。藥物裝置單元可以在月經(jīng)周期期間被留在原位并且可以在周期期間的任何時間被移除，任選用另一個藥物裝置單元替換。在使用中，可以直到周期結束或者直到周期剛剛結束之后才移除藥物裝置單元?？梢栽诘?個或隨后的月經(jīng)周期的約第1天至約第7天將藥物裝置單元移除并且用新藥物裝置單元替換?？梢愿鶕?jù)需要的頻繁程度重復這種施用方案，并且在經(jīng)血的早期和/或在任何給定月經(jīng)周期的約第1天至約第7天插入和/或移除本發(fā)明的藥物裝置單元。還應當指出，在性交期間(或者為了性交)，可以將本發(fā)明的藥物裝置單元移除或留在原位。如果在數(shù)小時之后移除并且替換環(huán)，對藥物裝置單元的總體功效應該沒有影響。在第五方面中，本發(fā)明還提供了包含如在本文中所描述的一個或多個聚合物藥物裝置單元和一個或多個涂覆器的套盒。例如，套盒可以含有單一的(任選包裹的/包裝的)本發(fā)明的藥物裝置單元和因此的涂覆器，或者多個藥物裝置單元和相應數(shù)量的涂覆器。套盒可以含有足夠的藥物裝置單元(和一個或多個涂覆器)以提供治療過程。套盒可以含有足夠的藥物裝置單元，以用于在1、2、3、4、5、6或更多個以上月經(jīng)周期期間使用和/或用于在1-12、1-4、1-6、1-8、1-10個月時間期間/跨度內(nèi)(例如在2-10、3-8個月或4-6個月期間或跨度內(nèi))使用?？梢詫⑺幬镅b置單元填充并且密封。例如，可以將藥物裝置單元填充并且密封在箔袋中?？梢詥为毺畛渌幬镅b置單元和/或任何涂覆器。藥物裝置單元可以不是無菌的。涂覆器可以促進聚合物藥物裝置單元向患者中的插入。例如，涂覆器可以促進聚合物藥物裝置單元(如陰道環(huán))向陰道腔中的插入。在套盒中，可以將聚合物藥物裝置單元預加載至涂覆器中或涂覆器上?？梢詫⑻缀腥菁{在無菌包裝中。應該理解的是，針對本發(fā)明的第一方面詳細描述的那些特征可以等同地適用于本發(fā)明的第二、第三、第四和第五方面。詳細描述現(xiàn)在將參照以下附圖詳細地描述本發(fā)明，其示出了：圖1：用于根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案的聚合物藥物裝置單元的一個示例性制造過程的一般概述。圖2：示出在28天時間期間喹高利特從多種加載有藥物的聚氨酯嵌段共聚物(1.0％w/w，4x4mm嵌段)中釋放的體外溶解曲線。圖3：示出喹高利特從加載有藥物的聚合物rlst0183和rlst0157中釋放的體外溶解曲線。圖4：示出在28天時間期間喹高利特從加載有藥物的聚合物rlst0072和rlst0154(0.5％w/w，4x4mm嵌段)中釋放的體外溶解曲線。圖5：示出在10天時間期間喹高利特從相比于rlst0072和rlst0154的另外的加載有藥物的聚氨酯嵌段共聚物中釋放的體外溶解曲線。圖6：示出對于批次qh12019、qh12020和qh12022在20天時間期間喹高利特的釋放的體外溶解曲線。圖7：在綿羊中的第一研究中，在28天時間期間喹高利特從批次qh12020和qh12022中的體內(nèi)釋放。圖8：在綿羊中的第二研究中，在28天時間期間喹高利特從批次qh13005和qh13006中的體內(nèi)釋放。圖9：在28天時間期間發(fā)現(xiàn)于第一和第二綿羊研究中的喹高利特鹽酸鹽從批次qh12020、qh12022、qh13005和qh13006中的體內(nèi)釋放的平均每日速率。圖10：在第一和第二綿羊研究期間的28天時間期間的喹高利特(q)和活性代謝物(m1和m2)的血漿濃度。圖11：示出在28天時間期間喹高利特的釋放的共擠出批次qh13017-qh13024的溶解曲線。圖12：在綿羊中的陰道環(huán)的體內(nèi)釋放曲線。在35天時間期間的喹高利特(q：400ug(a組)：800ug(b組)：1100ug(c組))和活性代謝物(m1和m2)的血漿濃度。圖13：喹高利特代謝物m1和m2。圖14：綿羊中喹高利特隨陰道環(huán)施用的時間進程。在28天期間在用喹高利特陰道環(huán)治療的綿羊中的喹高利特的中值血漿濃度。釋放速率是5μg/天(藍)、10μg/天(紅)和15μg/天(黑)。圖15：示出關于以400、800或1200μg加載的延長釋放的陰道環(huán)的平均喹高利特濃度的人類數(shù)據(jù)。圖16：示出在三個月經(jīng)周期期間的實例/可能的基于藥物裝置單元的治療的圖。在該圖中，根據(jù)本發(fā)明的第1藥物裝置單元在第1周期(在該實例中持續(xù)28天)早期插入并且留在原位直到第2周期早期，此時將第1裝置移除并且插入根據(jù)本發(fā)明的第2藥物裝置單元。之后在第二周期的28天時間的剩余時間內(nèi)將該第2藥物裝置單元保持在原位。在第3周期(也持續(xù)28天)的早期，將第2藥物裝置單元移除并且插入本發(fā)明的第3藥物裝置單元。該過程可以在隨后的循環(huán)的跨度內(nèi)或期間重復。應該指出的是，在該實例中的周期持續(xù)28天，然而周期的長度可以根據(jù)受試者變化。制造過程概述在圖1中示出了用于根據(jù)本發(fā)明的聚合物藥物裝置單元的實例制造過程的一般概述。在框100、105、110、115和120中示出了制造過程的五個主要階段。第一階段涉及原料和催化劑的制備(框100)?？梢允褂梅磻詳D出、分批處理或任何其他適合方法制造聚氨酯嵌段共聚物(框105)。單獨地，并且任選平行地，可以制備作為顆粒制劑的活性劑(框110)。接下來的階段包括用活性劑加載聚合物(框115)。將顆粒藥物與聚合物均勻結合或混合。該過程的第五階段包括環(huán)產(chǎn)品的形成?？梢酝ㄟ^任何數(shù)量的適合方法形成環(huán)，包括，例如，使用醫(yī)用級粘合劑或者焊接，例如熱焊接或激光焊接，將擠出圓柱形聚合物管的末端結合在一起。備選地，環(huán)可以通過注塑成型過程形成。之后將環(huán)產(chǎn)品包裝以允許儲存。例如，可以將環(huán)產(chǎn)品放置在防止水分和/或氣體進入的包裝中。在以下實例中，將會進一步描述在該制造過程的每一個階段。聚合物合成用于聚合物制造的原料的制備通過在真空下加熱將起始聚合物組合物(聚環(huán)氧烷烴、二官能化合物和(如果存在)聚環(huán)氧烷烴嵌段共聚物)干燥以移除水。在使用前在氮下將二官能異氰酸酯攪拌并且加熱。催化劑的制備催化劑可以制備作為分散液或溶液使用或者以純凈使用?？梢允褂帽疚乃龅拇呋瘎┑娜我环N。例如，將鉍催化劑(bicat)(例如新癸酸鉍)(10g)溶解在乙醇中。將1,5-戊二醇(100g)加入至溶液中，并且之后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移除乙醇以提供bicat在1,5-戊二醇中的分散液(10重量％)。借助反應性擠出過程的聚合物的制造使用液體進料系統(tǒng)將反應物(聚環(huán)氧烷烴、二官能化合物、二官能異氰酸酯和(如果存在)聚環(huán)氧烷烴嵌段共聚物)分配至擠出機中。注射器泵將催化劑或催化劑分散液同時從體積校準的注射器分配至擠出機中。使用對于本領域技術人員來說將會已知的方法，固定單獨液體物流中的每一個向擠出機中流動的速率以確保最終聚合物含有適當比例的起始組合物材料中的每一種。將聚氨酯嵌段共聚物從擠出機中以線材方式排出。將線材通過水浴和冷卻盤管輸送至造粒機中。在造粒之后，將聚合物粒料儲存在室溫下直到需要?？梢越柚⑺艹尚瓦^程將粒料形成為本發(fā)明的藥物裝置單元(例如陰道環(huán))。借助間歇過程的聚合物的制造典型間歇反應器包括容器和可以套有加熱/冷卻系統(tǒng)的攪拌器。一旦到達初始溫度，即用反應物和催化劑填裝反應器。備選地或另外地，在將反應物進料至反應器容器中之后調(diào)節(jié)溫度。在整個聚合持續(xù)時間中監(jiān)測反應溫度和扭矩。當扭矩水平到達平衡時，認為聚合完成。之后將聚合物從反應器中排出并且造粒。顆粒藥物制劑的制備可以使用例如以下所述的濕?；^程制備作為顆粒藥物制劑的喹高利特鹽酸鹽。將喹高利特鹽酸鹽(qh)與微晶纖維素(例如avicelph101)直接共混。在需要較低劑量的喹高利特鹽酸鹽的那些情況中，將作為在異丙醇(ipa)中的溶液的喹高利特鹽酸鹽加入至微晶纖維素中。之后將在ipa中的乙基纖維素的混合物加入至喹高利特鹽酸鹽/微晶纖維素共混物中。使?jié)窕旌衔锝?jīng)過制粒機篩以形成顆粒。將顆粒在烘箱中干燥。一旦干燥，即將顆粒與親水性氣相法二氧化硅(例如aerosil200vv)混合，之后使用更細的制粒機篩進一步降低尺寸。之后將最終材料手動篩分。測試每個批次的顆粒以確保含量均勻性并且監(jiān)測剩余的水和ipa的水平。示例藥物裝置制造構成聚合物骨架的長鏈二醇ppg-2000和ppg-peg2000可以用dmdi末端封端并且使用1,5-戊二醇鏈延長?？梢允褂眯鹿锼徙G催化反應。在進行反應之前，可以將二醇的水含量降低(通過例如干燥)至小于1.0％?？梢詫⑵鹗疾牧戏峙渲翑D出機中，在那里它們在反應性擠出過程中反應以形成聚合物(以上描述的)。之后可以將聚合物擠出、造粒和收集。在隨后的步驟中，可以將顆粒藥物制劑和聚合物粒料加載至單獨的進料器中。這些進料器可以用于將它們的材料準確地分配至存在顆粒和聚合物的熱熔擠出的擠出機中?？梢詫D出的線材切成長條并且使用例如醫(yī)用級粘合劑形成為適合的藥物裝置單元(即“環(huán)”)。在該過程的所有階段中均存在一系列過程中控制。顆粒組成的計算如將理解的，在顆粒制備期間使用的喹高利特鹽和其他組分的確切的量將會取決于在最終藥物裝置單元中所需的劑量。為了得到在最終藥物裝置單元中的活性劑的所需劑量，技術人員將會需要解釋在隨后的藥物加載步驟中的擠出過程的目標通過速率、顆粒中活性劑的濃度以及目標藥物裝置單元重量。僅通過舉例，已經(jīng)采用以下參數(shù)：-目標陰道環(huán)重量：2.4g-聚合物中喹高利特hcl顆粒的目標濃度：2％-擠出期間藥物進料器的目標通過速率：40g/小時-擠出期間聚合物進料器的目標通過速率：1960g/小時-制備的喹高利特hcl顆粒的批次規(guī)模：300g-陰道環(huán)中喹高利特hcl的目標劑量：400mcg、800mcg和1200mcg可以如在下表4中所示計算特定批次規(guī)模所需的喹高利特鹽酸鹽濃度、環(huán)重量和目標劑量：表4：針對400mcg、800mcg和1200mcg的目標劑量的喹高利特鹽酸鹽濃度的計算在表5、6和7中示出了在實例顆粒批次中存在的其他賦形劑的濃度和量。材料顆粒中的％w/w所需的量(g)喹高利特hcl0.83342.500avicelph10190.667272.00乙基纖維素7.00021.00aerosil200vv1.5004.500總固體100.00300.00異丙醇固體含量的53％159.00表5：陰道環(huán)中400mcg喹高利特鹽酸鹽的目標劑量表6：陰道環(huán)中800mcg喹高利特鹽酸鹽的目標劑量材料顆粒中的％w/w所需的量(g)喹高利特hcl2.5007.500avicelph10289.000267.00乙基纖維素7.00021.00aerosil200vv1.5004.500總固體100.00300.00異丙醇固體含量的53％159.00表7：陰道環(huán)中1200mcg喹高利特鹽酸鹽的目標劑量使用熱熔擠出將活性劑加載至聚合物中使用熱熔擠出過程將包含喹高利特鹽酸鹽的顆粒與預制備的聚合物粒料混合。熱熔擠出是在制藥行業(yè)中廣泛使用的將活性劑加載至聚合物中的方法。將顆粒藥物制劑和聚合物粒料裝入重量進料器中并且以一定速率分配至擠出機中以提供在最終環(huán)產(chǎn)品中的活性劑的所需劑量。還選擇一組適當?shù)幕旌下輻U、螺桿速度和溫度曲線。如將理解的，所選擇的確切參數(shù)可以取決于最終產(chǎn)品中的聚合物組合物的性質(zhì)、顆粒和目標劑量。這樣的參數(shù)的適當選擇將完全在技術人員的能力范圍內(nèi)。在擠出之后，使加載有藥物的聚合物線材經(jīng)過切割單元并且切成所需的長度。線材的長度決定最終環(huán)產(chǎn)品的周長。因此，所需的長度將會取決于最終環(huán)產(chǎn)品的目標尺寸。之后將切割的線材長條密封在箔袋中并且在冰箱中儲存直到隨后的環(huán)形成過程。環(huán)形成將底涂成分從加壓噴霧分配器分配至聚合物線材的圓柱形末端上，之后使用蠕動泵分配器將醫(yī)用級粘合劑涂覆至線材的第一末端。之后將線材的第一末端連接至線材的第二末端以形成陰道環(huán)產(chǎn)品。如將理解的，可以使用將線材的末端連接的其他方法以形成陰道環(huán)產(chǎn)品。例如，可以將末端膠粘(使用醫(yī)用級粘合劑)或通過熱或激光焊接過程焊接在一起。備選地，可以通過注塑成型形成環(huán)。在這樣的情況中，可以將擠出的聚合物線材造粒，之后轉(zhuǎn)移至注塑機。在這樣的情況中，聚合物直接形成為環(huán)形。在形成之后，將環(huán)產(chǎn)品包裝在單獨的箔袋中。聚合物組合物聚氨酯嵌段共聚物可通過使下列組分一起反應獲得：(a)聚環(huán)氧烷烴；(b)二官能化合物；(c)二官能異氰酸酯；和(d)任選的包含聚環(huán)氧烷烴嵌段的嵌段共聚物。使用在表8中確定的起始聚合物組成制備聚氨酯嵌段共聚物，其隨后被研究以用于包含喹高利特的藥物裝置單元。在表8中示出了這些組分的相對量和性質(zhì)。表8：用于制備用作包含喹高利特的藥物裝置單元的聚氨酯嵌段共聚物的示例起始聚合物組成。在示例組合物中使用的嵌段共聚合物如下：ppg-peg-ppg2000包含大約50重量％的peg。例如，具有其構成嵌段的大約25:50:25的重量百分比的嵌段共聚物。peg-ppg-peg2000包含大約10重量％的peg。例如，具有其構成嵌段的大約5:90:5的重量百分比的嵌段共聚物。聚氨酯嵌段共聚物的評價溶解測試當放置到含有液體介質(zhì)的容器中時劑型將會以取決于制劑的限定方式釋放藥物。該過程被稱為溶解，可以用作體內(nèi)釋放機制的體外標記。以常規(guī)間隔進行取樣并且通過分光光度計或hplc分析樣品中的藥物的量。數(shù)據(jù)通常表示為標記的含量相對于時間的釋放。拉伸測試使用2mm模具在定制熱壓機上制備每種聚合物的膜。在熱壓機上設定的溫度根據(jù)聚合物組成而變化以確保線性熔化并且得到適合的膜。將2mm聚合物膜從它們的模具中移除并且用ray-ran手動操作的切割壓機沖壓以制造如在iso標準(國際標準化組織)37:2005(e)概述的2型尺寸的狗骨骼形或圓柱形長條樣品。使用instron3343力學測試儀并且針對在200mm/分鐘速率下的破壞測試樣品并且記錄應力-應變曲線。用于這種試驗的測壓元件的限度(capacity)是1000n。還在干燥、水合、空白和加載有藥物的狀態(tài)下對所形成的環(huán)進行拉伸測試。動態(tài)力學分析(dma)使用動態(tài)力學分析儀記錄儲存模量和損耗模量(分別為g’和g”)和作為溫度的函數(shù)的損耗正切(g’/g”)。將樣品冷卻至玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以下，之后以2℃/分鐘的速率加熱。根據(jù)以上在“拉伸測試”下概述的方法制備樣品(1mm)。凝膠滲透色譜(gpc)通過凝膠滲透色譜(gpc)進行聚合物的分子量分析(mw、mn和多分散度指數(shù)(pdi))。將每個樣品溶解在四氫呋喃(thf)中。在操作樣品之前至少24小時將體系洗脫液轉(zhuǎn)化為thf。使用聚苯乙烯窄和寬標準品校準設備并且在使用之前在該設備中設置用2xplgelmixed-c、5μm、300x7.5mm柱(包括保護柱)。以1ml分鐘-1的流量操作樣品。喹高利特的釋放為了提供用于遞送喹高利特的聚氨酯嵌段共聚物的適用性的初期分析，用喹高利特加載多種聚合物并且評估它們的釋放曲線。通過在間歇混合機中將喹高利特和?；木郯滨デ抖喂簿畚锘旌蟻碇苽涫纠缘募虞d有藥物的聚氨酯嵌段共聚物。將所得的1.0％w/w加載有藥物的聚合物加工為樣品嵌段(4x4mm)并且進行溶解測試。結果在表9和圖2中示出。表9：在28天時間期間喹高利特從多種加載有藥物的聚合物組合物(1.0％w/w、4x4mm嵌段)中的釋放。商(24h釋放/7-14天釋放)提供了相對于穩(wěn)態(tài)釋放的活性劑的“爆發(fā)釋放”的測量。在表9中，商已經(jīng)通過在初期24小時時間段中釋放的藥物的百分比除以在7至14天之間釋放的藥物的百分比(代表1個月產(chǎn)品的穩(wěn)態(tài))來計算。聚合物rlst0072和rlst0044提供較低的商值，表明這樣的聚合物將會適用于具有最小爆發(fā)釋放的釋放曲線。其他聚合物rlst0027、rlst0047、rlst1015和rlst0098提供較高的商值并且因此當需要喹高利特遞送的較高初期速率時將會是可用的。還在圖3中示出了喹高利特從聚合物rlst0183和rlst0157中的釋放。作為結果，開發(fā)了聚合物批次rlst0154并且將其釋放曲線與rlst0072的釋放曲線進行比較。在間歇混合機中將兩種聚合物與喹高利特混合以制備0.5％w/w加載有藥物的聚合物，并且加工為嵌段并且測試溶解(如在表10和圖4中所示)。表10：在28天時間期間喹高利特從兩種加載有藥物的聚合物(0.5％w/w、4x4mm嵌段)中的釋放。結果表明，當與聚合物rlst0072相比時，聚合物rlst0154提供了相比較而言稍微降低的爆發(fā)釋放(較低商值)和相似的釋放曲線。在聚合物中的活性劑的劑量還對與藥劑從聚合物中的穩(wěn)態(tài)釋放相比的相對爆發(fā)釋放具有影響。當加載有1.0％w/w和0.5％w/w的喹高利特時，這在針對聚合物rlst0072觀察到的不同商值中例示(分別0.9和3.5)。為了開發(fā)提供比rlst0154和rlst0072慢的釋放速率的聚合物，通過調(diào)節(jié)用于制備聚合物rlst0154的起始聚合物組成而制造大量聚合物。評估針對rlst0072和rlst0154的這些新聚合物批次的相對性能并且結果在表11和圖5中給出。1,2通過反應性擠出過程制造。3對于qu12023、024&025，在7天之后停止溶解。因此，最后一欄示出了在24小時釋放與7天釋放的商。表11：喹高利特從與rlst0072和rlst0154相比另外的加載有藥物的聚合物中的釋放，包括劑型和加載細節(jié)。綿羊研究試驗用喹高利特加載聚合物批次并且將其制造為用于綿羊研究的環(huán)。表12提供了所制造的聚氨酯嵌段共聚物的詳情并且表13提供了力學性能的詳情。應該指出的是，使用熱熔擠出將藥物與聚合物混合并且因此將喹高利特與avicel干燥共混以使得將藥物分配至擠出機中的粉末進料器能夠滿足以良好含量均勻性為目標的低劑量。使用熱密封過程將熱熔擠出材料制造為環(huán)。表12：用于第一綿羊研究的聚合物批次。表13：在第一綿羊研究中使用的干燥共混物制劑詳情和制劑的力學性能。在圖6中示出了qh12019、qh12020和qh12022的溶解曲線。將陰道環(huán)放置在綿羊中并且在28天時間期間監(jiān)測體內(nèi)釋放的喹高利特的量。該第一綿羊研究的結果在下表14中示出并且在圖7中圖示。批號劑量(mcg)釋放的喹高利特(mcg)28天期間的平均每日釋放量(mcg)qh1202020001065.538.1qh1202231001461.652.2表14：在第一綿羊研究中在28天時間期間的喹高利特體內(nèi)釋放量。出于比較的目的，還在圖7上示出了喹高利特從qh12020和qh12022中的體外釋放。使用基于rlst0157的聚合物批次進行在綿羊中的第二研究。已經(jīng)顯示該聚合物具有比rlst0072慢的釋放曲線。下表15和16示出了制劑詳情和所測試的聚合物的力學數(shù)據(jù)。表15：用于第二綿羊研究的聚合物批次。表16：在第二綿羊研究中使用的干燥共混物制劑詳情和制劑的力學性能。將陰道環(huán)放置在綿羊中并且在28天時間期間監(jiān)測體內(nèi)釋放的喹高利特的量。該綿羊研究的結果在下表17中示出并且在圖8中圖示。表17：在第二綿羊研究中在28天時間期間的喹高利特體內(nèi)釋放量。出于比較的目的，還在圖8上示出了喹高利特從qh13005和qh13006中的體外釋放。如在第一和第二綿羊研究中發(fā)現(xiàn)的喹高利特鹽酸鹽從批次qh12020、qh12022、qh13005和qh13006中的釋放的平均每日速率在圖9中進一步圖示(關于喹高利特劑量，參見表14和17)。在第一和第二綿羊試驗期間，在28天時間期間監(jiān)測喹高利特(q)的血漿濃度。還在綿羊中監(jiān)測活性代謝物(m1和m2：參見圖13)的血漿濃度。結果在圖10中圖示(關于喹高利特劑量，參見表14和17)。發(fā)現(xiàn)在28天時間期間使用由批次qh12022、qh12020和qh13006制成的陰道環(huán)提供基本上恒定的血漿中的喹高利特水平。此外，在研究期間的任何點，血漿中的喹高利特濃度都不超過50pg/ml。活性代謝物m1和m2的水平在血漿中以比喹高利特低大約10倍的摩爾濃度存在。在綿羊中進行進一步研究以確定具有目標為遞送5、10和15μg/天的喹高利特加載量的聚合物環(huán)在35天時間期間的體內(nèi)釋放。下表18顯示實現(xiàn)了與目標幾乎相同的實際釋放速率并且已經(jīng)減少了在第一天的初期釋放。表18：在綿羊中的陰道環(huán)的體內(nèi)釋放曲線。通過與表18中所示的數(shù)據(jù)進行比較的方式，表19(以下)示出了在臨床研究000155(安慰劑對照的、雙盲、平行、隨機研究)中的陰道環(huán)的體內(nèi)釋放曲線。在本研究中，在以下持續(xù)時間內(nèi)，施用具有5、10和15μg/天的預期釋放速率的400、800、和1200μg三種劑量強度的喹高利特和安慰劑陰道環(huán)：7天：12名受試者(活性)14天：12名受試者(活性)28天：32名受試者(24活性+8安慰劑)35天：12名受試者(活性)；68名健康女性，18-40歲，具有18-30kg/m2的bmi，具有常規(guī)月經(jīng)周期)。表19儲層型藥物裝置單元使用喹高利特hcl與avicel賦形劑共混物制造藥物濃度為3.5％的儲層型喹高利特陰道環(huán)，與作為核心的rlst072混合并且與在核心周圍的作為套或帽的rlst072或rlst0047或rlst0046(其不含喹高利特hcl)共擠出，以形成共擠出管，將所述共擠出管切成長條并且形成為環(huán)。儲層型環(huán)的溶解數(shù)據(jù)在圖11和下表20中示出。表20：儲層型環(huán)的組成和釋放詳情。觀察到這些儲層型陰道環(huán)能夠提供具有很少或沒有爆發(fā)釋放的基本上零級的釋放和低穩(wěn)態(tài)釋放。儲層型環(huán)的％24小時釋放除以7至14天之間的％藥物釋放的商均是極低的(0.09至0.35)。^中值注釋：括號外的數(shù)字表示平均值；括號內(nèi)的數(shù)字表示標準差。表21：在臨床研究000155中通過陰道環(huán)施用的喹高利特的pk變量的總結。在陰道內(nèi)施用之后，喹高利特的血漿濃度增加，在大約37-39小時時達到最大，并且隨后緩慢下降直到將環(huán)移除(參見圖15)。在全部三個劑量組之間，達到最大血清濃度的平均時間是相似的，但是具有大幅的個體間差異。c最大隨著劑量增加而增加，而在全部三種劑量中平均終端半衰期估值是適當相同的(表21：以上)。力學性能的調(diào)節(jié)進一步開發(fā)工作集中于聚合物的力學性能的調(diào)節(jié)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，rlst0157(具有大約52mpa的楊氏模量)提供相對堅硬的環(huán)聚合物藥物裝置。令人感興趣的是開發(fā)具有降低的剛性的另外的組合物，而降低的剛性可以被證實對最終用戶來說更舒適的。下表22提供了所制造的另外的聚合物的詳情。1硬鏈段含量是二醇和二異氰酸酯組分的組合重量％。表22：力學性能的研究過程中制備的聚合物測試這些聚合物的力學性能并且如在下表23中所示將結果與rlst0157進行比較。表23：多種聚合物的力學性能。如可以從上表中看到的，所有測試的聚合物都展現(xiàn)出比rlst0157低的彈性模量值?；诹W數(shù)據(jù)，選擇rlst0210用于進一步研究，作為用于臨床試驗制造的主導聚合物(leadpolymer)。動態(tài)力學分析以張力模式進行樣品的動態(tài)熱力學分析(表24)。聚合物批次硬鏈段含量(％)tg(℃)tm1(℃)rlst020846-4121rlst021349-4328rlst021050-4326rlst021251-4132rlst021152-4233rlst015757-4040表24.通過dma確定的實例聚合物的熱轉(zhuǎn)變在所有實例聚合物中觀察到玻璃化轉(zhuǎn)變(tg)和低熔點(tm1、tm2)。聚合物都顯示出與非晶軟鏈段相對應的大約-40℃的tg。隨著硬鏈段的量的增加，觀察到tm1的逐漸增加。觀察到聚合物rlst0208的熔化峰特別寬(46％硬鏈段)。聚氨酯嵌段共聚物很少完全相分離，反而經(jīng)歷液-液反混合(demixing)。除了將熔化峰歸因于遙爪(telechelic)二醇的晶體鏈段和含有氨基甲酸酯的鏈段(硬鏈段)之外，這種現(xiàn)象可能會使得難以清楚地確定熔化峰。凝膠滲透色譜(gpc)分析通過gpc進行實例聚合物的分子量分析(參見表25)。表25：通過gpc確定的分子量不存在實例聚合物的多分散度指數(shù)(pdi)的明顯差異，并且觀察到的差異在預期的20％誤差容限范圍內(nèi)。由于樣品的量不足，不進行彈性體rlst0212-001的gpc。濕?；苿榱颂岣咧辨溇酆衔镏朽呃氐暮烤鶆蛐圆⑶矣兄诔跗诒l(fā)釋放期間的進一步控制，開發(fā)了濕?；苿?使用rlst0210作為基礎聚合物)。該制劑使用與藥物結合并且阻止其釋放的賦形劑。首先，測試不同的粘合劑如玉米素、pvpk10和乙基纖維素的適用性。由于它們的水溶性，舍棄玉米素和pvpk10。然而，發(fā)現(xiàn)乙基纖維素系濕粒化制劑在使爆發(fā)釋放最小化方面有效。測試不同的乙基纖維素濃度并且選擇7％w/w的優(yōu)化水平用于以后的批次。盡管濕?；黠@提高含量均勻性，但是發(fā)現(xiàn)由于粉末中的靜電荷，從這些制劑中的粉末流動是不規(guī)則的。為了糾正該問題，以1.5％w/w結合氣相法二氧化硅(商品名稱)。這提高了流動性以及最終產(chǎn)品的含量均勻性。所測試的全部rlst0210開發(fā)批次的制劑詳情和力學數(shù)據(jù)在下表26中示出并且可以在表27中找到它們的釋放性能。發(fā)現(xiàn)聚合物和喹高利特濕?；苿┑慕M合使這些制劑的％24小時釋放除以7至14天之間的％藥物釋放的商明顯降低(0.24-0.33)。*在所有批次中，使用ipa作為在制造過程期間蒸發(fā)的造粒溶劑。表26：rlst0210開發(fā)批次的制劑詳情和力學數(shù)據(jù)。表27：在表24中描述的多種rlst02010制劑的釋放數(shù)據(jù)。為了提供在體內(nèi)的環(huán)的力學性能的指征，還在水合48小時的時間之后評估批次qh13067r、qh13068r和qh13069r。結果在下表28中示出。表28：48小時水合之后的力學性能。觀察到在水合之后rlst0210的彈性模量降低至大約13-16mpa。因此，在水合之后，該聚合物具有可與可商購獲得的產(chǎn)品的彈性模量相比的彈性模量。當前第1頁12