說明書

發(fā)明背景

呼吸系統(tǒng)的疾病例如哮喘、支氣管炎、囊性纖維化、由于病毒或細菌的肺部感染、以及許多其他呼吸系統(tǒng)疾病可以用各種治療劑進行治療，所述治療劑全身地，即通過胃腸外或經(jīng)口施用或通過吸入施用于患者。雖然吸入治療的概念是吸引人的，因為它涉及將活性劑直接遞送到身體的受累靶部位，但實現(xiàn)對肺的有效藥物遞送也是具有挑戰(zhàn)性的，因為這不僅需要特別的氣溶膠質(zhì)量被產(chǎn)生并遞送給患者，還常常需要可能必須執(zhí)行特別的呼吸動作的患者的協(xié)作。

原則上能夠?qū)⒐腆w或液體藥物制劑轉(zhuǎn)化成可吸入氣溶膠的各種類型的吸入裝置，包括干粉吸入器，定量吸入器和霧化器是可獲得的。霧化器具有共同之處，即它們將非加壓液體制劑轉(zhuǎn)化成可吸入霧化液滴。根據(jù)產(chǎn)生氣溶膠液滴的機制，可以區(qū)分各種不同類型的霧化器，例如噴射霧化器、超聲波霧化器和振動篩孔式霧化器。

一些患者組對吸入治療提出了特別的挑戰(zhàn)。這些患者包括具有需要具體氣溶膠參數(shù)的特殊解剖或生理特征的患者，例如兒童；或不能執(zhí)行特定動作，例如與手動觸發(fā)藥物劑量釋放協(xié)調(diào)的吸氣動作的患者，如在一些定量吸入器和粉末吸入器的情況下所需的。在這方面有困難的患者包括嚴重生病、處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)或患有精神殘疾的那些患者。

對于這些特殊患者中的一些，特別是兒童，使用當(dāng)今可獲得的吸入裝置以及藥品和制劑因此難以有效利用吸入療法。然而，顯然需要允許這些患者從吸入療法獲益。例如，特別影響幼兒例如新生兒、嬰兒和學(xué)步幼兒，而很少在成年人或大齡兒童中出現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。一個例子是由呼吸道合胞病毒（rsv），更具體而言人呼吸道合胞病毒（hrsv）的感染。rsv是嬰兒和低齡兒童中的嚴重呼吸道感染的復(fù)發(fā)原因。它引起尤其是在冬季的每年流行病。rsv感染可能影響上呼吸系統(tǒng)，其通常涉及輕度和短暫癥狀，或構(gòu)成涉及更嚴重癥狀例如支氣管肺炎和細支氣管炎的嚴重下呼吸道感染（lrti）。

對于兒童，有效的治療性氣溶膠遞送的挑戰(zhàn)隨著兒童年齡的降低而增加。通常，新生兒、嬰兒和學(xué)步幼兒還不能生成使用呼吸觸發(fā)吸入裝置或粉末吸入器所需的吸氣流速。同時，他們不能適當(dāng)?shù)厥褂渺F化器的吹嘴。事實上，18個月以下的嬰兒甚至不能進行任何受控的經(jīng)口吸入動作。

此外，幼兒的氣道比成年人的氣道小幾倍，具有狹窄的氣道，呼吸阻力高，并且因此增加上氣道中的氣溶膠嵌塞風(fēng)險。另外，幼兒的潮氣量也遠低于成年人，而且變化更大，這進一步增加了兒科吸入療法的挑戰(zhàn)。因此，基本上需要用于患有呼吸系統(tǒng)疾病的兒科患者的改善療法。類似地，需要具有受到呼吸系統(tǒng)疾病或狀況影響的特殊限制的其他患者的改善療法。

關(guān)于rsv療法，目前市場上可獲得的唯一批準的藥物產(chǎn)品是synagis^?，通過腸胃外施用進行施用的人源化單克隆抗體。手頭沒有其他足夠的治療方案，受感染嬰兒的護理標準主要是支持性的（例如，根據(jù)需要的流體/進料補充、觀察和呼吸支持）。因此，顯然需要用于患有這種疾病的患者，特別是兒科患者的改善治療。

wo2010/139808公開了針對人呼吸道合胞病毒的融合蛋白的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域，作為rsv患者的潛在新療法。例如，該文件描述了包括seqidno：65-85的某些多肽連同其在體外和體內(nèi)的一些特征。這些多肽包含通過柔性接頭重組連接的3個抗hrsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域。多肽的有效性在大鼠中得到顯示。然而，已知在大鼠研究中觀察到的生物學(xué)效應(yīng)無法容易地外推到人類，特別是特定的人類患者群體。

此外，在霧化器溶液形式的這些多肽的制劑已在wo2011/098552中描述。然而，仍然需要將此類制劑有效遞送給有此需要的患者的裝置和方法。

本發(fā)明的一個目的是改善治療性氣溶膠遞送給無法容易地執(zhí)行常規(guī)吸入療法所需的呼吸動作的患者，例如兒科患者。

本發(fā)明的一個進一步目的是改善呼吸系統(tǒng)疾病，特別是呼吸道感染例如rsv感染的療法。

進一步目的是克服本領(lǐng)域的吸入療法的任何缺點。

基于專利權(quán)利要求和說明書，進一步目的將變得明確。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的通過下述得到滿足：根據(jù)權(quán)利要求1的吸入裝置，根據(jù)權(quán)利要求8的組件，根據(jù)權(quán)利要求9的包括本發(fā)明的吸入裝置或組件和用于吸入使用的藥物組合物的組合或試劑盒，以及根據(jù)權(quán)利要求13的將霧化氣溶膠遞送到患者的方法。本發(fā)明進一步提供了根據(jù)權(quán)利要求14的用于治療患有影響呼吸系統(tǒng)的疾病的患者的吸入裝置、組件和/或組合或試劑盒。有利的實施方案在從屬權(quán)利要求中提供。

特別地，提供了用于將霧化氣溶膠遞送給患者的吸入裝置，其包括（a）具有可振動篩的氣溶膠發(fā)生器；（b）用于待霧化的液體的儲庫，所述儲庫與所述可振動篩流體連通；（c）氣體入口開口；（d）具有殼體、氣溶膠入口開口、患者接觸表面、以及具有在0.5至5毫巴的范圍內(nèi)選擇的呼氣阻力在殼體中的單向呼氣閥或雙向吸氣/呼氣閥的面罩；（e）從氣體入口開口延伸到面罩的氣溶膠入口開口的流動通道，所述流動通道具有氣溶膠發(fā)生器至少部分插入穿過其進入流動通道內(nèi)的側(cè)向開口，以及以1至20l/分鐘的流速在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間的恒定流動阻力。

在側(cè)向開口的上游，流動通道可以這樣成形，以便當(dāng)氣體以1至20l/分鐘的流速引導(dǎo)穿過流動通道時實現(xiàn)層流。進一步地，流動通道的尺寸和成形是為實現(xiàn)在緊鄰側(cè)向開口上游的位置處2l/分鐘流速的高速度。

在一個實施方案中，流動通道不顯示出用于接納氣體的進一步入口開口。氣體入口開口可以成形為管接頭。

吸入裝置的氣溶膠發(fā)生器可以這樣定向，以便以相對于流動通道的縱軸大約90°的角度將霧化氣溶膠發(fā)射到流動通道內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的吸入裝置可以包括用于啟動和停止氣溶膠發(fā)生器的操作的開關(guān)，并且氣溶膠發(fā)生器的操作可以包括可振動篩的連續(xù)振動。

吸入裝置的可振動篩可以包括1,000至4,000個開口，其最小直徑主要在1.5至3.0μm的范圍內(nèi)。

在一個實施方案中，吸入裝置可以連接到氣體源，該氣體源提供以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速的氣體；所述氣體源連接到吸入裝置，使得氣體通過氣體入口開口進入流動通道。相應(yīng)地，包括本發(fā)明的吸入裝置和這種氣體源的組件也視為落入本發(fā)明的范圍。由所述氣體源提供的氣體可以選自氧、空氣、富氧空氣、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。為了將吸入裝置連接到氣體源的目的，氣體入口開口可以如上所述地成形為管接頭。

在任選的實施方案中-或作為提供以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速氣體的氣體源的替代方案-吸入裝置可包括限流器，當(dāng)將氣體入口開口與加壓氣體源連接時，該限流器能夠使通過流動通道的氣體流動限制為在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速。

在一個具體實施方案中，吸入裝置可以包括：a）基部單元，其包括用于控制氣溶膠發(fā)生器的電子控制器和包括氣體入口開口的流動通道的上游部分；以及b）混合通道單元，其包含包括側(cè)向開口的流動通道的下游部分，其中所述下游部分包括其中流動通道在下游方向上變寬的區(qū)段，所述區(qū)段位于所述側(cè)向開口的下游。

在本發(fā)明的進一步方面，提供了組件或吸入系統(tǒng)，其包括吸入裝置和提供在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速氣體的氣體源。氣體源連接到吸入裝置，使得氣體通過氣體入口開口進入流動通道。氣體優(yōu)選選自氧、空氣、富氧空氣、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。任選地，恒定氣流在約1至3l/分鐘的范圍內(nèi)，例如約2l/分鐘。

本發(fā)明的進一步方面涉及組合或試劑盒，其包含（a）吸入裝置或組件，和（b）用于吸入使用的藥物組合物。藥物組合物可以包含選自抗生素、抗病毒劑、支氣管擴張藥、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、高滲鹽水、抗體、抗體片段和免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的活性劑。

在一個具體實施方案中，藥物組合物可以包含抗rsv藥，例如包含一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域或基本上由一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域組成的多肽。抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以包含具有seqidno：46的氨基酸序列的cdr1，具有seqidno：49-50之一的氨基酸序列的cdr2，以及具有seqidno：61的氨基酸序列的cdr3。特別地，抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以選自seqidno：1-34的氨基酸序列之一。充當(dāng)抗rsv藥的合適多肽是選自seqidno：65-85的氨基酸序列之一的多肽。

任選地，包含摻入抗rsv藥的用于吸入使用的藥物組合物的組合物或試劑盒進一步包含支氣管擴張藥，其在也含有抗rsv藥的相同組合物內(nèi)，或在分開的另外的藥物組合物中。支氣管擴張藥可屬于β2模擬物；包括長效β2模擬物，例如選自福莫特羅或其溶劑化物、沙美特羅或其鹽及其混合物的支氣管擴張藥；或短效β2模擬物，例如選自沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、非諾特羅、妥洛特羅、左沙丁胺醇及其混合物的支氣管擴張藥。在一個具體實施方案中，支氣管擴張藥是沙丁胺醇，并且可以以200微克的劑量施用。可選地，支氣管擴張藥可以屬于抗膽堿能藥類別，例如選自噻托溴銨、氧托品、異丙托溴銨及其混合物的支氣管擴張藥。

在本發(fā)明的再進一步方面，提供了將霧化氣溶膠遞送到患者的方法，其包括以下步驟：（a）提供根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置、或組合或試劑盒；（b）提供氣體源；和（c）將氣體源連接到吸入裝置，使得氣體以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速通過氣體入口開口進入流動通道。

本發(fā)明進一步提供了吸入裝置或組件或試劑盒或組合用于對有此需要的患者的吸入治療的用途?；颊呖梢允莾嚎苹颊撸缧律鷥?、嬰兒、學(xué)步幼兒或?qū)W齡兒童?？蛇x地，患者是對于其受控的經(jīng)口吸入是不可能或相當(dāng)受阻的成年患者，例如患有癡呆、其他精神損害、copd、嚴重哮喘、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化、肺氣腫或心力衰竭的患者，或者處于鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的患者。

任選地，患者患有影響呼吸系統(tǒng)的疾病。例如，患者可能患有呼吸道感染。在一個具體實施方案中，患者感染有rsv，例如rsv下呼吸道感染，并且用途涉及經(jīng)由吸入途徑向患者遞送抗rsv藥。

下文更詳細地描述裝置的其他有利的實施方案、特征、有益效應(yīng)和用途。

定義

如本文使用的下述表達通常應(yīng)當(dāng)如這個部分中概述的加以解釋，除非該描述在特定上下文中提供了不同的含義。

“氣溶膠”是在連續(xù)氣相例如空氣中的小的，通?？晌氲墓腆w顆粒或液滴分散體。在本文中，術(shù)語“氣溶膠”可以指當(dāng)它在吸入裝置內(nèi)從氣溶膠發(fā)生器發(fā)射時的新生氣溶膠；或當(dāng)它從吸入裝置發(fā)射并可用于吸入時，來源于這種新生氣溶膠在可吸入氣體中的分散的氣溶膠。確切含義可從上下文得出。

“氣溶膠發(fā)生器”是能夠從液體制劑生成氣溶膠的裝置或裝置部件；例如用于吸入使用的藥物組合物。同義地，可以采用術(shù)語“霧化器”或“霧化裝置”。

除非另有說明，否則“氣體”指適合于吸入的任何氣體或氣體混合物。

除非另有說明，否則“幼兒”指6歲或以下的兒童。“新生兒”意指1個月以下的兒童，“嬰兒”意指1至12個月的年齡，并且“學(xué)步幼兒”意指1至3歲。然而，出于實際原因，對這些群體的歸屬應(yīng)該基于兒童的生理和認知發(fā)展階段，而不僅是其年齡。

“側(cè)向”或“側(cè)向地”意指遠離裝置或裝置部件的中間、中心或中心軸。

應(yīng)該參考吸入裝置或其部件在操作條件下的定向并且通常從使用者的角度來理解指定位置、定向或方向的所有術(shù)語，例如左、右、前、后、背部、頂部、底部、上、下等等。為了避免任何誤解，顯然使用者也可以以與正常操作定向存在一些偏離的方式來握住裝置。例如，當(dāng)裝置被設(shè)計成相對于沿裝置內(nèi)的空氣流動發(fā)生的軸線保持大致水平的方向時，使用者也可以將裝置保持在與水平方向偏離高達45°的角度來握住裝置，而對裝置功能沒有負面影響。類似地，使用者可以在一定程度上圍繞所述軸線旋轉(zhuǎn)裝置，再次不會顯著降低裝置性能。

就任何特征而言的“包含（comprise）”或“包含（comprising）”意指相應(yīng)的特征必須存在，但不排除其他特征的存在。

“一個”或“一種”不排除多個。

與屬性或值結(jié)合的“基本上”、“約”、“大約”等等包括精確屬性或精確值，以及通常視為落入相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域公認的正常范圍或變化性內(nèi)的任何屬性或值。

可以與某些表位、抗原或蛋白質(zhì)（或其至少一部分、片段或表位）“結(jié)合”或“特異性結(jié)合”、“具有親和力”和/或具有“特異性”的多肽（例如免疫球蛋白、抗體、免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域、或一般是抗原結(jié)合分子或其片段）被理解為“對抗”或“針對”所述表位、抗原或蛋白質(zhì)，或者是關(guān)于這種表位、抗原或蛋白質(zhì)的“結(jié)合”分子，或者被說成“抗”表位、“抗”抗原或“抗”蛋白（例如“抗”hrsv）。

權(quán)利要求中的任何參考標記不應(yīng)被解釋為對附圖中任一中表示的實施方案的限制。

單個單元可以實現(xiàn)權(quán)利要求中所述的幾個特征的功能。

附圖簡述

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的橫截面?zhèn)纫晥D

圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的透視圖。

圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的頂視圖。

圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的側(cè)視圖。

圖5顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的底視圖。

圖6顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的前視圖。

圖7顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的后視圖。

圖8顯示了連接到saint模型的根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的實驗設(shè)置。

附圖中使用的數(shù)字參考列表

100吸入裝置

101氣溶膠發(fā)生器

102振動篩

103儲庫

104氣體入口開口

105面罩

106殼體

107氣溶膠入口開口

108患者接觸面

109閥（單向呼氣或雙向吸氣/呼氣閥）

110流動通道

111側(cè)向開口

112開關(guān)

113管接頭

114蓋

115鑰匙鎖

116usb端口

117孔

118基部單元

119混合通道單元

200saint模型

201saint模型的面部/咽喉部分

202saint模型的鼻部分

300玻璃纖維過濾器組件。

發(fā)明詳述

在本發(fā)明的第一個方面，提供了用于將霧化氣溶膠遞送給患者的吸入裝置，其包括（a）具有可振動篩的氣溶膠發(fā)生器；（b）用于待霧化的液體的儲庫，所述儲庫與所述可振動篩流體連通；（c）氣體入口開口；（d）具有殼體、氣溶膠入口開口、患者接觸表面、以及具有在0.5至5毫巴的范圍內(nèi)選擇的呼氣阻力在殼體中的單向呼氣閥或雙向吸氣/呼氣閥的面罩；和（e）從氣體入口開口延伸到面罩的氣溶膠入口開口的流動通道，所述流動通道具有氣溶膠發(fā)生器至少部分插入穿過其進入流動通道內(nèi)的側(cè)向開口，以及以1至20l/分鐘的流速在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間的恒定流動阻力。

這種吸入裝置的一個示例性實施方案的橫截面?zhèn)纫晥D在圖1中可見。圖1描繪了吸入裝置（100）；具有可振動篩（102）的氣溶膠發(fā)生器（101）；與可振動篩（102）流體連通的儲庫（103）；氣體入口開口（104）；具有殼體（106）、氣溶膠入口開口（107）、患者接觸表面（108）和單向呼氣閥或雙向吸氣/呼氣閥（109）的面罩（105）；以及從氣體入口開口（104）導(dǎo)向面罩（105）的氣溶膠入口開口（107）的流動通道（110）。流動通道（110）具有側(cè)向開口（111），氣溶膠發(fā)生器（101）以其下游端部分插入通過該側(cè)向開口。在所描繪的實施方案中，儲庫被螺口蓋（114）覆蓋，并且氣體入口開口（104）成形為或配備有管接頭（113）。

圖1的示例性吸入裝置進一步分別以圖2中的透視側(cè)視圖以及圖3至圖5中的頂視圖、側(cè)視圖和底視圖進行描繪。該示例性吸入裝置的前視圖和后視圖分別在圖6和7中提供。提及的特征將在下文深入討論。如果在下文特征的一般描述的上下文中使用參考標記，則這應(yīng)理解為對特征的示例性實施方案的舉例說明性提及，而不是對本發(fā)明對該實施方案的限制。

本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，如權(quán)利要求1中限定的具有面罩和與振動篩式氣溶膠發(fā)生器組合的具有恒定流動阻力的流動通道的本發(fā)明吸入裝置特別有效地將治療性氣溶膠遞送到某些類型的患者，例如具有低潮氣量的患者，兒科患者，老年患者，從吸入除空氣之外的氧中獲益的患者和/或患有某些呼吸系統(tǒng)疾病，例如呼吸道感染，例如rsv感染的患者。特別地，它允許以在很大程度上不依賴于患者的吸氣能力的方式遞送治療性氣溶膠。此外，它使得能夠有效使用以非常低的流速（例如1至5l/分鐘）從外部源供給的氣體（例如氧或富氧空氣），其可以用作唯一的載氣以在吸入裝置中接納且分散新生氣溶膠，并且將其提供給患者用于吸入。

如本文使用的，吸入裝置是能夠生成且遞送可由患者吸入的治療性氣溶膠的裝置?？晌霘馊苣z不同于例如鼻或口腔噴霧之處在于：可吸入氣溶膠的顆?；蛞旱纬叽缁旧陷^小，即主要小于約10μm，并且適合于進入肺。

根據(jù)本發(fā)明的裝置包括具有振動篩（102）的氣溶膠發(fā)生器（101）。已發(fā)現(xiàn)振動篩孔式霧化器在本發(fā)明的上下文中是特別有利的。它們具有高輸出率，其幫助保持施用劑量所需的時間很短。如果患者是兒科患者，則這是特別有用的，因為兒科患者對長吸入時間更不耐受。此外，振動篩孔式霧化器能夠生成致密的氣溶膠，而無需用于氣溶膠生成的高氣體流速，如例如噴射霧化器一樣。另外，振動篩孔式吸入器比其他類型的氣溶膠發(fā)生器更安靜，并且因此發(fā)現(xiàn)對兒科患者的打擾較小。它們甚至可以在兒童睡覺時使用，這可以確保深度和平靜的呼吸模式

任選地，吸入裝置的可振動篩（102）包括1,000至4,000個開口，其最小直徑主要在1.5至3.0μm的范圍內(nèi)。這提供了特別細微的氣溶膠霧。優(yōu)選地，可振動篩被這樣選擇，以便生成具有如通過激光衍射測量范圍為2至5μm、或2至4μm、或2至3μm的體積中值液滴尺寸的氣溶膠。這種細微的氣溶膠對于新生兒、嬰兒和學(xué)步幼兒是特別有利的。

吸入裝置進一步包括用于待霧化的液體的儲庫（103）；儲庫與可振動篩（102）流體連通。儲庫可以具有0.1至10ml或0.5至5ml的體積，以容納通常為包含活性成分的藥物組合物的液體。優(yōu)選地，儲庫（103）位于相對于氣溶膠發(fā)生器（101）的主體的高位。它可以通過螺口蓋或卡扣蓋來關(guān)閉；參見例如如圖1所示的螺口蓋（114）。如果氣溶膠發(fā)生器在使用期間具有大致垂直的定向，其中可振動篩定位于其下端并且具有大致水平的定向，則這是特別有用的。這樣的布置將是有用的，因為它降低溢出風(fēng)險，并且確保在氣溶膠生成期間可振動篩保持被液體覆蓋，這使得氣溶膠輸出速率能夠更均勻。

任選地，氣溶膠發(fā)生器（101）和/或儲庫（103）可以相對于吸入裝置的流動通道以可拆卸的方式提供。例如，可以存在用于氣溶膠發(fā)生器（101）和儲庫（103）兩者的外殼部件，其可以從吸入裝置的流動通道部件拆卸。這提供了下述優(yōu)點：可以更容易地清潔部件和/或不同的氣溶膠發(fā)生器可以與相同的流動通道聯(lián)接并且操作。

該裝置進一步包括氣體入口開口（104）。氣體入口開口優(yōu)選經(jīng)由管或其他導(dǎo)管直接或間接地連接到外部氣體源。氣體入口開口（104）可以被成形為或配備有管接頭（113），以便促進氣體源的附接，如圖1和圖2中可見的。配件可以是相對于其形狀和尺寸的標準配件，并且優(yōu)選由惰性材料例如不銹鋼制成。使用其內(nèi)壁光滑并且成形為規(guī)則圓筒的管接頭也是有利的，例如允許氣流的層流。如示例性實施方案的圖1至5和圖7中所示，氣體入口開口（104）可以容納在吸入裝置（100）的后部位置中。

在優(yōu)選實施方案中，除了氣溶膠發(fā)生器或與氣溶膠發(fā)生器連接的儲庫之外，氣體入口開口（104）是用于允許氣體流入流動通道（110）的唯一入口開口，通過該入口開口非常少量的氣體（通常為空氣）可以進入裝置以替換霧化的液體。在該實施方案中，通過裝置遞送給患者的治療性氣溶膠的氣相是供應(yīng)到氣體入口開口的主要氣體，并且其可以根據(jù)患者的需要加以選擇。

注意圖2、5和7中可見的小開口（117）不與流動通道流體連通。它們可以任選地在裝置的殼體中提供，以便允許任何電子部件的空氣冷卻。

該裝置的重要特征是面罩（105）。它具有殼體（106）以及在殼體中的氣溶膠入口（107）、患者接觸表面（108）和單向呼氣閥或雙向吸氣/呼氣閥（109）。該閥具有在0.5至5毫巴范圍內(nèi)選擇的呼氣阻力。

這種面罩經(jīng)由流動通道接納在裝置中生成的氣溶膠，并且允許氣溶膠貯存直到它被患者吸入。它也可充當(dāng)能夠進行鼻吸入的工具。因此，患者可以通過口或鼻吸入氣溶膠。這是有利的，因為無法執(zhí)行經(jīng)口吸入動作的患者，例如兒童或睡眠患者，仍然可以接受吸入療法。對于具有高度可變呼吸頻率和小且可變潮氣量的兒科患者，這是特別有利的。

任選地，面罩還可以與吸入裝置分開提供，或在包括如本文所述的吸入裝置和匹配面罩的試劑盒中，吸入裝置可連接到面罩，并且反之亦然，面罩具有適于與吸入裝置接合的氣溶膠入口開口。

面罩配置為允許患者通過面罩呼氣。這通過顯示出相當(dāng)小的呼氣阻力的閥來實現(xiàn)。閥或閥的呼氣阻力可以在上文指定的范圍內(nèi)并且考慮到患者加以選擇。對于兒童來說，目前優(yōu)選小于約3毫巴、或在約0.5毫巴至約2毫巴范圍內(nèi)的相當(dāng)?shù)偷暮魵庾枇?。這種阻力足夠低，以使得能夠容易地呼氣，而無對正常呼吸的太多干擾；另一方面，當(dāng)氣溶膠發(fā)生器操作時，阻力足以在面罩中實現(xiàn)輕微的超壓，因為它連續(xù)地接納在裝置中生成的氣溶膠。已發(fā)現(xiàn)這種輕微的超壓協(xié)助患者更有效地吸入治療性氣溶膠，并且可能促成在呼吸系統(tǒng)的較深氣道中更有效的藥物沉積。

如所提及的，面罩特別適合于難以使用吹嘴吸入氣溶膠的患者。兒科患者例如新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒或年幼的學(xué)齡兒童常常出現(xiàn)這種情況。然而，面罩對于患有例如癡呆、精神損害、copd、心力衰竭、嚴重哮喘發(fā)作、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化、肺氣腫的成年患者，或者處于鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的患者也是有利的。面罩可以由護理者保持在適當(dāng)位置或定位。

面罩可以連接到流動通道或形成流動通道的整體部分，形成其下游端?？蛇B接的面罩潛在提供易于清潔和/或替換的優(yōu)點。本發(fā)明還涉及一起顯示出權(quán)利要求1的特征的吸入裝置和面罩的組合，以及適于與分開的面罩連接的吸入裝置，其中吸入裝置和面罩一起顯示出相同的特征。另一方面，如果面罩形成流動通道的整體部分，則部件的數(shù)目減少，并且避免了例如在清潔后不同患者的流動通道和面罩的誤配，這在醫(yī)院環(huán)境中是可能有利的。

面罩可以進一步以可移動的方式提供，例如，包括在氣溶膠入口開口附近的樞轉(zhuǎn)接頭。這種接頭可以使流動通道的下游部分作為面罩的部分偏轉(zhuǎn)，以允許護理者以與面罩的角度不同的角度握住吸入裝置的主體。

如果沒有樞轉(zhuǎn)接頭，面罩也是合適的，特別是如果裝置尺度相當(dāng)小。已發(fā)現(xiàn)護理者傾向于在更接近于患者面部的面罩處或面罩附近握住吸入裝置，而不是握住裝置的主體。

優(yōu)選地，面罩由透明的抗斷裂材料例如聚丙烯等等制成，以使得父母或護理者能夠看到氣溶膠霧以及患者的面部和呼吸活動。

患者接觸表面可以由柔軟的、可模制的抗過敏性和耐受良好的材料制成，所述材料優(yōu)選不含添加劑或污染物如鄰苯二甲酸酯、雙酚a或膠乳?；颊呓佑|表面可以包括柔軟的硅酮唇緣或充氣墊，以增加患者的舒適度。

優(yōu)選地，面罩的標稱內(nèi)部體積不超過約120ml。如本文使用的，當(dāng)患者接觸表面放置在平坦表面上時，標稱內(nèi)部體積被理解為由殼體封閉的從氣溶膠入口開口到患者接觸表面的內(nèi)部體積。該體積略大于有效內(nèi)部體積，或所謂的死空間，其為針對患者面部放置時由面罩封閉的體積，并且因此取決于患者面部的尺寸和形狀。如果患者是學(xué)齡兒童，則取決于患者面部的尺寸，標稱內(nèi)部體積分別優(yōu)選不超過約90ml、或甚至不超過約80ml、或不超過約70ml、或不超過約60ml、或不超過約50ml、或不超過約40ml。如果患者是新生兒，則目前優(yōu)選選擇具有不超過約40或50ml的標稱內(nèi)部體積的面罩。

進一步優(yōu)選相對于患者的平均潮氣量選擇面罩的標稱內(nèi)部體積。有利地，標稱內(nèi)部面罩體積小于潮氣量。例如，如果患者是在正常呼吸期間具有約80ml的平均潮氣量的兒科患者，則標稱內(nèi)部面罩體積應(yīng)該小于此。特別地，相應(yīng)的體積可以在平均潮氣量的約10%至約80%的范圍內(nèi)。在進一步的實施方案中，標稱內(nèi)部面罩體積不超過患者平均潮氣量的約60%、甚至不超過約50%。

在一個實施方案中，面罩具有在任一方向上具有不超過3毫巴的阻力的雙向吸氣和呼氣閥，并且其中面罩的標稱內(nèi)部體積不超過約50ml。該實施方案特別適合于小兒科患者例如新生兒、嬰兒和學(xué)步幼兒。在另一個實施方案中，面罩具有一個或多個吸氣閥和一個或多個呼氣閥，其中呼氣閥具有不超過3毫巴的阻力，并且其中面罩的標稱內(nèi)部體積不超過約70ml。該實施方案特別適合于學(xué)步幼兒和兒童。

本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這種最小化的面罩體積促成患者對霧化氣溶膠的增加攝取，以及霧化的活性化合物在患者的呼吸系統(tǒng)中的更佳沉積。

如上文提及的，面罩在其殼體中包括至少一個閥，其可以是單向呼氣閥或雙向吸氣和呼氣閥，并且其中閥的呼氣阻力在約0.5至5毫巴的范圍內(nèi)。該特征的效應(yīng)在于它允許在面罩中生成溫和的超壓，特別是當(dāng)裝置的氣體入口開口連接到氣體源時，氣體從該氣體源以1至5l/分鐘的流速被接納到裝置內(nèi)。輕微的超壓促進患者吸入裝置中生成的霧化氣溶膠，而基本上不干擾正常的呼吸模式，因此使有效的藥物遞送成為可能。

任選地，面罩可以包括進一步的吸入和/或呼氣閥。如果是這樣，則組合閥的有效呼氣壓力仍然應(yīng)該在規(guī)定的范圍內(nèi)，即約0.5至5毫巴之間。任選地，呼氣壓力也可分別選自約0.5毫巴至約3毫巴，例如約1毫巴或約2毫巴。在面罩中提供的閥可以具有適于提供該呼氣阻力的任何結(jié)構(gòu)；例如狹縫閥、鴨嘴閥或膜片閥，僅舉幾個例子。例如，閥可以是具有十字形狹縫和上覆膜（例如硅酮膜）的單向閥。在一個方向上，從十字形狹縫到膜，閥打開，而在相反的方向上，膜將被緊緊地壓在十字形上，并且因此阻塞閥。取決于閥插入面罩內(nèi)的方向，它可以充當(dāng)吸入閥或呼氣閥兩者。

本發(fā)明的吸入裝置的重要特征是從氣體入口開口（104）延伸到面罩（105）的氣溶膠入口開口（107）的流動通道（110）。流動通道具有側(cè)向開口（111），如圖1所示的裝置所例示的，氣溶膠發(fā)生器至少部分插入穿過該側(cè)向開口進入流動通道內(nèi)。此外，流動通道顯示出以1至20l/分鐘的流速在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間的恒定流動阻力。

流動通道配置為接納穿過氣體入口開口來自外部氣體源的氣體，所述氣體入口開口形成流動通道的上游端。流動通道的上游部分，即從氣體入口（104）到氣溶膠發(fā)生器（101）至少部分插入穿過其的側(cè)向開口（111）（并且包括在內(nèi)）的區(qū)段，優(yōu)選尺寸和成形以實現(xiàn)氣流的層流，該氣流以在1至20l/分鐘范圍內(nèi)的所選擇恒定流速，并且特別是以在約1l/分鐘至約5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速引導(dǎo)穿過流動通道。

一般已知哪種類型的形狀應(yīng)該使用（或避免），以便使流動通道中的氣體層流成為可能。例如，應(yīng)該避免突然的直徑變化，并且光滑的內(nèi)壁優(yōu)于由具有粗糙表面的材料制成的內(nèi)壁。合適的上游段的實例是由拋光不銹鋼或具有光滑表面的惰性聚合物材料制成的規(guī)則圓柱管。

另外，如上文提及的，為了促進氣體源的附接，可以成形為管接頭的氣體入口開口可優(yōu)選由惰性的光滑材料（例如不銹鋼）制成，例如以允許氣體的基本層流。進一步有利的是使用其內(nèi)壁是光滑的并且成形為規(guī)則圓筒的管接頭，例如以進一步促進氣體的基本層流?；緦恿饕庵咐字Z數(shù)不超過約2300。優(yōu)選地，流動通道的上游區(qū)段的尺寸和成形以實現(xiàn)在上文指定的流速下達到不超過2000的雷諾數(shù)。

根據(jù)本發(fā)明，流動通道還具有在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間的恒定流動阻力。在這方面，它顯著不同于例如ep2724741的吸入裝置，其包括變速流限制器，以將患者-特別是成年患者的吸氣流速限制至所需低流速，例如約15l/分鐘，而不管通過患者在吹嘴處產(chǎn)生的負壓如何。

接納氣溶膠發(fā)生器（101）的側(cè)向開口（111）優(yōu)選相對于使用中的裝置的正常定向位于流動通道（110）的上部位置，如例如圖1和圖2中所示。開口的尺寸優(yōu)選形成為與氣溶膠發(fā)生器的尺度相匹配，使得當(dāng)接納氣溶膠發(fā)生器時，開口完全且緊密地關(guān)閉。優(yōu)選地，氣溶膠發(fā)生器在使用期間處于部分插入位置，并且氣溶膠發(fā)生器的下游端朝向（或甚至向）流動通道的縱向中心軸突出。

在其中氣溶膠發(fā)生器在與吸入裝置（100）的流動通道部件可拆卸的部件中提供的任選情況下，可以提供固定工具例如鑰匙鎖（115），以牢固或固定，所述至少部分插入的氣溶膠發(fā)生器處于流動通道中的其預(yù)期位置；如例如在圖2或4中可見的。

在一個實施方案中，氣溶膠發(fā)生器被這樣定向，以便以相對于流動通道的縱軸大約90°的角度將霧化氣溶膠發(fā)射到流動通道內(nèi)。在這種情況下，氣溶膠發(fā)生器布置成大致垂直的定向，并且振動篩是大致水平的。

雖然這種布置提供了幾個優(yōu)點，例如促進儲庫的手動填充和液體對可振動篩的連續(xù)供應(yīng)，但它要求新生氣溶膠的羽流（plume）偏轉(zhuǎn)約90°而無任何顯著程度的聚結(jié)或氣溶膠沉積。如果氣溶膠發(fā)生器是有效的并且顯示出高氣溶膠生成速率，這是特別的挑戰(zhàn)，所述高氣溶膠生成速率對于注視藥物劑量施用所需的吸入時間是期望的。

任選地，氣溶膠發(fā)生器被這樣選擇和操作，以便具有至少約0.1ml/分鐘或至少0.2ml/分鐘的氣溶膠生成速率（或霧化速率）。在一些實施方案中，氣溶膠發(fā)生器具有至少0.3ml/分鐘、0.4ml/分鐘、0.5ml/分鐘、0.6ml/分鐘或甚至至少0.7ml/分鐘的霧化速率。

出乎意料的是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)如本文限定的具有可振動篩式氣溶膠發(fā)生器和流動通道的吸入裝置確實能夠分散新生氣溶膠，甚至在1至5l/分鐘的低氣體流速下，例如在約2l/分鐘的恒定流速下，并且將氣溶膠引導(dǎo)到面罩內(nèi)，而無流動通道中的任何顯著沉積。認為這種效應(yīng)是首次對于治療性吸入裝置顯示。

如果流動通道的尺寸和成形實現(xiàn)了在側(cè)向開口的緊上游的位置處實現(xiàn)在給定的氣體流速下相對高的氣體速度，則該效應(yīng)特別顯著。特別地，優(yōu)選以2l/分鐘流速的平均氣體速度為至少約4m/s。任選地，它分別為至少約5.5m/s或至少約8m/s。如本文使用的，在特定位置處的流動通道中的平均氣體速度被定義為通過對于該位置（例如側(cè)向開口的緊上游）的計算流體力學(xué)分析（cfd）獲得的平均速度值。

還出乎意料的是發(fā)現(xiàn)不需要大混合室來將新生氣溶膠分散在流動的氣體中，而無裝置中的顯著液滴沉積。特別地如果使用如上所述的優(yōu)選層流和優(yōu)選速度，則流動通道的實際尺度可以相當(dāng)小。事實上，相對小的尺度使相當(dāng)高的氣體速度成為可能，并且本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)這些至少與如一些其他裝置中使用的大混合室一樣可用于避免通過在裝置中的沉積的氣溶膠損失。優(yōu)選地，流動通道的尺度是這樣的，使得面罩的側(cè)向開口和氣溶膠入口開口之間的通道的總內(nèi)部體積不超過約30ml。任選地，它分別不超過約25ml或不超過約20ml。在一些情況下，流動通道的內(nèi)部體積可以小于約18ml或甚至小于約15ml。

在一個具體實施方案中，流動通道在側(cè)向開口的緊上游的位置處具有約10mm至約13mm的內(nèi)徑；任選與具有約6mm至約8mm的總直徑的可振動篩組合。應(yīng)注意具有開口或孔的網(wǎng)區(qū)域的直徑可以比總直徑小例如約1至3mm。

在一個具體實施方案中，側(cè)向開口緊上游的流動通道的內(nèi)徑與可振動篩的直徑的比率分別為約1至約2.5或約1.2至約2。此外，側(cè)向開口緊上游的流動通道的內(nèi)徑與可振動篩的開口區(qū)域的直徑的比率為約1.2至約4，例如約1.6至約3。

在所有這些實施方案中，流動通道有效地充當(dāng)混合通道，從而有利地避免了對寬敞的混合室的需要。

通過進一步降低在側(cè)向開口緊下游的位置處的流動通道的內(nèi)徑，混合有效性甚至可以增加更多；例如提供了將流動通道的內(nèi)徑降低到約50%的“步驟”，如wo2013/132056a1中更詳細地描述的。

在一個進一步的實施方案中，本發(fā)明的吸入裝置（100）包括用于啟動和停止氣溶膠發(fā)生器（101）的操作的開關(guān)（112），如圖2中所示。在這種情況下，氣溶膠發(fā)生器的操作包括可振動篩的連續(xù)振動。換言之，當(dāng)吸入裝置開啟時連續(xù)生成氣溶膠。這與使用呼吸觸發(fā)將氣溶膠發(fā)生器開啟的許多吸入裝置形成對比。已發(fā)現(xiàn)氣溶膠發(fā)生器的手動控制允許對相對弱患者（例如兒科患者）的有效吸入治療，所述患者中的一些可能不容易實現(xiàn)觸發(fā)通常吸入裝置所需的吸氣流速或壓力。

雖然通常認為連續(xù)的氣溶膠生成對于有效的氣溶膠遞送是不利的，因為在患者的呼氣階段期間生成的大部分氣溶膠通常丟失，但由于面罩以及與其結(jié)合的特征，在根據(jù)本發(fā)明的裝置中不是這種情況，如下文更詳細地描述的。

任選地，吸入裝置可以具有用于操作氣溶膠發(fā)生器的超過一個開關(guān)，例如位于吸入裝置的相對側(cè)上的兩個開關(guān)，以便確保通過患者或?qū)颊呤┯梦氙煼ǖ淖o理者的容易和方便的控制。使用超過一個開關(guān)（112）的這種吸入裝置的示例性實施方案在圖2或圖7中可見。

在一個具體實施方案中，吸入裝置（100）包括a）基部單元（118），其包括用于控制氣溶膠發(fā)生器（101）的電子控制器和包括氣體入口開口（104）的流動通道的上游部分；以及b）混合通道單元（119），其包含包括側(cè)向開口（111）的流動通道的下游部分，其中所述下游部分包括其中流動通道在下游方向上變寬的區(qū)段，所述區(qū)段位于所述側(cè)向開口的下游。

這樣的實施方案例如在圖1中可見。如可見的，混合通道單元（119）由雙壁形成；面向空氣流和/或氣溶膠流并且將流導(dǎo)向面罩（105）的內(nèi)部壁或內(nèi)壁；以及面向使用者的外部壁或外壁。外部壁或外壁具有從基部單元（118）到面罩（105）幾乎恒定的直徑，其適于安全舒適地安裝到使用者的手中。相比之下，混合通道單元（119）的內(nèi)部壁或內(nèi)壁在下游方向上（即朝向面罩（105））變寬。流動通道的下游部分的這種變寬有利地減緩氣溶膠氣體混合物朝向面罩的氣溶膠入口開口的流速。如wo2013/132056a1中所述，這將降低在口和/或咽部區(qū)域中的液滴碰撞風(fēng)險。

任選地，具有電子控制器的基部單元可以進一步包括或安置電池（例如，可再充電電池）、用于充電和數(shù)據(jù)檢索的數(shù)據(jù)存儲工具和/或usb端口（116），例如圖7中所示。

進一步任選地，可以任選提供例如如圖2和7中所示在吸入裝置（100）的后部和/或如圖5中所示在吸入裝置（100）的底部側(cè)處的小孔（117）；以便允許例如電子控制器和可產(chǎn)生溫暖的基部單元（118）的任何其他部分的空氣冷卻。然而，這些小孔（117）不與流動通道（110）流體連通。

任選地，具有用于待霧化的液體的振動篩（102）和儲庫（103）的氣溶膠發(fā)生器（101）可以以不可分離或不容易分離的組合部件提供。這降低了裝置的易失部件數(shù)目，并且可以促進相當(dāng)小的氣溶膠發(fā)生器的清潔。這種組合部件可以進一步提供有固定工具例如鑰匙鎖（115），其允許組合部件與吸入裝置的非常容易的附接，并且同時確保氣溶膠發(fā)生器-且特別是配備振動篩的端部-被適當(dāng)?shù)夭迦氩⑶抑辽俨糠执┻^流動通道（110）的側(cè)向開口（111）。這例如在圖2和4中顯示。此外，適合于本發(fā)明的吸入裝置的一些部件的示例性布置在ep2724741a1中得到描述。

在本文未示出的實施方案之一中，該裝置可以包括在側(cè)向開口上游的流動通道中的限流器，其適于將流動通道中的氣體流限制為在1至5l/分鐘范圍內(nèi)選擇的恒定流速。

如提及的，本發(fā)明的吸入裝置特別可用于將治療性氣溶膠遞送至患者。優(yōu)選地，該用途還涉及以低流速供應(yīng)到裝置的氣體入口開口的氣體。裝置的這種用途是本發(fā)明的一個方面。

此外，本發(fā)明提供了將霧化氣溶膠遞送到患者的方法，其包括以下步驟：（a）提供根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置、或組合或試劑盒；（b）提供氣體源；和（c）將氣體源連接到吸入裝置，使得氣體以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速通過氣體入口開口進入流動通道。該方法的優(yōu)選和/或任選特征包括上文在吸入裝置本身的設(shè)計和操作，或所述裝置與用于吸入使用的藥物組合物的組合或試劑盒的上下文中所述的所有優(yōu)選和/或任選特征，如下文進一步描述的。

在進一步方面，本發(fā)明提供了也可以稱為吸入系統(tǒng)的組件，其包括本發(fā)明的吸入裝置和提供以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速的氣體的氣體源，其中氣體源連接到吸入裝置，使得氣體通過氣體入口開口進入流動通道。

由氣體源提供的氣體可以選自氧、空氣、富氧空氣、氧和氮的混合物、以及氦和氧的混合物。為了將吸入裝置連接到氣體源的目的，氣體入口開口可以如上文提及的成形為管接頭；例如不銹鋼接頭，使得氣體管可以用于連接氣體源和吸入裝置。

再次，如在吸入裝置本身的本發(fā)明的上下文中描述的優(yōu)選和/或任選特征也適用于包括該裝置的組件或吸入系統(tǒng)。而且，以與吸入裝置本身相同的方式，組件可以在具有用于吸入使用的藥物組合物的組合或試劑盒中提供。

使用由氧組成或富含氧的氣體將新生氣溶膠分散在吸入裝置中可特別用于治療某些患者，例如兒科患者，患有呼吸系統(tǒng)的嚴重疾病的患者，鎮(zhèn)靜患者，睡眠患者或者對于其受控的經(jīng)口吸入是不可能或相當(dāng)受阻的成年患者，例如患有癡呆、copd、嚴重哮喘發(fā)作、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化、肺氣腫或心力衰竭的患者，或者處于鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的患者。兒科患者包括新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒、兒童和學(xué)齡兒童。

特別地，患有由于rsv的下呼吸道感染（lrti，包括細支氣管炎和支氣管肺炎）的兒科患者可以在吸入治療期間獲益于另外的空氣流和/或氧流。另外，本發(fā)明人觀察到另外的氣流（例如2l/分鐘）有利地減少吸入裝置內(nèi)的氣溶膠沉積，如下文實施例1中進一步描述的。

本發(fā)明的進一步方面涉及包括根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置或根據(jù)本發(fā)明的組件和用于吸入用途的藥物組合物的組合或試劑盒。

在組合或試劑盒中，兩種組分即吸入裝置和藥物組合物可以組合為作為試劑盒一起出售的分開單元。經(jīng)過必要修改同樣適用于上述組件和藥物組合物的組合或試劑盒。

然而，如本文使用的，組合不要求將兩個指定的組分物理上組合且一起銷售，如通常對于試劑盒的情況，而且還包括通過提供組合的組分之一與具體指另一組分的說明書而制備的那些組合。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合還包括包含或填充有相應(yīng)的藥物組合物的指定的吸入裝置或組件。為了避免疑問，提及填充有藥物組合物的吸入裝置或組件意指吸入裝置的儲庫至少部分填充有組合物。

如本文使用的，藥物組合物是包含至少一種活性化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的組合物?；钚曰衔镆部梢苑Q為活性劑、活性成分、生物活性化合物、原料藥等等。在本發(fā)明的上下文中，藥物組合物用于吸入使用，這意指它被配制且制造，使得其滿足例如由藥典和監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的指導(dǎo)文件中規(guī)定的吸入使用的一般公認要求。例如，用于吸入的藥物組合物僅含有可用于該用途的賦形劑，是相對等滲的，顯示出相對中性的ph（特別是在約4至約8范圍內(nèi)的ph），并且是無菌的。

藥物組合物可以以在小瓶、安瓿或瓶中呈現(xiàn)的霧化器溶液的形式，或者例如以預(yù)裝填的一次性使用藥筒的形式提供，其在吸入治療之前被排空到吸入裝置的儲庫內(nèi)。

藥物組合物可以包含選自抗生素、抗病毒劑、支氣管擴張藥、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、高滲鹽水、抗體、抗體片段和免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的活性劑。任選地，藥物組合物可以包含選自該組的超過一種活性劑。

在一個具體實施方案中，藥物組合物可以包含多肽，所述多肽包含一個或多個免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域、或者由一個或多個免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域組成。

與“單可變結(jié)構(gòu)域”可互換使用的術(shù)語“免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域”限定分子，其中抗原結(jié)合位點存在于單個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域上并且由單個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域形成。這設(shè)置了除去“常規(guī)”免疫球蛋白或其片段的免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域，其中兩個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，特別是兩個可變結(jié)構(gòu)域相互作用以形成抗原結(jié)合位點。通常，在常規(guī)免疫球蛋白中，重鏈可變結(jié)構(gòu)域（vh）和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域（vl）相互作用，以形成抗原結(jié)合位點。在這種情況下，vh和vl兩者的互補決定區(qū)（cdr）將促成抗原結(jié)合位點，即總共6個cdr將涉及抗原結(jié)合位點形成。

相比之下，免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的結(jié)合位點由單個vh或vl結(jié)構(gòu)域形成。因此，免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的抗原結(jié)合位點由不超過三個cdr形成。

術(shù)語“免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域”和“單可變結(jié)構(gòu)域”因此不包含需要至少兩個可變結(jié)構(gòu)域的相互作用用于形成抗原結(jié)合位點的常規(guī)免疫球蛋白或其片段。然而，這些術(shù)語確實包括常規(guī)免疫球蛋白的片段，其中抗原結(jié)合位點由單可變結(jié)構(gòu)域形成。

免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)可以視為（然而，并并不限于其）由四個構(gòu)架區(qū)或“fr”組成，其在本領(lǐng)域和本文中分別稱為“構(gòu)架區(qū)1”或“fr1”；“構(gòu)架區(qū)2”或“fr2”；“構(gòu)架區(qū)3”或“fr3”；和“構(gòu)架區(qū)4”或“fr4”；所述構(gòu)架區(qū)被三個互補決定區(qū)或“cdr”中斷，所述三個互補決定區(qū)在本領(lǐng)域中分別稱為“互補決定區(qū)1”或“cdr1”；“互補決定區(qū)2”或“cdr2”；和“互補決定區(qū)3”或“cdr3”。這樣的單可變結(jié)構(gòu)域最優(yōu)選使得它們包含免疫球蛋白折疊或能夠在合適的條件下形成免疫球蛋白折疊。像這樣，單可變結(jié)構(gòu)域可以例如包含輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列（例如vl序列）；或重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列（例如vh序列或vhh序列）；只要它能夠形成單個抗原結(jié)合單元（即，基本上由單可變結(jié)構(gòu)域組成的功能性抗原結(jié)合單元，使得單個抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域無需與另一個可變結(jié)構(gòu)域相互作用，以形成功能性抗原結(jié)合單元，如例如對于需要（例如通過vh/vl相互作用）與另一個可變結(jié)構(gòu)域相互作用以形成功能性抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的常規(guī)抗體和scfv片段中存在的可變結(jié)構(gòu)域的情況）。

在本發(fā)明的一個實施方案中，免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域是輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列（例如vl序列）或重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列（例如vh序列）；更具體而言，免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以是衍生自常規(guī)四鏈抗體的重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列或衍生自重鏈抗體的重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列。

例如，單可變結(jié)構(gòu)域或免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以是（單）結(jié)構(gòu)域抗體、“dab”或dab或納米抗體（包括但不限于vhh）；其他單可變結(jié)構(gòu)域或其任何一個的任何合適的片段。

關(guān)于（單）結(jié)構(gòu)域抗體的一般描述，也參考本文引用的現(xiàn)有技術(shù)以及ep0368684a1。對于術(shù)語“dab”，例如參考ward等人1989（nature341：544-546），holt等人2003（trendsbiotechnol.21：484-490）；以及例如wo2004/068820a2、wo2006/030220a1、wo2006/003388a2、wo2006/059108a2、wo2007/049017a2、wo2007/085815a2。還應(yīng)該注意雖然在本發(fā)明的上下文中較不優(yōu)選，因為它們不是哺乳動物起源的，但單可變結(jié)構(gòu)域可以衍生自某些鯊魚物種（例如所謂的“ignar結(jié)構(gòu)域”，見例如wo2005/18629a1）。

特別地，免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以是nanobody^?（如本文定義的）或其合適的片段。（注：nanobody^?、nanobodies^?和nanoclone^?是ablynxn.v.的注冊商標）。關(guān)于vhh和納米抗體的進一步描述，參考muyldermans2001的綜述文章（reviewsinmolecularbiotechnology74：277-302）、wo2008/101985a2和wo2008/142164a2。如這些參考文獻中所述，納米抗體（特別是vhh序列和部分人源化的vhh序列）可以特別通過在一個或多個構(gòu)架序列中的一個或多個“標志殘基”的存在來表征。納米抗體的進一步描述，包括納米抗體的人源化和/或駱駝化（camelization），以及其他修飾、部分或片段、衍生物或“納米抗體融合物”、多價構(gòu)建體（包括接頭序列的一些非限制性實例）以及增加納米抗體的半衰期的不同修飾及其制備，可以例如在wo2008/101985a2和wo2008/142164a2中發(fā)現(xiàn)。

因此，在本發(fā)明的含義中，術(shù)語“免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域”或“單可變結(jié)構(gòu)域”包含衍生自非人源，優(yōu)選駱駝科，優(yōu)選駱駝科重鏈抗體的多肽。如先前描述的，它們可以被人源化。此外，該術(shù)語包括已“駱駝化”的衍生自非駱駝科源例如小鼠或人的多肽，如例如davies和riechmann19941994（febs339：285-290）、1995（biotechnol.13：475-479）、1996（prot.eng.9：531-537）以及riechmann和muyldermans1999（j.immunol.methods231：25-38）中描述的。

再次，這樣的納米抗體可以以任何合適的方式和從任何合適的來源衍生，并且可以例如是天然存在的vhh序列（即來自駱駝科的合適物種）或者合成或半合成氨基酸序列，包括但不限于部分或完全“人源化”vhh、“駱駝化”免疫球蛋白序列（且特別是駱駝化vh），以及通過技術(shù)例如親和力成熟（例如，從合成、隨機或天然存在的免疫球蛋白序列，例如vhh序列開始）、cdr移植、鑲飾（veneering）、組合衍生自不同免疫球蛋白序列的片段、使用重疊引物的pcr裝配、以及技術(shù)人員眾所周知的用于改造免疫球蛋白序列的類似技術(shù)獲得的納米抗體和/或vhh；或任何前述的任何合適的組合。

在一個具體實施方案中，藥物組合物的強度適合兒科患者。

在一個具體實施方案中，藥物組合物包含抗rsv藥。如本文使用的，抗rsv藥是能夠治療或管理由人呼吸道合胞病毒（rsv）感染的活性劑?？箁sv藥可以是小分子抗病毒化合物或生物制品例如抗體或抗體片段?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明使用的抗體的實例是帕利珠單抗，其為針對rsv表面融合蛋白的單克隆抗體。

在一個進一步的具體實施方案中，抗rsv藥可以是例如包含一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域、或者基本上由一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域組成的多肽。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包含這種試劑的藥物組合物可以被有效地遞送至兒科患者，包括新生兒、嬰兒和甚至學(xué)步幼兒。拒信使用已知的吸入裝置，這些多肽之前從來未被有效地遞送至這樣的患者。

根據(jù)本發(fā)明使用的抗rsv藥可以特別地是包含一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域、或者基本上由一個或多個抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域組成的多肽，其中所述抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域包含具有氨基酸序列seqidno：46的cdr1，具有seqidno：49-50之一的氨基酸序列的cdr2和具有seqidno：61的氨基酸序列的cdr3（也參見表a-1）。

在一個優(yōu)選的實施方案中，抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域選自seqidno：1-34的氨基酸序列之一（表a-2）。

在一個優(yōu)選的實施方案中，多肽涵蓋包含以單可變結(jié)構(gòu)域形式的三個或更多個抗原結(jié)合單元的構(gòu)建體，如上文概述的。例如，結(jié)合hrsv的三個或更多個免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域（本文也稱為“抗hrsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域”）可以連接，以形成三價或多價構(gòu)建體。優(yōu)選地，本發(fā)明的多肽由三個抗hrsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域組成。

在上述多肽中，抗hrsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域可以彼此直接連接和/或經(jīng)由一個或多個合適的接頭或間隔物連接。用于在多價多肽中使用的合適的間隔物或接頭對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是清楚的，并且一般可以是本領(lǐng)域中用于連接氨基酸序列的任何接頭或間隔物。優(yōu)選地，所述接頭或間隔物適用于構(gòu)建預(yù)期用于藥物用途的蛋白質(zhì)或多肽。

一些特別優(yōu)選的間隔物包括本領(lǐng)域中用于連接抗體片段或抗體結(jié)構(gòu)域的間隔物和接頭。這些包括上述一般

背景技術(shù)：
中提及的接頭，以及本領(lǐng)域中用于構(gòu)建雙抗體或scfv片段的接頭（然而，在這方面，應(yīng)當(dāng)注意雖然在雙抗體和scfv片段中，所使用的接頭序列應(yīng)當(dāng)具有允許相關(guān)vh和vl結(jié)構(gòu)域一起形成完整抗原結(jié)合位點的長度、柔性程度和其他性質(zhì)，但對于用于本發(fā)明多肽中的接頭的長度或柔性沒有特別限制，因為每個免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域本身形成完整的抗原結(jié)合位點）。

例如，接頭可以是合適的氨基酸序列，并且特別是1至50，優(yōu)選1至30，例如1至20或1至10個氨基酸殘基的氨基酸序列。廣泛使用的肽接頭包含gly-ser重復(fù)序列，例如在一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個重復(fù)的（gly）4-ser，或例如具有類型（glyxsery）z，例如如wo99/42077a2中所述的（例如（gly4ser）3或（gly3ser2）3，或鉸鏈樣區(qū)域，例如天然存在的重鏈抗體的鉸鏈區(qū)或類似序列（例如wo94/04678a1中所述）。一些其他特別優(yōu)選的接頭是聚丙氨酸（例如aaa），以及表a-4中提及的接頭。

在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，抗rsv藥是選自seqidno：65-85的氨基酸序列之一的多肽；例如seqidno：71的氨基酸序列（表a-3）。

在優(yōu)選實施方案之一中，藥物組合物包含以約10至100mg/ml，例如50mg/ml或更高濃度的抗rsv多肽，和/或以0.15ml至約0.40ml體積的試劑劑量。

優(yōu)選地，組合或試劑盒包括施用此類活性劑的說明書，基于這些抗rsv免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域中的一種或多種，例如seqidno：65-85之一，使用約1至2mg/kg體重的日劑量，特別是如果患者是兒科患者，優(yōu)選不超過2歲或不超過3歲。

本發(fā)明人用這些化合物對于兒科人群的早期建模研究揭示，劑量測定主要由發(fā)育中的兒童的肺和成人的肺之間的肺遞送、分布和藥物吸收差異指導(dǎo)。rsv感染兒童的全身和局部藥代動力學(xué)的主要驅(qū)動參數(shù)看起來是肺泡吸收空間中的藥物量。

上述多肽，且特別是選自seqidno：65-85的氨基酸序列之一的多肽以5x10^-10m或更少的kd（如通過免疫測定測量的）結(jié)合hrsv的f蛋白，并且以90ng/ml或更少的ic90（如微量中和測定中測量的）中和hrsv。在9μg/ml的靶濃度下獲得有臨床意義的rsv活性降低。

使用每天0.020至0.040mg/kg，優(yōu)選每天0.020至0.035mg/kg，例如每天0.024mg/kg的沉積劑量在肺泡空間中可以達到9μg/ml的這種濃度。為此，多肽可以以每天1.00至2.00mg/kg，優(yōu)選每天1.00至1.75mg/kg，例如每天1.20mg/kg的標稱劑量通過吸入施用于兒童。

該估計基于使用索菲婭嬰兒鼻咽解剖（sophiaanatomicalinfantnosethroat）（saint）模型執(zhí)行的氣溶膠沉積研究，其中多肽例如seqidno：71用根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置，更具體而言，具有2l/分鐘的另外空氣或氧的恒定流速振動篩孔式霧化器進行施用（參見實施例1）。結(jié)果顯示從填充到霧化器儲庫的總劑量中，預(yù)期大約20%被吸入。

任選地，吸入裝置或組件與包含抗rsv藥的用于吸入使用的藥物組合物的組合或試劑盒進一步包含支氣管擴張藥。支氣管擴張藥可以摻入還含有抗rsv藥的藥物組合物內(nèi)?？蛇x地，它可以在分開的藥物組合物中提供，所述分開的藥物組合物可以與包含抗rsv藥的組合物分開或一起填充到吸入裝置的儲庫內(nèi)。

存在兩個主要類別的支氣管擴張藥，即擬交感神經(jīng)藥，包括短效和長效β2模擬物；和抗膽堿能藥。

在一個實施方案中，支氣管擴張藥屬于β2模擬物類別。任選地，β2模擬物是長效β2模擬物，且特別是選自福莫特羅、沙美特羅或其鹽和/或其混合物的支氣管擴張藥。

可選地，支氣管擴張藥可以是短效β2模擬物質(zhì)，例如選自沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、非諾特羅、妥洛特羅、左沙丁胺醇及其鹽和混合物的支氣管擴張藥。在一個具體實施方案中，支氣管擴張藥是沙丁胺醇，并且以200微克的劑量施用。

在一個進一步的可選實施方案中，支氣管擴張藥屬于抗膽堿能藥，例如，選自噻托溴銨、氧托品、異丙托溴銨及其混合物的抗膽堿能藥物。

并不限于此，用于本發(fā)明的產(chǎn)品和方法中的其他支氣管擴張藥包括沙丁胺醇、比托特羅、麻黃堿、腎上腺素、異他林、異丙腎上腺素、奧西那林、吡布特羅、消旋腎上腺素、利托君、特布他林、左沙丁胺醇、左布特羅、克侖特羅、苯丙胺、甲基苯丙胺、可卡因、茶堿、咖啡因、可可堿、四氫大麻酚（thc）和亞甲基二氧吡咯戊酮（mdpv）。

如提及的，根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置、或如上所述具有氣體源的吸入裝置的組件、或具有用于吸入使用的藥物組合物的相應(yīng)試劑盒或組合可以用于治療患有影響呼吸系統(tǒng)的疾病的患者。

該疾病可能是呼吸道感染（呼吸道的感染），例如呼吸道合胞病毒（rsv）感染，并且更具體而言rsv下呼吸道感染。

患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者可以是兒科患者，例如新生兒、嬰兒、學(xué)步幼兒或?qū)W齡兒童。在一個實施方案中，患者可以是小于24個月的兒童；在一個實施方案中，患者可以是小于36個月的兒童，更具體而言年齡1個月至小于24個月、1個月至小于36個月、5個月至小于24個月、或5個月至小于36個月的兒童。在一個具體實施方案中，該兒童因rsv下呼吸道感染而住院。

可選地，患者可以是對于其受控的經(jīng)口吸入是不可能或相當(dāng)受阻的成年人，例如患有癡呆、精神損害、copd、嚴重哮喘發(fā)作、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化、肺氣腫或心力衰竭的患者，或者處于鎮(zhèn)靜或麻醉狀態(tài)的患者。

在進一步方面，本發(fā)明涉及將霧化氣溶膠遞送給患有rsv感染的幼兒例如新生兒、嬰兒或?qū)W步幼兒的方法，其包括以下步驟：（a）提供根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置；（b）提供氣體源；（c）將氣體源連接到吸入裝置，使得氣體以在1至5l/分鐘范圍內(nèi)的恒定流速通過氣體入口開口進入流動通道；和（d）提供包含選自seqidno：65-85的氨基酸序列之一的至少抗rsv藥的霧化器溶液。

實施例1-使用根據(jù)本發(fā)明的吸入系統(tǒng)關(guān)于抗rsv納米抗體藥物的沉積研究

seqidno：71（表a-3）用于估計模擬吸入和氣溶膠施用（伴隨和不伴隨空氣供應(yīng)）對吸入的藥物量的作用的實驗中。

用索菲婭嬰兒鼻咽解剖（saint）模型執(zhí)行吸入劑量的測定；使用立體光刻技術(shù)建立并且用于研究幼兒中的氣溶膠沉積的9月齡兒童的上呼吸道的解剖學(xué)正確表示（參見例如janssens等人；jaerosolmed.2001winter；14（4）:433-41.）。

實驗設(shè)置如圖8中所示；顯示了具有儲庫（103）、氣體入口開口（104）、流動通道或混合通道（110）、以及具有單向呼氣閥或雙向吸氣/呼氣閥（109）的面罩（105）的吸入裝置（100）。圖8進一步顯示了與saint模型（200）的面部/咽喉部分（201）、saint模型的鼻部分（202）和代表下呼吸道的玻璃纖維過濾器組件（300）緊密接觸的患者接觸表面（108）。玻璃纖維過濾器組件（300）連接到呼吸模擬器，所述呼吸模擬器依次又連接到計算機并由計算機控制；兩者均未在圖8中描繪。

霧化器經(jīng)由覆蓋模型的鼻和口的附著面罩連接到saint模型。在saint模型（在空氣或氣溶膠流的方向上）之后，連接了代表下呼吸道的玻璃纖維過濾器。在產(chǎn)品霧化和模擬施用期間收集氣溶膠，使用呼吸模擬器（asl5000，ingmarmedical,usa）來模擬通常呼吸參數(shù)，例如呼吸速率、潮氣量和吸氣/呼氣比。

采用不同的呼吸參數(shù)方案；例如如對于嬰兒常見的吸氣/呼氣比1：3，以及45ml的潮氣量和每分鐘40次呼吸的呼吸速率，這代表5月齡嬰兒的困難呼吸模式（參見例如totapally等人；criticalcare2002,6:160-165））。

使用1-ml注射器，使吸入裝置的儲庫填充有400μlseqidno：71制劑（即填充劑量）。在填充之前和之后稱重吸入裝置，以便確定填充劑量。然后在三種不同的另外空氣供應(yīng)設(shè)置中開始連續(xù)霧化：

1）無另外空氣供應(yīng)；氣體入口開口開放，

2）無另外空氣供應(yīng)；氣體入口開口堵塞，和

3）經(jīng)由氣體入口開口以2l/分鐘的另外空氣供應(yīng)。

記錄直到裝置自動關(guān)閉前的霧化時間。在霧化后，將裝置部件（即儲庫、混合通道、面罩）和saint模型區(qū)室（即鼻咽通氣道和面部/口腔），并且下呼吸道玻璃纖維過濾器用限定體積的適當(dāng)溶劑（此處為蒸餾水）晃蕩以收集樣品，并且測量任何沉積的seqidno：71。經(jīng)由電導(dǎo)率儀使用校準曲線分析樣品的濃度（由于收集的樣品中稀釋的seqidno：71濃度，測量seqidno：71制劑中存在的氯化鈉和磷酸鹽的電導(dǎo)率更敏感）。

記錄的沉積數(shù)據(jù)（參見下表1）用于確定或計算例如發(fā)射劑量、遞送劑量、吸入劑量、肺劑量、殘留劑量（全部以毫克和/或填充劑量的百分比計）。

填充劑量是理論上可以霧化并提供用于吸入的藥物的量；忽略例如在環(huán)境空氣中的任何損失、在呼氣階段期間霧化的量、或裝置內(nèi)的損失。

呼出劑量是在環(huán)境中消散或丟失的藥物量；計算為總劑量減去在不含面罩（即主要在氣溶膠發(fā)生器和流動通道或混合通道中）的裝置中、在面罩中、在saint模型部件（鼻和面部/咽喉兩者）中和在玻璃纖維過濾器中沉積的累積藥物量。

發(fā)射劑量是在混合通道的下游端處通過裝置發(fā)射的藥物量；計算為呼出劑量加上遞送劑量的總和。發(fā)射劑量也可以理解為總劑量減去在霧化器及其混合通道（但不是面罩）內(nèi)沉積的藥物量。

遞送劑量是可用于吸入的藥物量；由在面罩中、saint模型部件（鼻和面部/咽喉兩者）和玻璃纖維過濾器（后者也稱為“肺劑量”）沉積的累積藥物量計算。

吸入劑量是實際吸入的藥物量；即在鼻saint模型部件和玻璃纖維過濾器中沉積的累積藥物量。

肺劑量是在代表下呼吸道的玻璃纖維過濾器中沉積的藥物量。

表1顯示了如在所述實驗中測量的藥物分布，以及以填充劑量的百分比的一些計算劑量：

這些數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)存在空氣供應(yīng)時，吸入的劑量和在玻璃纖維過濾器/下呼吸道中沉積的劑量（“肺”劑量）較高。另外，通過另外的空氣供應(yīng)，在裝置部件內(nèi)沉積的劑量顯著降低。

序列表

<110>ablynxnv

ablynxnv

<120>治療rsv感染

<130>p8373pc00/22580.101

<150>us62/062,469

<151>2014-10-10

<150>ep14193094.1

<151>2014-11-13

<150>us62/074,842

<151>2014-11-04

<150>us62/067,096

<151>2014-10-22

<160>101

<170>patentinversion3.5

<210>1

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>1

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserser

115120125

<210>2

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>2

aspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserser

115120125

<210>3

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>3

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysglyargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrleutyr

65707580

leuglnmetasnserleualaprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyglnglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>4

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>4

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

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202530

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115120125

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alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleuargproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>32

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>32

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>33

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>33

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleuargprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>34

<211>126

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>34

aspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleuargprogluaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrleuvalthrvalserser

115120125

<210>35

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>35

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>36

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>36

aspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>37

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>37

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>38

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>38

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>39

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>39

aspvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>40

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>40

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>41

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>41

aspvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>42

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>42

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>43

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>43

gluvalglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>44

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>44

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>45

<211>30

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>45

aspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglygly

151015

serleuargleusercysalaalaserglyglyserleuser

202530

<210>46

<211>5

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdr序列

<400>46

asntyrvalleugly

15

<210>47

<211>14

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>47

trppheargglnalaproglylysgluarggluphevalala

1510

<210>48

<211>14

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>48

trppheargglnalaproglylysglyarggluphevalala

1510

<210>49

<211>17

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdr序列

<400>49

alaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnvalglu

151015

gly

<210>50

<211>17

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdr序列

<400>50

alaileasntrpargaspaspilethrileglyproproasnvalglu

151015

gly

<210>51

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>51

argphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleugln

151015

metasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>52

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>52

argphethrileserargaspasnalalysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleualaprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>53

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>53

argphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleualaprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>54

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>54

argphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleuargprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>55

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>55

argphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleuargproaspaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>56

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>56

argphethrileserargaspasnalalysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleuargprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>57

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>57

argphethrileserargaspasnalalysasnthrleutyrleugln

151015

metasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>58

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>58

argphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleugln

151015

metasnserleualaprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>59

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>59

argphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleugln

151015

metasnserleuargproaspaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>60

<211>32

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>60

argphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleugln

151015

metasnserleuargprogluaspthralavaltyrtyrcysglyala

202530

<210>61

<211>17

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>cdr序列

<400>61

glythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpsertyrasp

151015

tyr

<210>62

<211>11

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>62

trpglyargglythrglnvalthrvalserser

1510

<210>63

<211>11

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>63

trpglyglnglythrleuvalthrvalserser

1510

<210>64

<211>11

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>構(gòu)架序列

<400>64

trpglyargglythrleuvalthrvalserser

1510

<210>65

<211>408

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>65

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserserglygly

115120125

glyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergluvalgln

130135140

leuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglyglyserleuser

145150155160

ilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyrvalleugly

165170175

trppheargglnalaproglylysgluarggluphevalalaalaile

180185190

asntrpargglyaspilethrileglyproproasnvalgluglyarg

195200205

phethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleuglnmet

210215220

asnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcysglyalagly

225230235240

thrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpsertyrasptyr

245250255

trpglyargglythrglnvalthrvalserserglyglyglyglyser

260265270

glyglyglyglyserglyglyglyglysergluvalglnleuvalglu

275280285

serglyglyglyleuvalglnalaglyglyserleuserilesercys

290295300

alaalaserglyglyserleuserasntyrvalleuglytrpphearg

305310315320

glnalaproglylysgluarggluphevalalaalaileasntrparg

325330335

glyaspilethrileglyproproasnvalgluglyargphethrile

340345350

serargaspasnalalysasnthrglytyrleuglnmetasnserleu

355360365

alaproaspaspthralavaltyrtyrcysglyalaglythrproleu

370375380

asnproglyalatyriletyrasptrpsertyrasptyrtrpglyarg

385390395400

glythrglnvalthrvalserser

405

<210>66

<211>384

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>66

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserseralaala

115120125

alagluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalagly

130135140

glyserleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasn

145150155160

tyrvalleuglytrppheargglnalaproglylysgluarggluphe

165170175

valalaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasn

180185190

valgluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrgly

195200205

tyrleuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyr

210215220

cysglyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrp

225230235240

sertyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserserala

245250255

alaalagluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnala

260265270

glyglyserleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

275280285

asntyrvalleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglu

290295300

phevalalaalaileasntrpargglyaspilethrileglypropro

305310315320

asnvalgluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthr

325330335

glytyrleuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyr

340345350

tyrcysglyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasp

355360365

trpsertyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserser

370375380

<210>67

<211>396

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>67

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserserglygly

115120125

glyglyserglyglyglysergluvalglnleuvalgluserglygly

130135140

glyleuvalglnalaglyglyserleuserilesercysalaalaser

145150155160

glyglyserleuserasntyrvalleuglytrppheargglnalapro

165170175

glylysgluarggluphevalalaalaileasntrpargglyaspile

180185190

thrileglyproproasnvalgluglyargphethrileserargasp

195200205

asnalalysasnthrglytyrleuglnmetasnserleualaproasp

210215220

aspthralavaltyrtyrcysglyalaglythrproleuasnprogly

225230235240

alatyriletyrasptrpsertyrasptyrtrpglyargglythrgln

245250255

valthrvalserserglyglyglyglyserglyglyglysergluval

260265270

glnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglyglyserleu

275280285

serilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyrvalleu

290295300

glytrppheargglnalaproglylysgluarggluphevalalaala

305310315320

ileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnvalglugly

325330335

argphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyrleugln

340345350

metasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcysglyala

355360365

glythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpsertyrasp

370375380

tyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserser

385390395

<210>68

<211>418

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>68

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserserglygly

115120125

glyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglygly

130135140

glysergluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnala

145150155160

glyglyserleuserilesercysalaalaserglyglyserleuser

165170175

asntyrvalleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglu

180185190

phevalalaalaileasntrpargglyaspilethrileglypropro

195200205

asnvalgluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthr

210215220

glytyrleuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyr

225230235240

tyrcysglyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasp

245250255

trpsertyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserser

260265270

glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

275280285

glyglyglysergluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuval

290295300

glnalaglyglyserleuserilesercysalaalaserglyglyser

305310315320

leuserasntyrvalleuglytrppheargglnalaproglylysglu

325330335

arggluphevalalaalaileasntrpargglyaspilethrilegly

340345350

proproasnvalgluglyargphethrileserargaspasnalalys

355360365

asnthrglytyrleuglnmetasnserleualaproaspaspthrala

370375380

valtyrtyrcysglyalaglythrproleuasnproglyalatyrile

385390395400

tyrasptrpsertyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrval

405410415

serser

<210>69

<211>408

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

<400>69

gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly

151015

serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr

202530

valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval

354045

alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval

505560

gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnthrglytyr

65707580

leuglnmetasnserleualaproaspaspthralavaltyrtyrcys

859095

glyalaglythrproleuasnproglyalatyriletyrasptrpser

100105110

tyrasptyrtrpglyargglythrglnvalthrvalserserglygly

115120125

glyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergluvalgln

130135140

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glythrleuvalthrvalserser

405

<210>79

<211>408

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>納米抗體序列

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<220>

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<220>

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15

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<212>prt

<213>人工序列

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glyglyglyglyserglyglyglyglyser

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<400>91

glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

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<212>prt

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<220>

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glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyglygly

151015

glyser

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<212>prt

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<220>

<223>接頭序列

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glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

151015

glyglyglyser

20

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

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glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

151015

glyglyglyserglyglyglyglyser

2025

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>接頭序列

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glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

151015

glyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyser

202530

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<211>35

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>接頭序列

<400>96

glyglyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglysergly

151015

glyglyglyserglyglyglyglyserglyglyglyglyserglygly

202530

glyglyser

35

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<211>15

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>接頭序列

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151015

<210>98

<211>24

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>接頭序列

<400>98

glyglyglyglyserglyglyglysergluprolyssercysasplys

151015

thrhisthrcysproprocyspro

20

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<220>

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gluprolysthrprolysproglnproalaalaala

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<212>prt

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<220>

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151015

progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro

202530

gluprolyssercysaspthrproproprocysproargcysproglu

354045

prolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro

505560

<210>101

<211>3

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>接頭序列

<400>101

alaalaala

1