本發(fā)明涉及適口的、軟的可咀嚼組合物，其包含至少一種活性劑，其中所述劑是全身性作用劑。所述組合物是用于經(jīng)口施用給動(dòng)物的獸用組合物。
背景技術(shù)：
：將藥(即，活性劑)配制成可食用藥物，例如，適口的、軟的可咀嚼劑型，可以增加藥物的對(duì)象接受度，尤其是傾向于抵抗吞咽硬片劑或膠囊以及咀嚼苦味和/或顆粒劑型的動(dòng)物。矯味劑和聚合物涂層通常用于為劑型提供一定程度上的適口性。質(zhì)地也是可咀嚼藥物的問(wèn)題。最常用的可咀嚼劑型之一是壓制片劑(即，硬咀嚼物)，其成分(包括活性成分和非活性成分，如粘合劑和填充劑)可以使片劑變得像砂樣的或者在其它方面無(wú)吸引力的，尤其是對(duì)于動(dòng)物而言。因此，尤其用于動(dòng)物的優(yōu)選替代劑型是適口的軟咀嚼劑型。這種適口的軟咀嚼劑型通常是肉類似物，其廣泛用于消費(fèi)寵物用品，具有類似于熟肉的柔軟性或適口性?？墒秤密浘捉牢锿ǔＭㄟ^(guò)共混和擠出、共混和脫模、注射模具等進(jìn)行制造。為了擠出，將預(yù)混合成分引入到其中具有單螺桿或雙螺桿的擠出機(jī)筒中，然后混合、凝結(jié)、膨脹并剪切成共混的混合物，接著施加額外的熱或水以進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄D出。然后將共混和擠出的混合物在模板上形成所需的形狀并切割成單獨(dú)的單元。來(lái)自各批次擠出材料的咀嚼物的質(zhì)地、形狀和重量的一致性也可能受損。額外的熱和水可能影響活性劑的穩(wěn)定性以及改變組合物的適口性。此外，不管活性劑如何，高度期望的是，用于以確保組合物穩(wěn)定性、均勻性和質(zhì)地一致性的經(jīng)濟(jì)方法來(lái)制備軟的可咀嚼藥物的制造方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這些經(jīng)濟(jì)效果中的至少一個(gè)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及穩(wěn)定適口的、軟的可咀嚼組合物，所述組合物包含至少一種獸用活性劑。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論活性劑濃度如何，這些組合物通常表現(xiàn)出活性劑的穩(wěn)定性增加以及還有適口性。增加的穩(wěn)定性與增加的保質(zhì)期相關(guān)，以及最佳地，與效能相關(guān)，同時(shí)適口性增加了患者依從性。在本發(fā)明的一個(gè)方面，是穩(wěn)定的、適口的、軟的可咀嚼組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種活性劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種濕潤(rùn)劑和至少一種矯味劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，適口的、軟的可咀嚼組合物包含選自抗寄生蟲(chóng)劑、抗炎劑、止癢劑、抗嘔吐劑和抗生素劑的至少一種活性劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述至少一種活性劑是抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的另一方面，所述抗寄生蟲(chóng)劑是異噁唑啉衍生物。在本發(fā)明的另一方面，異噁唑啉衍生物選自撒洛拉勒(sarolaner)、阿伏拉勒(afoxolaner)、伏拉拉勒(fluralaner)和洛迪拉勒(lotilaner)。撒洛拉勒，1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-3'h-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,1'-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮的“s”對(duì)映體，是式(a1)的化合物，阿伏拉勒，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺及其立體異構(gòu)體，是式(a2)的化合物伏拉拉勒，4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺及其立體異構(gòu)體，是式(a3)的化合物洛迪拉勒，3-甲基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5s)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺及其立體異構(gòu)體，是式(a4)的化合物，在本發(fā)明的另一方面，抗寄生蟲(chóng)劑，式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物，可進(jìn)一步與至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑組合。所述至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑選自大環(huán)內(nèi)酯(例如，莫昔克丁、伊維菌素、司拉克丁、地馬待克丁、依立諾克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依馬菌素、拉替待克丁、lepimectin、米爾倍霉素和米爾倍霉素肟)、噻嘧啶包括鹽形式(例如，雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽)、氯芬奴隆、依嗎德塞、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、左旋咪唑、氯生太爾、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑的適口的、軟的可咀嚼組合物，所述至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑選自大環(huán)內(nèi)酯(例如，莫昔克丁、伊維菌素、司拉克丁、地馬待克丁、依立諾克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依馬菌素、拉替待克丁、lepimectin、米爾倍霉素和米爾倍霉素肟)、噻嘧啶包括鹽形式(例如，雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽)、氯芬奴隆、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、左旋咪唑、氯生太爾、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑的適口的、軟的可咀嚼組合物，所述至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑選自大環(huán)內(nèi)酯(例如，莫昔克丁、伊維菌素、依立諾克丁、阿巴克丁、多拉克丁、米爾倍霉素和米爾倍霉素肟)、噻嘧啶包括鹽形式(例如，雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽)、三氯苯達(dá)唑、左旋咪唑、氯生太爾、氯舒隆、吡喹酮及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑的適口的、軟的可咀嚼組合物，所述至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑選自莫昔克丁、多拉克丁、伊維菌素、阿巴克丁、米爾倍霉素、米爾倍霉素肟、噻嘧啶包括鹽形式(例如，雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽)、左旋咪唑、吡喹酮及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和莫昔克丁的適口的、軟的可咀嚼組合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物、莫昔克丁和噻嘧啶的軟的可咀嚼組合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物和米爾倍霉素肟的軟的可咀嚼組合物。在本發(fā)明的又一方面，是包含式(1a)的化合物、米爾倍霉素肟和噻嘧啶的軟的可咀嚼組合物。在本發(fā)明的另一方面，是包含至少一種活性劑的穩(wěn)定的、適口的、軟的可咀嚼組合物，其中所述一種活性劑是抗炎劑，卡洛芬，2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸及其立體異構(gòu)體，其是式(b)的化合物在本發(fā)明的一個(gè)方面，是包含至少一種活性劑的穩(wěn)定的、適口的、軟的可咀嚼組合物，其中所述活性劑是抗瘙癢劑，奧拉替尼(oclacitinib)，n-甲基-1-(4-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酰胺，并且特別地，n-甲基-[反-4-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]甲磺酰胺，以及馬來(lái)酸鹽，特別是(2z)-2-丁烯二酸鹽，其是式(c)的化合物。馬來(lái)酸奧拉替尼是在本發(fā)明的又一方面，是包含至少一種活性劑的穩(wěn)定的、適口的、軟的可咀嚼組合物，其中所述活性劑是抗嘔吐劑，馬羅匹坦，(2s,3s)-n-(5-(叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺，特別是檸檬酸鹽和檸檬酸鹽一水合物鹽，其是式(d)的化合物。檸檬酸一水合馬羅匹坦是在本發(fā)明的又一方面，是包含至少一種活性劑的適口的、軟的可咀嚼組合物，其中所述活性劑是抗生素劑。在本發(fā)明的另一方面，所述抗生素劑選自頭孢泊肟酯克拉維酸和阿莫西林以及鹽酸多西環(huán)素(例如，等)。本發(fā)明的一個(gè)方面是適口的、軟的可咀嚼組合物，其中至少一種粘合劑是可獸用粘合劑。在一個(gè)方面，可獸用粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮(kollidon25、30和90)和共聚維酮(kollidonva64)、聚乙二醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蔗糖、乳糖(例如，含水、無(wú)水、一水合物)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、巴西棕櫚蠟、藻酸鹽及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素及其混合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，是適口的、軟的可咀嚼組合物，其中至少一種可獸用崩解劑選自交聯(lián)羧甲纖維素鈉、檸檬酸和淀粉羥乙酸鈉及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，所述至少一種崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在本發(fā)明的又一方面，所述至少一種崩解劑是檸檬酸。在本發(fā)明的又一方面，所述至少一種崩解劑是淀粉羥乙酸鈉。在本發(fā)明的一個(gè)方面，是適口的、軟的可咀嚼組合物，其中至少一種可獸用濕潤(rùn)劑選自含水溶劑和無(wú)水溶劑。濕潤(rùn)劑的非限制性實(shí)例包括：水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、聚山梨醇酯80、三乙酸甘油酯及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，所述濕潤(rùn)劑是甘油。在本發(fā)明的又一方面，所述濕潤(rùn)劑是甘油和水。在本發(fā)明的又一方面，所述濕潤(rùn)劑是丙二醇和甘油。在本發(fā)明的一個(gè)方面，是適口的、軟的可咀嚼組合物，其中至少一種可獸用矯味劑是人造矯味劑、天然矯味劑及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，人造矯味劑選自雞肉、火雞肉、牛肉、豬肉、羊肉和魚(yú)肉中的至少一種。在本發(fā)明的一個(gè)方面，天然矯味劑選自雞肉、火雞肉、牛肉、豬肉、羊肉和魚(yú)肉中的至少一種，其可以從肉、肉制品、器官肉(例如，肝、腎等)及其混合物中獲得。矯味劑還可以包括植物物質(zhì)和酵母提取物，例如，啤酒酵母和水解植物蛋白質(zhì)。在本發(fā)明的又一方面，適口的軟咀嚼組合物還包含至少一種可獸用增味劑。在本發(fā)明的又一方面，適口的、軟的可咀嚼組合物還包含至少一種可獸用抗氧化劑、增味劑及其混合物。在本發(fā)明的又一方面，適口的、軟的可咀嚼組合物還包含至少一種可獸用賦形劑。本發(fā)明的又一方面是用于制備藥物的適口的、軟的可咀嚼組合物。在本發(fā)明的另一方面，將藥物經(jīng)口施用給有此需要的動(dòng)物。在本發(fā)明的又一方面，是通過(guò)將本發(fā)明的組合物施用給有此需要的動(dòng)物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含至少一種獸用抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)將本發(fā)明的組合物施用給有此需要的動(dòng)物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含至少一種式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的獸用抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含作為式(a1)化合物的可獸用抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含作為式(a1)化合物的可獸用抗寄生蟲(chóng)劑并且還包含至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含作為式(a1)化合物的可獸用抗寄生蟲(chóng)劑并且還包含選自莫昔克丁、米爾倍霉素、噻嘧啶及其混合物的至少一種另外的可獸用劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含作為式(a1)化合物的可獸用抗寄生蟲(chóng)劑并且還包含選自莫昔克丁和噻嘧啶及其混合物的至少一種另外的可獸用劑。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含可獸用抗寄生蟲(chóng)劑，其為式(a2)、(a3)或(a4)的化合物。在本發(fā)明的另一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染或侵染的方法，其中所述組合物包含作為式(a2)、(a3)或(a4)化合物的可獸用抗寄生蟲(chóng)劑并且還包含至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑。在本發(fā)明的又一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的嘔吐的方法，其中所述組合物包含馬羅匹坦。在本發(fā)明的又一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物中的瘙癢癥和特應(yīng)性皮炎的方法，其中所述組合物包含奧拉替尼。在本發(fā)明的又一方面，是通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)治療動(dòng)物的疼痛和炎癥的方法，其中所述組合物包含卡洛芬。在本發(fā)明的又一方面，適口的軟咀嚼組合物是經(jīng)口施用的。定義為了本發(fā)明的目的，如本文所述和所要求保護(hù)的，以下術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)定義如下：除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“另外的抗寄生蟲(chóng)劑”是指至少一種另外的獸用或藥用化合物或產(chǎn)品，所述化合物或產(chǎn)品提供了可用于治療動(dòng)物中或動(dòng)物上的寄生蟲(chóng)感染或侵染的治療有效量的化合物或產(chǎn)品。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“動(dòng)物”是指作為哺乳動(dòng)物的個(gè)體動(dòng)物。具體來(lái)說(shuō)，哺乳動(dòng)物是指作為人類和非人類的脊椎動(dòng)物，其為分類學(xué)的哺乳動(dòng)物綱的成員。非人類哺乳動(dòng)物的非排他性實(shí)例包括伴侶型動(dòng)物和家畜。伴侶型動(dòng)物的非排他性實(shí)例包括：狗、貓和馬。優(yōu)選的伴侶型動(dòng)物是狗和貓。更優(yōu)選的是狗。家畜的非排他性實(shí)例包括：豬、美洲駝、兔、山羊、綿羊、鹿，麋鹿和牛。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“感染”或“侵染”是指在身體上或身體內(nèi)具有寄生蟲(chóng)的狀態(tài)或狀況。如本文所用的，“大環(huán)內(nèi)酯”表示除蟲(chóng)菌素家族的化合物中的藥用或獸用化合物，其包括，例如伊維菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依立諾克丁，司拉克丁等；以及還有米爾倍霉素家族的化合物，包括，例如，莫昔克丁、米爾倍霉素、米爾倍霉素肟等。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“寄生蟲(chóng)”是指內(nèi)寄生蟲(chóng)和外寄生蟲(chóng)。內(nèi)寄生蟲(chóng)是寄生于其宿主體內(nèi)的寄生蟲(chóng)，包括蠕蟲(chóng)(例如，吸蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和線蟲(chóng))和原生動(dòng)物。外寄生蟲(chóng)是通過(guò)其宿主皮膚或在其宿主皮膚上進(jìn)食的節(jié)肢動(dòng)物門(arthropodaphylum)(例如，蛛形類和昆蟲(chóng))的生物體。優(yōu)選的蛛形類是蜱螨目(orderacarina)，例如蜱和螨。優(yōu)選的昆蟲(chóng)是蠓、蚤、蚊子、叮咬蒼蠅(廄蠅、角蠅、沙蠅、麗蠅、馬蠅等)、臭蟲(chóng)和虱。本發(fā)明的優(yōu)選組合物可用于治療寄生蟲(chóng)，即，治療寄生蟲(chóng)感染或侵染。寄生蟲(chóng)還包括外寄生蟲(chóng)和內(nèi)寄生蟲(chóng)的不同生命期，包括在身體上或身體內(nèi)進(jìn)食的卵、蛹和幼蟲(chóng)。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“軟咀嚼物”是指延性組合物，其中延性簡(jiǎn)稱為柔軟、柔韌、柔性的形式，即，不脆。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“治療有效量”是指治療、預(yù)防、減緩、改善、延遲或消除一種或多種癥狀的一種活性劑或活性劑組合的量，例如：(i)特殊寄生蟲(chóng)感染或侵染的抗寄生蟲(chóng)劑(ii)嘔吐、瘙癢癥和/或內(nèi)臟痛的馬羅匹坦，(iii)特殊感染的抗生素劑，(iv)炎癥和疼痛的非甾體類抗炎藥，例如卡洛芬，酮洛芬和酮洛芬的前藥，(v)特應(yīng)性皮炎的jak抑制劑，例如阿波奎爾。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“治療(treatment)”，“治療(treating)”等是指逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制寄生蟲(chóng)或細(xì)菌感染、嘔吐、內(nèi)臟痛和瘙癢癥。如本文所用的，這些術(shù)語(yǔ)還包括，根據(jù)動(dòng)物的狀況，預(yù)防疾病或病癥，或者與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的發(fā)作，包括在遭受所述感染、侵染或病癥折磨之前降低與其相關(guān)的疾病或病癥或癥狀的嚴(yán)重性。因此，治療可以指不在遭受所述病癥折磨的施用時(shí)間將組合物與至少一種獸用劑施用于動(dòng)物。治療還包括防止感染或侵染或與其相關(guān)的癥狀的復(fù)發(fā)以及是指“控制”(例如殺死、擊退、驅(qū)逐、使無(wú)能力、阻止、消除、減輕、使最小化和根除)。除非另有說(shuō)明，否則如本文所用的，“可獸用”表示物質(zhì)或組合物必須是與其它成分(包含制劑、組合物)和/或用其所治療的動(dòng)物在化學(xué)上相容的和/或毒理學(xué)上相容的。術(shù)語(yǔ)可“藥用”具有與可“獸用”所表示的相同的含義。如本文所用的，軟咀嚼物的組分的百分比意指且是指軟咀嚼物的總重量的百分比。本文中的“％w/w”或“w/w％”是指根據(jù)公式mi/mtot×100測(cè)定的以百分比表示的給定組合物成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，其中mi是存在于組合物中的目標(biāo)物質(zhì)的質(zhì)量，mtot是組合物的總質(zhì)量。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了用于經(jīng)口施用多種可獸用活性劑的新穎和創(chuàng)新的適口的、軟的可咀嚼組合物。本發(fā)明的適口的、軟咀嚼組合物包含至少一種可獸用活性劑、至少一種可獸用粘合劑、至少一種可獸用崩解劑、至少一種可獸用濕潤(rùn)劑和至少一種可獸用矯味劑。本發(fā)明的適口的、軟咀嚼組合物包含至少一種可獸用活性劑、至少一種可獸用粘合劑、至少一種可獸用崩解劑、至少一種可獸用濕潤(rùn)劑、至少一種可獸用矯味劑并且還包含至少一種可獸用增味劑、抗氧化劑、賦形劑、填充劑及其混合物。合適的可獸用活性劑包括藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)制品。合適的非限制性活性劑包括鎮(zhèn)痛藥(例如，非甾體類抗炎藥(例如，卡洛芬、氟尼昔康葡甲胺、酮洛芬、酮洛芬甲酯、萘普生、美洛昔康、羅貝考昔等)和其它藥物，例如，美托咪定、保泰松、氫嗎啡酮等)；抗嘔吐藥(例如，馬羅匹坦和馬羅匹坦鹽、右美沙芬、苯海拉明、8-氯茶堿(8-chlorotheophylline)、西沙必利、奧美拉唑、法莫替丁、甲氧氯普胺、異丙嗪、多拉司瓊、昂丹司瓊、格拉司瓊、氯胺酮、蘭索普索、美克洛嗪、米曲氮平等)；抗組胺藥/解熱藥(例如，乙酰丙嗪、富馬酸氯馬斯汀、賽庚啶、法莫替丁、氯雷他定、羥嗪、鹽酸美克洛嗪、阿波奎爾、氯苯那敏、苯海拉明等)；抗寄生蟲(chóng)藥(例如，大環(huán)內(nèi)酯(伊維菌素、阿巴克丁、多拉克丁、依馬菌素、莫昔克丁、米爾倍霉素、米爾倍霉素肟等)、吡蟲(chóng)啉、依嗎德塞、左旋咪唑、噻嘧啶、噻嘧啶雙羥萘酸鹽、異噁唑啉(例如，撒洛拉勒、阿伏拉勒、洛迪拉勒和伏拉拉勒)、德奎太爾、抗球蟲(chóng)藥、苯并咪唑(噻苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑等)、抗微生物劑(例如，短截北風(fēng)菌素、多黏菌素、氨基糖苷類、熒光喹諾酮類(例如，達(dá)氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等)、大環(huán)內(nèi)酯類(例如，阿奇霉素、紅霉素、泰利霉素等)、林可胺類(例如，克林霉素)、氨基糖苷類(例如，阿米卡星、鏈霉素、妥布霉素等)、磺胺類(例如，磺胺多辛、磺胺甲二唑、磺胺異噁唑等)、青霉素類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類(例如，鹽酸多西環(huán)素、米諾環(huán)素等)、氨基青霉素、頭孢菌素(第1至4代，例如simplicef、頭孢噻呋、頭孢維星等)等；及其混合物。優(yōu)選的活性劑包括阿波奎爾(apoquel)、卡洛芬、撒洛拉勒、阿伏拉勒、伏拉拉勒、洛迪拉勒、馬羅匹坦、醋氨酚，布洛芬、氟比洛芬、克拉維肟、萘普生、美洛昔康、酮洛芬、苯丙醇胺、馬來(lái)酸氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、特非那定羧酸鹽、西替利嗪、其混合物及其可藥用鹽。更優(yōu)選的活性劑包括撒洛拉勒、馬羅匹坦、阿波奎爾和卡洛芬。合適的可獸用活性劑是撒洛拉勒，1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-3'h-螺[氮雜環(huán)丁烷-3,1'-異苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺?；?乙-1-酮的“s”對(duì)映體，式(a1)的化合物，合適的可獸用活性劑是阿伏拉勒，4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺及其立體異構(gòu)體，式(a2)的化合物合適的可獸用活性劑是伏拉拉勒，4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑-3-基)-2-甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺及其立體異構(gòu)體，式(a3)的化合物合適的可獸用活性劑是洛迪拉勒，3-甲基-n-{2-氧代-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5s)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺及其立體異構(gòu)體,式(a4)的化合物包含至少一種選自式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物的抗寄生蟲(chóng)劑的適口的軟咀嚼組合物還包含至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑。所述至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑選自大環(huán)內(nèi)酯(例如，莫昔克丁、伊維菌素、司拉克丁、地馬待克丁、依立諾克丁、阿巴克丁、多拉克丁、依馬菌素、拉替待克丁和lepimectin)、米爾倍霉素、米爾倍霉素d、米爾倍霉素a3、米爾倍霉素a4、米爾倍霉素肟、噻嘧啶包括鹽形式(例如雙羥萘酸鹽、檸檬酸鹽和酒石酸鹽)、昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(igr)(包括保幼激素模擬物和幾丁質(zhì)合成抑制劑))，例如：印楝素、茂醚、苯醚威、烯蟲(chóng)乙酯、烯蟲(chóng)炔酯、烯蟲(chóng)酯、吡丙醚、四氫印楝素、4-氯-2-(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)噠嗪-3(2h)-酮、氯氟佐隆、環(huán)丙馬秦、二氟苯隆、氟佐隆、氟環(huán)脲、氟蟲(chóng)脲、hexaflumoron、氯芬奴隆、蟲(chóng)酰肼、氟苯脲、triflumoron、1-(2,6-二氟苯甲酰)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯甲?；?-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲；苯并咪唑劑(例如，噻苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、阿苯達(dá)唑和三氯苯達(dá)唑)、非班太爾、左旋咪唑、莫侖太爾、吡喹酮、氯生太爾、氯舒隆和氨基乙腈活性劑及其組合。優(yōu)選的適口的軟的可咀嚼組合物包含式(1a)的化合物，并且還包含莫昔克丁。另一種優(yōu)選的適口的軟的可咀嚼組合物包含式(1a)的化合物，并且還包含莫昔克丁和噻嘧啶。另一種優(yōu)選的適口的軟的可咀嚼組合物包含式(1a)的化合物，并且還包含米爾倍霉素肟。另一種優(yōu)選的適口的軟的可咀嚼組合物包含式(1a)的化合物，并且還包含米爾倍霉素肟和噻嘧啶。適口的軟咀嚼組合物包含活性劑，卡洛芬，2-(6-氯-9h-咔唑-2-基)丙酸及其立體異構(gòu)體，其為式(b)的化合物，是優(yōu)選的抗炎劑。適口的軟咀嚼組合物包含活性劑、奧拉替尼(阿波奎爾、奧拉替尼的馬來(lái)酸鹽)，n-甲基-1-(4-(甲基(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)己基)甲磺酰胺，并且特別地，n-甲基-[反-4-(甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)己基]甲磺酰胺，以及馬來(lái)酸鹽，特別是(2z)-2-丁烯二酸鹽，其是式(c)的化合物。是優(yōu)選的抗瘙癢劑。適口的軟咀嚼組合物包含活性劑，馬羅匹坦(cerenia)，(2s,3s)-n-(5-(叔丁基-2-甲氧基苯基)-甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺，特別是檸檬酸鹽和檸檬酸鹽一水合物鹽，其是式(d)的化合物，是優(yōu)選的抗嘔吐藥。適口的軟咀嚼組合物包含抗菌劑作為活性劑。例如，抗生素劑選自克拉維酸和阿莫西林頭孢泊肟酯和鹽酸多西環(huán)素?；钚詣┮灾委熡行Я看嬖谟谄瑒┲?，所述治療有效量是在經(jīng)口施用時(shí)產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定的量。在確定這樣的量時(shí)，必須考慮所施用的具體化合物、成分的生物利用度特征、劑量方案、患者的年齡和體重以及其它因素。例如，卡洛芬作為25mg、75mg和100mg片劑進(jìn)行施用，以提供約2mg/磅的劑量。相比之下，根據(jù)動(dòng)物的大小，馬羅匹坦片劑作為16mg、24mg、60mg和160mg片劑進(jìn)行制備以提供8mg/kg劑量。本發(fā)明中的可獸用粘合劑用于增加制劑的粘著性，從而提供必要的粘結(jié)以形成粘合物質(zhì)并確保合適的緊實(shí)片劑形式。這些粘合劑通常用于直接壓制片劑，并在lieberman等，《藥物劑型(pharmaceuticaldosageforms)》，第二版，第1卷，第209至214頁(yè)(1990)中進(jìn)行描述。這些粘合劑還可用于制備由擠出方法制備的軟咀嚼片。可獸用粘合劑的非限制性實(shí)例包括：微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚維酮(kollidon25、30和90)和共聚維酮(kollidonva64)、聚乙二醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蔗糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、巴西棕櫚蠟、藻酸鹽及其混合物。優(yōu)選的粘合劑包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素及其混合物。更優(yōu)選的粘合劑包括：聚乙烯吡咯烷酮和微晶纖維素及其混合物。粘合劑通常以約10％w/w至約25％w/w的濃度存在于適口的軟咀嚼組合物中。更通常地，粘合劑可以以基于軟咀嚼物的總重量的約12％w/w至約20％w/w的濃度存在，優(yōu)選的濃度為約14％w/w至約18％w/w。軟的可咀嚼組合物包含至少一種可獸用崩解劑，從而提供了在濕潤(rùn)時(shí)使劑型更容易膨脹和溶解的方法。崩解劑通常用于直接壓制片劑，并在lieberman等，《藥物劑型(pharmaceuticaldosageforms)》，第二版，第1卷，第209至214頁(yè)(1990)中進(jìn)行描述。崩解劑用于制備由擠出方法制備的軟咀嚼片?？色F用崩解劑的非排他性實(shí)例包括：纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、一水合乳糖、羥丙基纖維素、交聚維酮、硅酸鎂鋁、瓜爾膠、藻朊酸、海藻酸鈉、藻酸鈣、殼聚糖，交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如，)、檸檬酸、淀粉羥乙酸鈉等及其混合物。優(yōu)選的崩解劑選自羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉及其混合物。更優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。通常，適口的軟咀嚼組合物中的崩解劑的濃度為約3％w/w至約14％w/w。更通常地，崩解劑的濃度為約4％w/w至約12％w/w。甚至更通常地，崩解劑的濃度為基于軟咀嚼物的總重量的約5％w/w至約12％w/w。軟的可咀嚼組合物包含至少一種可獸用濕潤(rùn)劑(即，濕潤(rùn)劑)。濕潤(rùn)劑選自含水溶劑和無(wú)水溶劑?？色F用濕潤(rùn)劑的非排他性實(shí)例包括：礦物油、甘油、甘油縮甲醛、miglyol(例如，miglyol812、miglyol840)、solutolhs15(12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯)、乙二醇、丙二醇、甲氧基丙醇、二甘醇單乙醚、二甘醇單甲醚、二甘醇單丁醚、四甘醇、三甘醇、丁二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、n-甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、異丙醇、甲醇、乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚、二丙二醇單甲醚，三甘醇單乙醚、三甘醇單甲醚、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、二乙烯單乙醚乙酸酯、二乙烯單丁醚乙酸酯、單甲基乙酰胺、液體聚氧乙烯二醇、2-吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、四氫糠醇、丙酮縮甘油(solketal)、二甲苯、二甲基異山梨醇酯；短鏈、中鏈和長(zhǎng)鏈以及芳香族脂肪酸，例如，丁酸、癸酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸，硬脂酸、亞油酸和苯甲酸；甘油三酸酯，例如，蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亞麻子油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油、橄欖油、玉米油和杏仁油?？色F用濕潤(rùn)劑還可以包括：硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、三乙酸甘油酯、椰油酸甘油酯、辛酸甘油酯、甘油基、硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、單油酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、癸酸甘油酯、琥珀酸、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯、己二酸二丁酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蜘蛛酯(spideresters)、癸二酸二丁酯、己二酸二丁酯、2-吡咯烷酮和n-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選的濕潤(rùn)劑包括：甘油、miglyol、solutolhs15(12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯)、丙二醇、乙醇、聚丙二醇、甘油三酯，例如蓖麻油、棉籽油、芝麻油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油和橄欖油。更優(yōu)選的濕潤(rùn)劑包括：甘油、miglyol、丙二醇、乙醇、聚丙二醇、蓖麻油、棉籽油、芝麻油、紅花油、大豆油和橄欖油。甚至更優(yōu)選地，濕潤(rùn)劑是甘油。通常，濕潤(rùn)劑以約15％w/w至約40％w/w的濃度存在于適口的軟咀嚼組合物中。更通常地，濕潤(rùn)劑以約20％w/w至約35％w/w的濃度存在。甚至更通常地，濕潤(rùn)劑以基于軟咀嚼物的總重量的約25％w/w至約30％w/w的濃度存在。優(yōu)選的是，濕潤(rùn)劑選自甘油、丙二醇及其混合物，其中甘油是最優(yōu)選的。選擇組合物中濕潤(rùn)劑的量以使得產(chǎn)品主體保持柔軟。適口的軟的可咀嚼組合物包含至少一種矯味劑。矯味劑用于改變或增強(qiáng)天然食品如肉類和蔬菜的風(fēng)味，或者為不具有所期望的風(fēng)味的食品(如小吃和口服藥物)產(chǎn)生額外的風(fēng)味。大多數(shù)類型的矯味劑都集中于氣味和味道上。人造矯味劑是用于調(diào)味食品的化學(xué)合成化合物，并且通常用與天然矯味劑中發(fā)現(xiàn)的相同化合物來(lái)配制。大多數(shù)人造矯味劑是單一的天然存在的矯味化合物的特定且通常復(fù)雜的混合物，將其組合在一起以模擬或增強(qiáng)天然風(fēng)味。這些混合物由調(diào)味師配制，以使食品具有獨(dú)特的風(fēng)味，并保持不同產(chǎn)品批次之間或配方變化之后的風(fēng)味一致性。已知的矯味劑的列表包括數(shù)千種分子化合物，并且可以將其組合以獲得類似于雞肉、火雞肉、牛肉、豬肉、羊肉、魚(yú)肉、蛋、奶酪、水產(chǎn)品、煙及其混合物的風(fēng)味。將天然矯味劑定義為精油、油樹(shù)脂、香精或提取物、蛋白質(zhì)水解物、餾出物或者焙燒、加熱或酶解的任何產(chǎn)品，其含有來(lái)源于以下的調(diào)味組分：香料、水果或果汁、蔬菜或蔬菜汁、食用酵母、草本植物、樹(shù)皮、芽、根、葉或植物的任何其它可食用部分、肉類、水產(chǎn)品、家禽、蛋類、乳制品或其發(fā)酵產(chǎn)物，所述調(diào)味組分在食品中的主要功能是調(diào)味而不是營(yíng)養(yǎng)。天然矯味劑包括雞肉、火雞肉、牛肉、豬肉、羊肉、魚(yú)肉、蛋、奶酪、水產(chǎn)品、蔬菜及其混合物。酵母提取物也包括在天然矯味劑中。天然肉類矯味劑可以從肉、肉制品、器官肉、酵母提取物、植物質(zhì)及其混合物中獲得。例如，口服獸用組合物藥物可包括基于動(dòng)物產(chǎn)品的矯味劑，例如干燥或粉末狀肉類和肉類部分如牛肉、豬肉、雞肉、火雞肉、魚(yú)肉和羊肉；器官肉如肝臟；肉膳、骨粉和骨膠(groundbone)；并且可以使用動(dòng)物來(lái)源的食物如酪蛋白、牛奶(其可以包括干燥形式和低脂形式，如脫脂奶粉)、酸乳、明膠、奶酪和蛋(統(tǒng)稱為“動(dòng)物來(lái)源的矯味劑”)?？蓪⒊C味劑作為干共混物的部分直接加入到組合物中，或者可以將其加入到其它干燥成分(填充劑)中以制備待加入到干共混物中的矯味劑混合物?？蓪⒈绢I(lǐng)域已知的多種填充劑用于適口的軟的可咀嚼組合物中。填充劑的非限制性實(shí)例包括：淀粉(例如，玉米、馬鈴薯、木薯淀粉等)、糖(例如，蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇等，包括含水形式和無(wú)水形式)、明膠、纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素等)、磷酸鈣、大豆蛋白粉、玉米芯、玉米蛋白粉等及其混合物。矯味劑/填充劑混合物通常含有至少一種濃度為基于該混合物的總重量的約10％w/w至約40％w/w的矯味劑。更通常地，矯味劑的濃度為基于該混合物的總重量的約15％w/w至約30％w/w。適口的軟咀嚼組合物可進(jìn)一步包含通過(guò)味道掩蔽技術(shù)使其變得更適口的活性劑。這些方法包括包衣、造?；蚺c載體復(fù)合作為實(shí)例。適用于本發(fā)明的味道掩蔽組合物包括，但不限于，乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、eudragite100、乙基纖維素、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，k12、k17、k25、k30和k90)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、2-乙烯基吡啶苯乙烯、三乙酸纖維素，以及可使用基于聚合物的技術(shù)以用于味道掩蔽。適口的軟咀嚼組合物還包含至少一種抗氧化劑。抗氧化劑的非排他性實(shí)例包括：抗壞血酸、維生素e(生育酚)、維生素e衍生物、焦亞硫酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、丁基化羥基苯甲醚(bha)和丁基化羥基甲苯(bht)、檸檬酸酸、沒(méi)食子酸丙酯、硫代甘油等及其混合物。優(yōu)選的抗氧化劑包括bha、bht、檸檬酸和沒(méi)食子酸丙酯及其混合物。抗氧化劑一般以基于軟咀嚼物的總重量的約0.01％w/w至約2％w/w的量加入到組合物中。更通常地，抗氧化劑的濃度一般為基于軟咀嚼物的總重量的約0.01％ww至約1％w/w。適口的軟咀嚼組合物還包含至少一種另外的賦形劑。賦形劑的非排他性實(shí)例包括：氯化鈉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、葡甲胺、煙霧硅膠、二氧化硅、碳酸鎂、著色劑(例如，天然和合成物)、硬脂、硬脂酸、藻酸鹽、硬脂酸鈣、玉米糖漿、小麥胚芽、無(wú)水磷酸氫鈣、糖果糖、硬脂基富馬酸鈉等?？蓪瑔为?dú)的式(a1)、(a2)、(a3)或(a4)的化合物或與至少一種另外的抗寄生蟲(chóng)劑組合的適口的軟咀嚼組合物用作用于控制和治療動(dòng)物中的寄生蟲(chóng)感染和侵染的殺寄生蟲(chóng)藥。本發(fā)明的獸用組合物具有作為殺外寄生蟲(chóng)藥，特別是作為殺螨劑和殺蟲(chóng)劑的作用。特別地，可將其用于獸醫(yī)學(xué)和維護(hù)公共衛(wèi)生領(lǐng)域：針對(duì)寄生在動(dòng)物上的螨蟲(chóng)和昆蟲(chóng)。螨蟲(chóng)和昆蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的一些非限制性實(shí)例包括：蜱(例如，硬蜱屬(ixodesspp.)、扇頭蜱屬(rhipicephalusspp.)、牛蜱屬(boophilusspp.)、鈍眼蜱屬(amblyommaspp.)、璃眼蜱屬(hyalommaspp.)、血蜱屬(haemaphysalisspp.)、革蜱屬(dermacentorspp.)、純緣蜱屬(ornithodorusspp.)等)；螨類(例如，皮刺螨屬(dermanyssusspp.)、疥螨屬(sarcoptesspp.)、癢螨屬(psoroptesspp.)、真秋坪屬(eutrombiculaspp.)、皮螨屬(chorioptesspp.)、蠕形螨屬(demodexspp.)等)；咀嚼和吸吮虱(例如，牛羽虱屬(damaliniaspp.)、毛虱屬(linognathusspp.)等)；蚤(例如，蚤目(siphonapteraspp.)、櫛頭蚤屬(ctenocephalidesspp.)等)；蒼蠅、蚊子和蠓(例如：雙翅目(orderdiptera)；伊蚊屬(aedesspp.)、按蚊屬(anophelesspp.)、虻科(tabanidaespp.)、黑角蠅屬(haematobiaspp.)、廄蠅屬(stomoxysspp.)、皮蠅屬(dermatobiaspp.)、蚋科(simuliidaespp.)、蠓科(ceratopogonidaespp.)、毛蠓科(psychodidaespp.)、錐蠅屬(cochliomyiaspp.)、蠅科(muscidaespp.)、牛蠅屬(hypodermaspp.)、胃蠅屬(gastrophilusspp.)、蚋屬(simuliumspp.)等。本發(fā)明的組合物也可用作殺內(nèi)寄生蟲(chóng)藥，特別是針對(duì)寄生在動(dòng)物上的線蟲(chóng)、絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng)。內(nèi)寄生蟲(chóng)的非限制性實(shí)例包括：片形屬(fasciolaspp.)；片吸蟲(chóng)(fascioloidesspp.)；同端盤屬(paramphistomumspp.)；雙腔吸蟲(chóng)屬(dicrocoeliumspp.)；闊盤吸蟲(chóng)屬(eurytremaspp.)；ophisthorchisspp.；姜片屬(fasciolopsisspp.)；棘口吸蟲(chóng)屬(echinostomaspp.)；并殖吸蟲(chóng)屬(paragonimusspp.)以及線蟲(chóng)門(phylumnematoda)(如絲蟲(chóng)、腸內(nèi)和組織線蟲(chóng)類；例如，血矛線蟲(chóng)屬(haemonchusspp.)；胃線蟲(chóng)屬(ostertagiaspp.)；古柏線蟲(chóng)屬(cooperiaspp.)oesphagastomumspp.；細(xì)頸線蟲(chóng)屬(nematodirusspp.)網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬(dictyocaulusspp.)；鞭蟲(chóng)屬(trichurisspp.)；弓蛔蟲(chóng)屬(toxocaraspp.)；弓蛔線蟲(chóng)屬(toxascarisspp.)；毛線蟲(chóng)屬(trichinellaspp.)；惡絲蟲(chóng)屬(dirofilariaspp.)(例如，d.immitis)；ancyclostomaspp.；板口線蟲(chóng)屬(necatorspp.)；類圓線蟲(chóng)屬(strongyloidesspp.)；毛細(xì)線蟲(chóng)屬(capillariaspp.)；蛔蟲(chóng)屬(ascarisspp.)；蟯蟲(chóng)屬(enterobiusspp.)以及毛圓線蟲(chóng)屬(trichostrongylusspp.))。因此，本發(fā)明的獸用組合物在控制動(dòng)物中的有害的或擴(kuò)散疾病或作為疾病載體的外寄生蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和內(nèi)寄生蟲(chóng)中具有特別的價(jià)值，為此目的可將其經(jīng)口施用。包含式(b)化合物，卡洛芬，的適口的軟咀嚼組合物，可用于治療和預(yù)防動(dòng)物中，更優(yōu)選在伴侶型動(dòng)物中，特別是在狗中的疼痛和炎癥。如技術(shù)人員(例如，獸醫(yī))所熟知的，犬種，即狗，特別是老年犬，對(duì)慢性炎癥過(guò)程如退行性關(guān)節(jié)病非常敏感。已知卡洛芬通過(guò)抑制誘導(dǎo)型環(huán)加氧酶-2(cox-2)的活性來(lái)治療和預(yù)防狗中的炎癥過(guò)程和疾病?？宸沂欠晴摅w類抗炎劑(nsaid)。已將其用于治療和預(yù)防與關(guān)節(jié)炎癥狀相關(guān)的炎癥和疼痛。炎癥過(guò)程本身可能具有許多沉淀的原因，包括感染因子、缺血、抗原-抗體相互作用以及熱或其它物理?yè)p傷。對(duì)每個(gè)這些原因的反應(yīng)在特征上是不同的，但其都具有很強(qiáng)的共性。臨床癥狀包括紅斑、水腫、壓痛和疼痛?？烧J(rèn)識(shí)三個(gè)不同時(shí)期，但是這些中的每一個(gè)都是由不同的機(jī)制介導(dǎo)的。第一個(gè)，急性瞬時(shí)期涉及局部血管舒張和毛細(xì)血管通透性增加；第二個(gè)，延遲、亞急性期涉及白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的浸潤(rùn)；以及第三個(gè)，慢性增殖期涉及組織退化和纖維化。nsaid作為治療類抗炎劑似乎是通過(guò)抑制參與炎癥和發(fā)熱的發(fā)病機(jī)制的前列腺素的酶促生成和釋放來(lái)起作用。除抗炎作用外，nsaid具有止痛、退熱和血小板抑制作用。其通過(guò)抑制環(huán)加氧酶阻斷前列腺素的合成來(lái)起作用，所述環(huán)加氧酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為環(huán)狀內(nèi)過(guò)氧化物，前列腺素的前體。前列腺素合成的抑制有助于其止痛、退熱和血小板抑制作用；其它機(jī)制可能有助于其抗炎作用。因此，本發(fā)明的獸用組合物在治療和預(yù)防動(dòng)物，特別是狗中的疼痛和炎癥中具有特別的價(jià)值，為此目的可將其經(jīng)口施用。包含式(c)化合物，奧拉替尼(阿波奎爾，奧拉替尼的馬來(lái)酸鹽)的適口的軟咀嚼組合物可用于調(diào)節(jié)蛋白激酶，特別是janus激酶(jak-1和jak-3)。蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)中特異性殘基磷酸化的酶的家族，大致分為酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。由于突變、過(guò)度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)障礙或去調(diào)節(jié)以及生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的過(guò)度或不足產(chǎn)生引起的不適當(dāng)?shù)募っ富钚砸呀?jīng)涉及許多疾病，包括但不限于癌癥、心血管疾病、過(guò)敏、哮喘和其它呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、骨病、代謝紊亂以及神經(jīng)和神經(jīng)退行性疾病。此外，jak抑制劑，奧拉替尼，用于治療和預(yù)防動(dòng)物中的特應(yīng)性皮炎。不適當(dāng)?shù)募っ富钚杂|發(fā)與上述和相關(guān)疾病中涉及的細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、存活、凋亡、有絲分裂發(fā)生、細(xì)胞周期控制和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性相關(guān)的多種生物細(xì)胞反應(yīng)。jak-3特別地涉及多種生物過(guò)程。例如，由il-4和il-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活已顯示依賴于jak-3和γ鏈信號(hào)傳導(dǎo)(suzuki等，(2000)，《血液(blood)》96：2172-2180)。jak-3也在ige受體介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用(malaviya等，(1999)，《生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(biochem.biophys.res.commun.)》257：807-813)。jak-3激酶也涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎早期和晚期的機(jī)制(muller-ladner等，(2000)，j.immunal.164：3894-3901。jak-3特別地在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的功能中起重要作用。鑒于該jak激酶的重要性，調(diào)節(jié)jak途徑的化合物(包括對(duì)jak-3有選擇性的那些)可用于治療涉及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞的功能的疾病或病癥(kudlacz等，(2004)am.j.transplant4：51-57；changelian(2003)《科學(xué)(science)》302：875-878)。其中jak途徑的靶向或jak激酶特別是jak-3的調(diào)節(jié)被考慮在治療上有用的病癥包括，關(guān)節(jié)炎、哮喘、自身免疫疾病、癌癥或腫瘤、糖尿病、某些眼睛疾病、紊亂或病癥、炎癥、腸炎、過(guò)敏或病癥、神經(jīng)退行性疾病、銀屑病、移植排斥和病毒感染。奧拉替尼抑制多種引起瘙癢的細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子，以及參與依賴于jak-1或jak-3的變態(tài)反應(yīng)的細(xì)胞因子的功能。此外，奧拉替尼可用于治療和預(yù)防皮膚疾病、病癥或紊亂，包括特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病、硬皮病、瘙癢癥和其他瘙癢癥狀；過(guò)敏反應(yīng)，包括動(dòng)物中的過(guò)敏性皮炎，包括馬過(guò)敏性疾病如叮咬超敏反應(yīng)、夏季濕疹和馬中的甜搔癢(sweetitch)。包含式(d)化合物，神經(jīng)激肽(nk)-1抑制劑的適口的軟咀嚼組合物可用于治療動(dòng)物，特別是狗和貓中的嘔吐。嘔吐的治療包括惡心、干嘔和嘔吐的治療。嘔吐包括急性嘔吐、延遲嘔吐和預(yù)期嘔吐。p物質(zhì)受體拮抗劑可用于治療嘔吐，然而是誘導(dǎo)的嘔吐。例如，嘔吐可由藥物如癌癥化學(xué)治療劑(例如，環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥)、細(xì)胞毒性抗生素(例如，放線菌素、多柔比星、絲裂霉素c和博來(lái)霉素)、阿片類鎮(zhèn)痛藥(例如，嗎啡)、抗代謝物(例如，阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、長(zhǎng)春花生物堿(例如，依托泊苷、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿)以及其它藥物如順鉑、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼和羥基脲誘導(dǎo)。嘔吐也可由放射病、放射治療、毒物、毒素如由代謝紊亂或感染(例如，胃炎)引起的那些、懷孕、前庭疾病如運(yùn)動(dòng)病、手術(shù)后疾病、胃腸道阻塞、胃腸道運(yùn)動(dòng)減少、內(nèi)臟痛(例如，心肌梗塞或腹膜炎)、偏頭痛、顱內(nèi)壓升高或顱內(nèi)壓降低(例如，高原病)誘導(dǎo)。包含馬羅匹坦的適口的軟咀嚼組合物也可用于管理動(dòng)物中的疼痛，特別是內(nèi)臟痛。包含抗生素的適口的軟咀嚼組合物可用于治療動(dòng)物，特別是狗和貓中的微生物感染。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本討論僅是對(duì)示例性實(shí)施例的描述，并不旨在限制本發(fā)明的更廣泛的方面，其中更廣泛的方面體現(xiàn)在示例性結(jié)構(gòu)中。事實(shí)上，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，在不脫離本發(fā)明的范圍或精神的情況下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種修改和變化。例如，作為一個(gè)實(shí)施例的部分示出或描述的特征可以在另一個(gè)實(shí)施例中使用，以產(chǎn)生更進(jìn)一步的實(shí)施例。本發(fā)明旨在涵蓋落入所附權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)的這些修改和變化。本發(fā)明的適口的、軟咀嚼組合物可使用兩步法制備。首先，將粉末(干燥)成分混合在一起，然后在擠出機(jī)中與至少一種濕潤(rùn)劑組合以形成擠出物。在擠出機(jī)的模頭端，將擠出物通過(guò)溫度范圍為約-10℃至約8℃的調(diào)節(jié)室約1分鐘至約5分鐘，優(yōu)選為約2分鐘進(jìn)行干燥。然后可將干燥的軟咀嚼條切割成相似的大小和尺寸?；蛘?，可將軟咀嚼條在約40℃至60℃，優(yōu)選為約50℃的溫度下空氣干燥或放入托盤干燥器中約24小時(shí)，然后切割成相似的大小和尺寸。一旦切割，就可以包裝軟咀嚼片。用于制造軟咀嚼條的擠出機(jī)可以是單螺桿擠出機(jī)或雙螺桿擠出機(jī)。優(yōu)選雙螺桿擠出機(jī)以用于更好的混合。也可以將液體通過(guò)桶口直接引入擠出機(jī)。合適的商用擠出機(jī)的實(shí)例是來(lái)自wenger的tx-85雙螺桿擠出機(jī)。實(shí)例通過(guò)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的以下非限制性實(shí)例進(jìn)一步描述本發(fā)明，并不旨在也不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。制備含有卡洛芬的適口的軟咀嚼組合物并評(píng)價(jià)適口性。通過(guò)精確稱量出每種成分和活性劑來(lái)制備實(shí)例1。將干燥的組分一起加入并混合。將均勻的共混物從共混器轉(zhuǎn)移到擠出機(jī)料斗中。將濕潤(rùn)劑，例如甘油，通過(guò)擠出機(jī)口泵入擠出機(jī)。然后將干燥共混物和甘油通過(guò)擠出螺桿混合，并收集、干燥和切割擠出物。隨后的非限制性實(shí)例可類似地進(jìn)行制備。實(shí)例1.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬5微晶纖維素15崩解劑5抗氧化劑0.02氯化鈉0.1甘油28矯味劑/填充劑45pvpk-302實(shí)例2.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬2微晶纖維素15崩解劑10甘油30矯味劑/填充劑41pvpk-302實(shí)例3.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬3.75微晶纖維素15崩解劑5抗氧化劑0.02氯化鈉0.1甘油28矯味劑/填充劑46.25pvpk-302實(shí)例4.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬2微晶纖維素10崩解劑12甘油31矯味劑/填充劑43pvpk-302實(shí)例5.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬4微晶纖維素10崩解劑12甘油29矯味劑/填充劑43pvpk-302實(shí)例6.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬5微晶纖維素15抗氧化劑0.2氯化鈉0.1著色劑0.1滑石/硬脂酸鎂3崩解劑5甘油24.6矯味劑/填充劑43pvpk-304實(shí)例7.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬2.5微晶纖維素15抗氧化劑0.2氯化鈉0.1著色劑0.1硬脂酸鎂3崩解劑5甘油24.6矯味劑/填充劑45.5pvpk-304實(shí)例8.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬2.5微晶纖維素15抗氧化劑0.2氯化鈉0.1著色劑0.1滑石/硬脂酸鎂3葡甲胺2.5崩解劑5甘油24.6矯味劑/填充劑43pvpk-304實(shí)例9.賦形劑/活性劑w/w％卡洛芬5微晶纖維素15抗氧化劑0.2氯化鈉0.1著色劑0.1滑石/硬脂酸鎂3葡甲胺2.5崩解劑5甘油24.6矯味劑/填充劑40.5pvpk-304實(shí)例10.賦形劑/活性劑w/w％馬羅匹坦2.5微晶纖維素15崩解劑10甘油28矯味劑/填充劑40.5pvpk-304實(shí)例11賦形劑/活性劑w/w％阿波奎爾1.6微晶纖維素15崩解劑10甘油28矯味劑/填充劑43.4pvpk-302實(shí)例12生物學(xué)在比格犬中進(jìn)行了兩次單獨(dú)的交叉研究，以評(píng)估組合物適口性和總體接受度。在每項(xiàng)研究中，給狗(8/組和12/組)每天提供一次劑量，持續(xù)三天。在研究1中，16只狗接受100mg卡洛芬軟咀嚼片(實(shí)例1)或軟咀嚼安慰劑片?；谙牡目傮w接受度，安慰劑為94.4％并且卡洛芬為95.8％。在第二項(xiàng)研究中，24只狗接受卡洛芬(100mg，實(shí)例1)軟咀嚼片或?qū)嵗?去掉微晶纖維素(用矯味劑/填充劑調(diào)節(jié))?？宸臆浘捉缹?shí)例1和沒(méi)有微晶纖維素的實(shí)例1的總體接受度分別為94.4％和90.3％。總體而言，卡洛芬軟咀嚼物的適口性和總體消耗量與安慰劑軟咀嚼物所觀察的相同或更好，加入微晶纖維素增加了片劑的接受度。實(shí)例1在40℃/75％相對(duì)濕度下1個(gè)月時(shí)穩(wěn)定性為98.6％；在40℃/75％相對(duì)濕度下2個(gè)月時(shí)穩(wěn)定性為99.1％；在25℃/60％相對(duì)濕度下2個(gè)月時(shí)穩(wěn)定性為98.2％。當(dāng)前第1頁(yè)12