本發(fā)明涉及在治療人或動(dòng)物體的方法中使用的粘彈性制劑和包含它的隨時(shí)可用的單劑量容器。

本發(fā)明特別涉及有關(guān)眼科手術(shù)的外科手術(shù)(surgical)方法，其在外科手術(shù)期間需要角膜的恒定保護(hù)和水合以防止其被意外損傷。

背景技術(shù)：

根據(jù)傳統(tǒng)的外科手術(shù)技術(shù)，角膜的保護(hù)和水合僅通過在外科手術(shù)期間定期和反復(fù)地用生理鹽水溶液沖洗它來廣泛保證。

然后，r.m.kershner的“6tipstoclearcornea”,cataractsurgery,1999年4月的論文建議，使用包含羥丙基甲基纖維素(下文稱作hpmc)的粘彈性制劑，這也保證了外科醫(yī)生視野的光學(xué)放大的有益性。粘膜制劑在角膜上的應(yīng)用事實(shí)上導(dǎo)致角膜自身形成保護(hù)層，以及保證水合作用，也充當(dāng)放大鏡。

同樣的理念隨后在由moorfieldspharmaceuticalsoflondon,unitedkingdom和專利申請(qǐng)wo2012/117115制造和銷售的商業(yè)產(chǎn)品hpmcinbalancedsaltsolution以及相當(dāng)于后一專利申請(qǐng)的商業(yè)產(chǎn)品、由croma-pharmagmbhofleobendorf,austria銷售的cornea中被采用。

考慮到必須由它們制成，這種粘彈性制劑應(yīng)符合關(guān)于ph值和摩爾滲透壓濃度(以便達(dá)到生理學(xué)安全性)以及透射率和粘度物理參數(shù)的一些規(guī)格。

然而，這種現(xiàn)有技術(shù)存在幾個(gè)缺點(diǎn)。

特別地，申請(qǐng)人能夠驗(yàn)證，即使從相同批次中根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的粘彈性制劑的不同樣品也可具有明顯不同的特性，特別是在某些情況下，制劑的特性在使用時(shí)顯示總的下降，使得該特定樣品不適合于計(jì)劃使用。這種下降特別地影響ph值、透射率、摩爾滲透壓濃度和動(dòng)態(tài)粘度值。

盡管這些問題的出現(xiàn)初看起來似乎無法解釋且是隨機(jī)的，但是隨后的精密測(cè)試使得申請(qǐng)人能夠理解，性能的下降根據(jù)用于樣品的保存方法的不同而系統(tǒng)性出現(xiàn)。

實(shí)際上，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為保存這種類型的制劑的保存方法可以在溫度方面分為兩大類：一方面在受控溫度下保存，而另一方面在環(huán)境溫度下保存。

關(guān)于在受控溫度下的保存，通?？梢栽诩s4℃的溫度或約-20℃的溫度下進(jìn)行。

相反，在環(huán)境溫度下的保存可能在使用中使產(chǎn)品在從生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)到其使用地點(diǎn)的運(yùn)輸過程中暴露于明顯的溫度變化。實(shí)際上，運(yùn)輸通常在沒有任何類型的空調(diào)或氣候控制的車輛的車廂內(nèi)進(jìn)行。這意味著，根據(jù)位置的不同，在冬季，產(chǎn)品可能暴露于低或極低的溫度(甚至遠(yuǎn)低于零度)，并且在夏季可能暴露于高或極高的溫度(容易高至50℃)。

能夠確定的是，在-20℃的受控溫度下保存和在環(huán)境溫度下保存(當(dāng)產(chǎn)品意外暴露于過低的溫度(與-20℃相差無幾)或過高(約50℃)時(shí))都可能導(dǎo)致性能下降最大。

其次，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備的粘彈性制劑能夠在相對(duì)有限的時(shí)間內(nèi)保留在角膜上。這意味著在外科手術(shù)較長(zhǎng)的情況下，可能需要隨后在角膜上施用粘彈性制劑。

另外的缺陷涉及隨時(shí)可用的單劑量容器，其中本發(fā)明涉及的粘彈性制劑的類型目前在市場(chǎng)上銷售。實(shí)際上，許多外科醫(yī)生已經(jīng)向申請(qǐng)人表達(dá)了對(duì)目前市場(chǎng)上可擠壓?jiǎn)蝿┝咳萜鞯膶?shí)用性方面的一些失望，它們不能以最佳可能的方式施用粘彈性制劑(在應(yīng)用精度和數(shù)量方面)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在本文的上下文中，構(gòu)成本發(fā)明基礎(chǔ)的技術(shù)目的在于提供在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑，以及包含它的隨時(shí)可用的單劑量容器，從而克服了上述舉出的缺陷。

特別地，本發(fā)明的技術(shù)目的在于提供在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑，按照所有保存方法，其比所有現(xiàn)有技術(shù)制劑更穩(wěn)定。

本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)目的在于提供在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑，其可以比現(xiàn)有技術(shù)的制劑在角膜上保留更長(zhǎng)時(shí)間。

本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)目的在于提供在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑，其可以在外科手術(shù)后方便且快速地被除去。

最后但并非最不重要的是，本發(fā)明的技術(shù)目的在于提供隨時(shí)可用的單劑量容器，其包含本發(fā)明的粘彈性制劑，并允許其改進(jìn)其應(yīng)用(無論是在定位精度方面還是在數(shù)量方面)，其優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)容器。

技術(shù)目的和指定目標(biāo)基本上通過在治療人或動(dòng)物體的方法中、特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑以及通過包含它的隨時(shí)可用的單劑量容器來實(shí)現(xiàn)，如所附權(quán)利要求中所述。

附圖說明

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)在如下情形中更為顯而易見：在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用的粘彈性制劑的優(yōu)選的非限制性實(shí)施方案的具體描述中，以及包含其在附圖1中所示例的隨時(shí)可用的單劑量容器。

發(fā)明詳述

應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明的上下文包括在治療人或動(dòng)物體的方法中使用的粘彈性制劑，粘彈性制劑在治療人或動(dòng)物體的方法中的用途，粘彈性制劑在用于制備制劑中的用途，該制劑由此預(yù)期在治療人或動(dòng)物體內(nèi)的方法中使用。

關(guān)于粘彈性制劑，與wo2012/117115中所述的類似，甚至本發(fā)明的制劑(如上所述)預(yù)期在治療人或動(dòng)物體的方法中，特別是在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法中使用。此外，與現(xiàn)有技術(shù)的制劑類似，甚至本發(fā)明的制劑也包含基于水的磷酸鹽緩沖劑和至少一種用于增加粘度的聚合物，所述聚合物選自羥丙基甲基纖維素hpmc、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、透明質(zhì)酸、藻酸鈉(sodiumalginate)、羥丙基-瓜爾膠(guar)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸、含聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物和聚乙二醇。

然而，根據(jù)本發(fā)明，用于增加粘度的聚合物以0.2％-20％的量存在。此外，還根據(jù)本發(fā)明，除了用于提高粘度的上述聚合物之外，粘彈性制劑還包含至少另外兩種主要成分，即用量為0.01％-1％的黃原膠和用量為0.005％-0.5％的角叉菜膠。

此外，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粘彈性制劑包含作為重量/體積百分比的如下成分：至少一種用于增加粘度的聚合物，其用量為1％-5％；黃原膠，其用量為0.05％-1％；和角叉菜膠，其用量為0.025％-0.5％。

此外，在用于增加粘度的各種可能的聚合物中，非常優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素hpmc，其在優(yōu)選的實(shí)施方案中因此被用作唯一的聚合物或作為主要聚合物。

關(guān)于磷酸鹽緩沖液，根據(jù)要求的不同，許多不同的配方是可能的。因此，在每種情況下，專家都可以使用最適合于此目的配方。然而，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，磷酸鹽緩沖液是基于水的，并且至少包含氯化鈉、無水磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉一水合物(monohydratemonobasicsodiumphosphate)。

特別地，作為重量/體積百分比，其有利地包括至少如下成分：

-氯化鈉，其用量為0.4％-1.6％；

-無水磷酸氫二鈉，其用量為0.07％-0.3％；和

-磷酸二氫鈉一水合物，其用量為0.01％-0.05％。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，磷酸鹽緩沖液的三種主要成分和各種成分中的每一種的量以下述方式選擇：使得在25℃的溫度下，粘彈性制劑具有7.1-7.5的ph，和/或260-319mosm/kg的摩爾滲透壓濃度和/或在600nm處的透射率大于或等于90％的去離子水h2o的透射率，和/或3200-5000mpa·s的振蕩動(dòng)態(tài)粘度(在如下所示的條件下測(cè)量)。關(guān)于摩爾滲透壓濃度的要求，應(yīng)當(dāng)注意的是，按照已知的方式，能夠通過簡(jiǎn)單地改變磷酸鹽緩沖液中使用的氯化鈉的量來調(diào)節(jié)該值，而不能對(duì)感興趣的制劑的其它屬性產(chǎn)生任何顯著的影響。

特別地，當(dāng)預(yù)期的用途是在眼科手術(shù)方法中時(shí)，至少在5℃-40℃的溫度范圍內(nèi)，粘彈性制劑是具有假塑性行為的凝膠形式。

最終，應(yīng)當(dāng)注意，如果必要，所公開的粘彈性制劑還可以包含其它成分，甚至藥物。

關(guān)于本發(fā)明的粘彈性制劑的優(yōu)選用途，如上所示，所提供的是粘彈性制劑在眼科手術(shù)的外科手術(shù)方法期間水合和保護(hù)角膜的用途。為此目的，將預(yù)定量的粘彈性制劑(通常不超過2ml)施加在角膜的表面上，并且在極短的時(shí)間內(nèi)其自身基本上分布在角膜的整個(gè)暴露表面上，形成薄的保護(hù)層。

一旦它覆蓋了角膜，類似于相應(yīng)的現(xiàn)有技術(shù)的制劑，所公開的粘彈性制劑也保證了外科醫(yī)生通過角膜可觀察到的視野的光學(xué)放大效應(yīng)(按照這種方式，外科醫(yī)生更易于觀察到眼睛的內(nèi)部結(jié)構(gòu))。

在手術(shù)結(jié)束時(shí)，可以通過簡(jiǎn)單地用至少20ml的bss以連續(xù)流的方式來簡(jiǎn)單地清洗角膜表面(有利地使用具有角膜沖洗套管的注射器)，可以方便和快速地去除制劑。

以下是對(duì)由croma-pharmagmbhofleobendorf,austria銷售的粘彈性制劑cornea的樣品以及來自本發(fā)明的三個(gè)不同生產(chǎn)批次的具有如下配方的粘彈性制劑的樣品進(jìn)行的對(duì)比試驗(yàn)的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

測(cè)試的目的在于測(cè)量在給定溫度下每份樣品在保存預(yù)定時(shí)間之前和之后在25℃下的ph、透射率和振蕩動(dòng)態(tài)粘度。

得到的結(jié)果突出顯示在附圖2-4中，參考以下情況，其分別涉及ph、透射率和振蕩動(dòng)態(tài)粘度(也在附圖中用從a到e的相應(yīng)大寫字母標(biāo)記)：

-a：開始保存期前取的測(cè)量值；

-b：在+20℃±5℃下保存14天后取的測(cè)量值；

-c：在+40℃±2℃下保存15天后取得的測(cè)量值；

-d：在+50℃±2℃下保存3天后取得的測(cè)量值；和

-e：在-20℃±5℃下保存3天后取得的測(cè)量值。

使用antonpaarphysica301流變儀取得振蕩動(dòng)態(tài)粘度測(cè)量值，并且對(duì)于所有分析物，使用平板-錐形配置，其帶有cp60-1/ti/s鈦測(cè)量頭(錐直徑60mm，1°頂角，0.025mm間隙)。采用“應(yīng)力掃描”模式取得測(cè)量值，其具有以下參數(shù)：溫度＝20-25℃(使用peltier池控制，其代碼為p-ptd-200+h-ptd-200)；恒定振蕩頻率＝1hz；轉(zhuǎn)矩范圍：0.1-1000μnm(對(duì)數(shù)變化)；測(cè)量點(diǎn)數(shù)＝20(測(cè)量時(shí)間為5-10分鐘)。

然后將動(dòng)態(tài)粘度計(jì)算為由儀器為二十個(gè)測(cè)量點(diǎn)提供的以[mpa·s]表示的實(shí)際粘度值的平均值。

關(guān)于根據(jù)本發(fā)明制備的三批制劑，所用的生產(chǎn)方法包括使用需要下表所述的精確步驟順序的逐步方法增溶成分，其指示了時(shí)間/溫度條件和與攪拌速度相關(guān)的那些條件。

在附圖中，對(duì)于每種情況，左側(cè)欄(白色)涉及對(duì)比制劑，而右側(cè)欄(陰影灰色)涉及對(duì)本發(fā)明制劑的三份樣品取得的測(cè)量值的平均值，所述本發(fā)明制劑的三份樣品取自三個(gè)單獨(dú)的生產(chǎn)批次。對(duì)于每組數(shù)據(jù)，分別突出顯示了表示關(guān)于本發(fā)明制劑的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量誤差和關(guān)于對(duì)比制劑的標(biāo)準(zhǔn)偏差的條。

正如從圖2-圖4所示的示意圖中可以觀察到的，經(jīng)證實(shí)根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的行為優(yōu)于商業(yè)對(duì)比制劑的行為。

特別地，盡管本發(fā)明的所有粘彈性制劑都具有基本上恒定的ph值而與保存條件無關(guān)，但對(duì)比制劑在條件d和e中保存后的ph值顯著下降。此外，該對(duì)比制劑顯示出，對(duì)于在眼科手術(shù)方法中使用而言，即使在開始時(shí)，ph也顯著地降低且不完全令人滿意，因?yàn)樗驳陀跍I膜生理ph波動(dòng)范圍(在文獻(xiàn)中被視為在7.14-7.82)。相反，根據(jù)本發(fā)明制備的所有批次均顯示出始終處于相當(dāng)于淚膜的生理值的范圍內(nèi)的ph值。

轉(zhuǎn)到透射率，盡管根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的值略低于使用商品對(duì)比制劑獲得的最大值，但是它們?nèi)匀槐茸銐蛴米鹘悄けＷo(hù)劑的制劑更為良好，而尤其是它們?cè)谒斜４娣椒ㄖ蠖急３趾愣?，這不同于顯示在實(shí)例e中顯著下降的對(duì)比制劑。

最終，關(guān)于振蕩動(dòng)態(tài)粘度，根據(jù)本發(fā)明制備的制劑不僅在所有保存方法后顯示出穩(wěn)定的行為，而且具有顯著高于商品對(duì)比制劑的值，此外，其表現(xiàn)出在實(shí)例d中粘度顯著下降并且在實(shí)例e中顯著增加。在極端條件下保存的后面的實(shí)例d、e的兩者中，對(duì)于對(duì)比制劑所測(cè)量的粘度變化過大，且表明制劑的結(jié)構(gòu)已經(jīng)改變。

轉(zhuǎn)到本發(fā)明的單劑量容器，在圖1中，將其標(biāo)記為1，而將其中包含的粘彈性制劑標(biāo)記為2。

有利地，單劑量容器是隨時(shí)可用的并且包含至少2ml無菌粘彈性制劑。

根據(jù)圖1所示例的第一個(gè)實(shí)施方案，容器1具有可擠壓型，并且配備有封閉蓋3(其可以如圖1所示通過斷裂最終分開，或者可以拿走并放回在其它實(shí)施方案中)。一旦蓋3已經(jīng)被移除，則容器1的主體4可以簡(jiǎn)單地用手指擠壓以使粘彈性制劑出現(xiàn)。該結(jié)果可以通過使用例如purellrp270g(聚丙烯，無規(guī)共聚物)這樣的材料來制造容器1得到。

有利地，容器1具有大于其中包含的粘彈性制劑的體積的內(nèi)部體積，以便于一旦打開即可有利地處置(對(duì)于2ml粘彈性制劑，約3ml的體積被視為最佳)。

在可替代實(shí)施方案中，單劑量容器還可以由填充和封蓋的注射器構(gòu)成，具有或不具有另外的管或套管，其可以在移除蓋后安裝在注射器主體的噴嘴上。

然而，有利地，在其一端上，單劑量容器1包含長(zhǎng)形供應(yīng)部分5，封閉蓋3被施加到其上，并且具有橫向至沿著其延伸的管線上的較小的尺寸。在圖1所示實(shí)例中，其由容器1的管狀部分構(gòu)成，而在注射器的情況中，其可以由注射器噴嘴或套管構(gòu)成(如果存在的話)。按照這種方式，在應(yīng)用中，長(zhǎng)形部分的自由端可以便利地靠近角膜以施加粘彈性制劑。優(yōu)選地，長(zhǎng)形部分延伸至少1cm。

本發(fā)明帶來了重要的優(yōu)點(diǎn)。

實(shí)際上，首先，能夠提供一種粘彈性制劑，其在治療人或動(dòng)物體的方法中使用，關(guān)于保存溫度的變化，該制劑遠(yuǎn)比現(xiàn)有技術(shù)制劑更穩(wěn)定。

其次，進(jìn)行的初步實(shí)際測(cè)試顯然表明，本發(fā)明的粘彈性制劑可以保證其在角膜上保留的時(shí)間長(zhǎng)于現(xiàn)有技術(shù)制劑的保留時(shí)間，使得它將總能進(jìn)行完整的外科手術(shù)而無需后續(xù)施用制劑。

然而，同時(shí)，根據(jù)本發(fā)明制備的制劑在外科手術(shù)后可以便利地和快速地被除去。

反過來，甚至是本發(fā)明的隨時(shí)可用的單劑量容器，當(dāng)其配備有長(zhǎng)形部件時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)的容器相比，允許在角膜上改善地施用制劑。

最終，應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明相對(duì)容易生產(chǎn)，且甚至與實(shí)施本發(fā)明相關(guān)的成本也不是非常高。

上述本發(fā)明可以以多種方式進(jìn)行變型和修改，而不脫離本發(fā)明構(gòu)思的范圍。

本發(fā)明的所有詳細(xì)內(nèi)容可以被其它技術(shù)上使用的等同的要素和材料取代，并且各種部件的形狀和尺寸可以根據(jù)要求而改變。