相關(guān)專利和專利申請(qǐng)的交叉引用這是一個(gè)專利合作條約申請(qǐng)，并且要求于2014年9月26日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/055,779的權(quán)益，該美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。本發(fā)明涉及長(zhǎng)效腸胃外（lap）制劑以及使用該制劑治療人類免疫缺陷病毒（hiv）感染和獲得性免疫缺陷綜合征（aids）的方法。
背景技術(shù)：
：目前，用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是治療hiv-1感染的唯一選擇。到目前為止，已經(jīng)顯示許多批準(zhǔn)的藥物大大增加了患者的存活。然而，被稱為高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（haart）的治療方案通常是復(fù)雜的，因?yàn)楸仨毾蚧颊呤┯貌煌幬锏慕M合以避免耐藥性hiv-1變體的快速出現(xiàn)。此類方案通常需要頻繁施用高劑量的多種藥物以維持有效的藥物血漿水平。因此，規(guī)定的治療可能需要攝取多種和/或大劑量形式，這可能導(dǎo)致患者依從性降低，進(jìn)而導(dǎo)致藥物效力降低和hiv的多種藥物抗性菌株的發(fā)展。因此，盡管haart對(duì)患者存活具有積極影響，但藥物有效性和耐藥性問題仍然可能發(fā)生，有時(shí)伴有致命的后果。多藥耐藥（mdr）hiv-1分離株的出現(xiàn)具有嚴(yán)重的臨床后果，并且必須用新的藥物方案（稱為補(bǔ)救治療）抑制。目前的指南建議補(bǔ)救治療包括至少兩種，優(yōu)選三種完全活性藥物。通常，一線治療組合三至四種靶向病毒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（rt）和蛋白酶（pr）的藥物。補(bǔ)救治療的一個(gè)選擇是施用對(duì)耐藥分離株保持活性的來自相同機(jī)制類型的藥物的不同組合。然而，該方法的選擇通常是有限的，因?yàn)槟退幫蛔兂３Ｙx予對(duì)同一類型的不同藥物的廣泛交叉耐藥性。隨著融合、進(jìn)入和整合酶（in）抑制劑的開發(fā)，另外的治療策略最近變得可用。然而，已經(jīng)有報(bào)道在體外和體內(nèi)對(duì)所有三種新藥物類型的耐藥性。因此，對(duì)hiv-1感染患者的成功治療（其緩解依從性問題并且對(duì)耐藥菌株有效）是持續(xù)需要的。發(fā)明概述本發(fā)明通過將某些hiv抑制劑化合物，包括第一化合物、第二化合物和/或第三化合物，配制成長(zhǎng)效腸胃外施用（lap）組合物，解決了無依從性以及hiv的預(yù)防或治療的問題，所述lap組合物適合于例如每月一次，每2個(gè)月一次，每3個(gè)月一次，每6個(gè)月一次或每12個(gè)月一次的施用。例如，本發(fā)明的lap組合物可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和具有以下結(jié)構(gòu)的第一化合物：（“第一化合物”）或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合：具有以下結(jié)構(gòu)的第二化合物（“第二化合物”）：或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地，還結(jié)合具有以下結(jié)構(gòu)的第三化合物（“第三化合物”）：。在其它實(shí)施方案中，所述第一化合物和第二化合物可包含其異構(gòu)體形式，其中本發(fā)明提供長(zhǎng)效腸胃外（lap）藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和具有以下結(jié)構(gòu)的第一化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合具有以下結(jié)構(gòu)的第二化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的lap藥物組合物。在本發(fā)明的第二方面，提供了用于在患有hiv感染的人中治療或預(yù)防hiv感染的方法，包括向該人施用lap藥物組合物，所述lap藥物組合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第三方面，提供了用于在患有hiv感染的人中治療或預(yù)防hiv感染的方法，包括向該人施用lap藥物組合物，所述lap藥物組合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第四方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的lap藥物組合物在hiv藥物治療中的用途。在本發(fā)明的第五方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在人類中治療或預(yù)防hiv感染的長(zhǎng)效腸胃外藥物中的用途。在本發(fā)明的第六方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在人類中治療或預(yù)防hiv感染的長(zhǎng)效腸胃外藥物中的用途。附圖簡(jiǎn)述圖1描繪了在5mg/kg和20mg/kg劑量的lap大鼠pk研究的第一化合物的lap平均濃度對(duì)時(shí)間（小時(shí)）的曲線。圖2描繪了在2.5mg/kg和5mg/kg劑量的lap狗pk研究的第一化合物的lap平均濃度對(duì)時(shí)間（小時(shí)）的曲線。圖3描繪了不同藥物微粒制劑的lap大鼠（im）pk研究的第一化合物的lap平均濃度對(duì)時(shí)間（小時(shí)）的曲線。發(fā)明詳述由四個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域（基質(zhì)（ma）、衣殼（ca）、核衣殼（nc）和p6）以及兩個(gè)間隔肽（sp1和sp2）組成的hivgag多聚蛋白前體（pr55gag）代表了新的治療靶標(biāo)。雖然gag多聚蛋白的裂解在感染性病毒顆粒產(chǎn)生的進(jìn)程中起核心作用，但是迄今為止還沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物被批準(zhǔn)用于該機(jī)制。在大多數(shù)細(xì)胞類型中，組裝發(fā)生在質(zhì)膜處，并且gag的ma結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了膜的結(jié)合。通過未成熟顆粒從細(xì)胞出芽來完成組裝。伴隨著顆粒釋放，病毒編碼的pr將gag裂解成四個(gè)成熟蛋白結(jié)構(gòu)域，ma、ca、nc和p6，以及兩個(gè)間隔肽sp1和sp2。pr還裂解了gag-pol，釋放出病毒酶pr、rt和in。gag蛋白酶解加工誘導(dǎo)顆粒內(nèi)的形態(tài)重排，稱為成熟。成熟將未成熟的環(huán)形顆粒轉(zhuǎn)化為成熟毒粒，該成熟毒粒包含由ca殼組成的致密錐形核，所述ca殼包圍與nc絡(luò)合的病毒rna基因組以及病毒酶rt和in。成熟制備病毒以感染新的細(xì)胞，并且對(duì)于粒子感染力是絕對(duì)必要的。貝韋立馬（bevirimat，pa-457）是一種成熟抑制劑，其抑制gag加工中的最后一步，形成感染性病毒顆粒所需的衣殼-sp1（p25）向衣殼的轉(zhuǎn)化。貝韋立馬對(duì)耐art和野生型hiv具有活性，并已顯示與所有類別的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的協(xié)同作用。在達(dá)到≥20μg/ml的谷底水平并且在q369、v370或t371處沒有任何關(guān)鍵性基線gag多態(tài)性的患者中，貝韋立馬將hiv病毒載量平均降低1.3log10/ml。然而，在q369、v370或t371處具有g(shù)ag多態(tài)性的貝韋立馬使用者顯示出的載量降低與在這些位點(diǎn)沒有g(shù)ag多態(tài)性的患者相比顯著更低?？梢栽谙铝袑＠暾?qǐng)中找到成熟抑制劑的其他實(shí)例：pct專利申請(qǐng)wo2011/100308，“derivativesofbetulin”；pct專利申請(qǐng)pct/us2012/024288，“novelanti-hivcompoundsandmethodsofusethereof”；中國(guó)pct申請(qǐng)pct/cn2011/001302，“carbonylderivativesofbetulin”；中國(guó)pct申請(qǐng)pct/cn2011/001303,“methylenederivativesofbetulin”；中國(guó)pct申請(qǐng)pct/cn2011/002105和pct/cn2011/002159，“propenoatederivativesofbetulin”；和美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/576,448，“derivativesofbetulin”。隨著成熟抑制劑的每次迭代，需要優(yōu)化多態(tài)性分離物優(yōu)勢(shì)度并實(shí)現(xiàn)最大效力，同時(shí)使蛋白質(zhì)移位（proteinshift）最小化。到目前為止，還沒有成熟抑制劑實(shí)現(xiàn)了這三種性質(zhì)的最佳平衡。源自2011年12月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/576448的已公開的pct申請(qǐng)wo2013090664（其通過引用整體并入本文）公開了成熟抑制劑，其是可用于治療hiv感染和艾滋病的樺木醇衍生物。這些樺木醇衍生物包括為“第一化合物”的4-(((3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-3a-((r)-2-((4-氯芐基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-1-羥基乙基)-1-異丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氫-2h-環(huán)戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸：是被認(rèn)為提供多態(tài)性分離物優(yōu)勢(shì)度的最優(yōu)化的成熟抑制劑，其實(shí)現(xiàn)最大效力，同時(shí)使蛋白質(zhì)移位最小化。該化合物目前正被開發(fā)用于治療hiv感染和相關(guān)疾病狀態(tài)?！暗诙衔铩笔莄abotegravir，一種hiv整合酶抑制劑，目前在由glaxosmithkline開發(fā)作為長(zhǎng)效腸胃外藥物。第二化合物具有以下結(jié)構(gòu)：。技術(shù)人員將從以下已公開的pct申請(qǐng)理解如何制備cabotegravir：pct專利申請(qǐng)pct/us2006/016604和pct專利申請(qǐng)pct/us2011/051713，它們兩者都通過引用整體并入本文?！暗谌衔铩笔抢ロf林（rilpivirine），4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，其是人免疫缺陷病毒1型（hiv-1）的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nnrti），并且被表明與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合用于治療初次接受治療的成年患者中的hiv-1感染。鹽酸利匹韋林作為薄膜包衣片劑在歐洲和美國(guó)（商品名edurant）被推出。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從以下美國(guó)專利6838464、7067522、7125879、7638522、8080551和8101629中的一個(gè)或多個(gè)理解如何制備利匹韋林，所有這些文獻(xiàn)通過引用整體并入本文。利匹韋林（即第三化合物）具有以下結(jié)構(gòu)：。盡管在過去十年中已經(jīng)取得了重大進(jìn)展來抑制hiv-1的復(fù)制，從而防止aids的臨床表現(xiàn)，但是目前可用的hiv感染治療中沒有一種可以治愈感染。此外，haart或由至少三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組成的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可能在病毒抗性發(fā)展后失敗。導(dǎo)致hiv不完全抑制和抗性發(fā)展的因素包括藥物效力不足、不依從性、組織穿透受限、耐藥性和幾種宿主因素，如宿主遺傳因素。因此，在終身治療期間的依從性是至關(guān)重要的，因?yàn)樵谘褐薪⒆钚∫种扑幬餄舛纫种撇《旧L(zhǎng)和抗性株的發(fā)展。本發(fā)明通過將第一化合物、第二化合物和任選的第三化合物各自分別或它們的兩個(gè)或三個(gè)一起配制為長(zhǎng)效腸胃外（lap）組合物或貯庫制劑來解決治療或預(yù)防hiv中的這些問題，所述長(zhǎng)效腸胃外（lap）組合物或貯庫制劑適合于，例如，每周施用一次，每?jī)芍苁┯靡淮危吭率┯靡淮?，?個(gè)月施用一次，每3個(gè)月施用一次，每6個(gè)月施用一次或每12個(gè)月施用一次。所述第一化合物、第二化合物和任選的第三化合物的長(zhǎng)效腸胃外制劑可以以不頻繁的給藥產(chǎn)生持續(xù)有效的抑制濃度，并且可以改善對(duì)治療的依從性。除了在傳統(tǒng)抗-hiv治療之后有利于維持病毒抑制之外，長(zhǎng)效制劑也可以用作暴露前預(yù)防的實(shí)踐機(jī)會(huì)。本發(fā)明的特征在于適于每月或更長(zhǎng)時(shí)間施用一次的包含活性成分的藥物組合物，所述活性成分是第一和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的其它特征是使用這些藥物組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于藥物組合物，所述藥物組合物包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于包含治療有效量的第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于，描述于源自2011年12月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/576448的已公開的pct申請(qǐng)wo2013090664中的那些。本文所用的術(shù)語“治療有效量”是指減少或逆轉(zhuǎn)或治療人或其它哺乳動(dòng)物中的疾病的足夠量的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)品或藥劑。本發(fā)明的特征在于用于向受試者（例如人）施用的腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每周（每周一次）施用的包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每?jī)芍埽績(jī)芍芤淮危┦┯玫陌谝换衔锖偷诙衔锖腿芜x的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每月（每月一次）施用的包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每?jī)稍拢績(jī)稍乱淮危┦┯玫陌谝换衔锖偷诙衔锖腿芜x的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每三月（每三月一次）施用的包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于用于每六個(gè)或十二個(gè)月或在該范圍內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)施用一次的包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、以及表面活性劑體系的長(zhǎng)效腸胃外藥物組合物。本發(fā)明的組合物提供第一和第二化合物和任選的第三化合物在受試者體內(nèi)延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)的緩慢釋放。因此，為了達(dá)到藥物的治療水平，第一和第二化合物和任選的第三化合物有利地在約一至三個(gè)月或在該范圍內(nèi)的任何時(shí)間點(diǎn)內(nèi)從組合物中釋放。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是適于腸胃外施用的藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物，以及為第一和第二化合物和任選的第三化合物提供在一周至三個(gè)月的時(shí)期內(nèi)釋放的包含聚合物的組合的表面活性劑體系。聚合物的一個(gè)合適組合是，例如，聚山梨醇酯80和聚乙烯吡咯烷酮（pvp）。本發(fā)明的組合物可以通過多種途徑，包括肌內(nèi)（im）、靜脈內(nèi)（iv）或皮下（sq），施用于受試者。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過肌內(nèi)途徑施用于受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過靜脈內(nèi)途徑施用于受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過皮下途徑施用于受試者。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，“表面活性劑體系”是指包括至少一種表面活性劑的任何適于藥物目的的配方。例如，除了表面活性劑之外，可以與本發(fā)明一起使用的表面活性劑體系可以包括另外的組分，例如緩沖劑、聚合物（用于藥物顆粒）、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、張力調(diào)節(jié)劑和溶劑（如水）。表面活性劑體系可以包括任何表面活性劑，只要其與藥物應(yīng)用相容即可。例如，合適的表面活性劑包括，但不限于，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯（聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20或80），泊洛沙姆（例如作為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物的lutrol?f68、f108和f127，十二烷基硫酸鈉和/或月桂基硫酸鈉），脂肪酸的脫水山梨糖醇酯（span），聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯和聚乙烯醇。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的表面活性劑的量在約0.01％（w/v）至約5％（w/v）表面活性劑的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的表面活性劑的量在約0.1%（w/v）至約3%（w/v）表面活性劑的范圍。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含約0.2％（w/v）的表面活性劑。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含約0.4%（w/v）的表面活性劑。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含聚山梨醇酯-80（例如，吐溫-80）。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含0.4%（w/v）的聚山梨醇酯-80。代表性的穩(wěn)定劑包括，但不限于，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥甲基丙基纖維素，多糖，透明質(zhì)酸，聚乙烯醇（pva）和聚乙烯吡咯烷酮（pvp）。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的穩(wěn)定劑的量在約0.01％（w/v）至約5％（w/v）穩(wěn)定劑的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的穩(wěn)定劑的量在約1%（w/v）至約5％（w/v）穩(wěn)定劑的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的穩(wěn)定劑的量在約1%（w/v）至約3%（w/v）穩(wěn)定劑的范圍。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含約2%（w/v）的穩(wěn)定劑。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含聚乙二醇。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含peg-3350。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含2%（w/v）的peg-3350。合適的緩沖鹽包括，但不限于，選自磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和酒石酸鹽等的緩沖鹽。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的緩沖鹽的量在約1mm至約100mm緩沖鹽的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的緩沖鹽的量在約2mm至約50mm緩沖鹽的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的緩沖鹽的量在約3mm至約25mm緩沖鹽的范圍。在其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的緩沖鹽的量在約5mm至約15mm緩沖鹽的范圍。在另外的其它實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含約10mm緩沖鹽。在某些實(shí)施方案中，將緩沖鹽的ph調(diào)節(jié)至約ph6.0至約ph8.0的范圍。在其它實(shí)施方案中，將緩沖鹽的ph調(diào)節(jié)至約ph6.5至約ph7.5的范圍。在其它實(shí)施方案中，將緩沖鹽的ph調(diào)節(jié)至約ph6.7至約ph7.3的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽包括磷酸鹽緩沖鹽水（pbs）。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽包含濃度為約10mm的磷酸鹽緩沖鹽水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽包含濃度為約10mm和ph為約6.9的磷酸鹽緩沖鹽水。合適的張力調(diào)節(jié)劑包括，但不限于，氯化鈉，甘露醇，蔗糖，麥芽糖和右旋糖等。在一個(gè)實(shí)施方案中，張力調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的張力調(diào)節(jié)劑的濃度在約0至約350mm的范圍。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系包含的張力調(diào)節(jié)劑的濃度在約0至約175mm的范圍。在某些實(shí)施方案中，所述表面活性劑體系的張力在約250至約350mosmol/kg的范圍。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一和第二化合物和任選的第三化合物可以作為微粒懸浮在表面活性劑體系和水性緩沖液中。在一些實(shí)施方案中，第一化合物可以是無定形形式或結(jié)晶形式。通常，藥物粒度（d50）將在約0.05μm至約100μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度將在約0.1μm至約50μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度將在約0.1μm至約20μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約0.1μm至約10μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約0.1μm至約5μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約1μm至約5μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約0.05μm至約0.05μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約0.5μm至約5μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約5μm至約25μm的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，藥物粒度（d50）將在約25μm至約100μm的范圍內(nèi)。在另外的其它實(shí)施方案中，表面活性劑體系中的藥物粒度可以是混合的尺寸。例如，具有從相對(duì)較大到相對(duì)較小的基本上不同的粒度，可以實(shí)現(xiàn)制劑的可接受的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，因?yàn)樾☆w粒比大顆粒更快地被吸收和代謝。這種類型的混合粒度制劑可以通過在施用后早期向受試者提供藥物的快速釋放，同時(shí)在施用后在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍然保持藥物的長(zhǎng)效釋放，來增強(qiáng)本發(fā)明的長(zhǎng)效性質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的lap發(fā)明可以包括兩種或更多種基本上不同的粒徑，其允許第一化合物和第二化合物以及任選的第三化合物的更早和更晚的釋放，并且這種不同的吸收動(dòng)力學(xué)將是增強(qiáng)持久長(zhǎng)效的藥物暴露的手段。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一化合物為微粒形式，其中第一化合物的微粒尺寸范圍為約0.05μm至約100μm，其中所述微粒包含兩種或更多種基本上不同的粒徑。在另外的其它實(shí)施方案中，第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物顆粒被包封到基于聚合物的微粒中，其可以任選地隨后冷凍干燥用于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。當(dāng)關(guān)于本發(fā)明使用術(shù)語“包封”時(shí)，是指第一和第二化合物和任選的第三化合物基本上被聚合物包圍，盡管一些化合物仍然可以存在于所述包封化合物/聚合物結(jié)構(gòu)的表面。在使用之前，可以任選立刻將干燥的微粒懸浮在緩沖水溶液中。用于制備這種微粒的聚合物可以選自一系列可生物降解的聚合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（mw5-200kd）及其衍生物，例如基于聚乙二醇的兩親性聚合物等。微粒尺寸（d50）可以在約1μm至約100μm的范圍內(nèi)，并且藥物包封可以在約10％至約70％（w/w）的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物顆粒包封到基于聚合物的微粒（例如含有resomer?的那些微粒）中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物顆粒包封到基于聚合物的微粒（例如含有resomer?752s的那些微粒）中。在其它實(shí)施方案中，原位凝膠可用于包封第一化合物。這可以是包含第一化合物和水不溶性的凝膠形成聚合物的基于水混溶性有機(jī)溶劑的溶液。一旦施用（im或sc），有機(jī)溶劑就會(huì)消散，而水不溶性聚合物會(huì)沉淀出來以形成含有第一化合物的凝膠。然后隨著基于該聚合物的凝膠在體內(nèi)降解，第一化合物將緩慢擴(kuò)散出來。用于制備原位凝膠的聚合物選自一系列可生物降解的聚合物，包括聚（乳酸-共-乙醇酸）（mw5-200kd）及其衍生物，基于聚乙二醇的兩親性聚合物等。所述有機(jī)溶劑選自n-甲基吡咯烷酮（nmp）、二甲亞砜（dmso）、二甲基甲酰胺（dmf）、二甲基乙酰胺（dma）等。所述聚合物在所述有機(jī)溶劑中的濃度可以在1-50％（w/w）之間，而第一化合物的濃度可以在1-50％（w/w）之間?；蛘?，所述微粒制劑可以通過噴霧干燥方法制備。類似地，將如本文所述制備的含有第一化合物和所選擇的聚合物的有機(jī)溶液進(jìn)行噴霧干燥過程，其中有機(jī)溶劑在氮?dú)饬飨驴焖僬舭l(fā)以形成包封第一和第二化合物和任選的第三化合物的微粒。干燥溫度不低于35℃，并且溶液噴霧速率不小于0.1ml/min。對(duì)于原位凝膠微粒，第一化合物和選擇的聚合物可以共溶解在合適的有機(jī)溶劑中，其中有機(jī)溶劑必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：a）對(duì)所選擇的聚合物具有良好的溶解性；b）與水溶液具有良好的混溶性；和c）當(dāng)在人中使用時(shí)具有低毒性和已證明的安全性；例如n-甲基吡咯烷酮（nmp）、二甲亞砜（dmso）、二甲基甲酰胺（dmf）、二甲基乙酰胺（dma）等?？赏ㄟ^改變?cè)谌軇┲械木酆衔餄舛?、聚合物?duì)第一化合物的比率來配制所得的含第一化合物和所選聚合物的溶液，以便控制施用后的凝膠形成速率和隨后的藥物擴(kuò)散速率。該溶液最終通過以25kgy的最小劑量在干冰上進(jìn)行γ照射來進(jìn)行最終滅菌。聚合物的組合的實(shí)例包括作為潤(rùn)濕劑的聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯80）和作為穩(wěn)定劑的聚乙烯吡咯烷酮（pvp）（例如plasdonek29/32）。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于一種腸胃外藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，和聚山梨酯80和聚乙烯吡咯烷酮：plasdonek29/32。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于腸胃外施用的藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物，以及適用于通常已知的滅菌技術(shù)如γ照射、電子束照射和高壓滅菌的表面活性劑體系。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于腸胃外施用的藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物，以及可使用無菌技術(shù)制備的表面活性劑體系。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于腸胃外施用的藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物，以及適合于γ輻射滅菌的表面活性劑體系。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于腸胃外施用的藥物組合物，其包含第一和第二化合物和任選的第三化合物，以及適合于通過電子束照射或高壓滅菌消毒的滅菌技術(shù)的表面活性劑體系。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種用于腸胃外施用的藥物組合物，其可以以“即用型”無菌懸浮液或凍干劑的形式用于重新構(gòu)成。本發(fā)明的組合物可以通過皮下或肌肉內(nèi)注射施用。本發(fā)明的組合物還可以通過皮內(nèi)或玻璃體內(nèi)注射或植入來施用。本發(fā)明的組合物還可以通過其它腸胃外施用途徑施用。本發(fā)明的組合物的制備可以通過使用濕珠磨機(jī)研磨并通過γ照射滅菌來進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)特征是簡(jiǎn)化hiv的治療方案，目的是通過提供簡(jiǎn)化劑型來增強(qiáng)患者依從性，所述簡(jiǎn)化劑型含有治療有效量的第一和第二化合物和任選的第三化合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的特征還在于用于治療人類中的hiv感染的方法，所述方法包括向所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在治療hiv感染中的用途。本發(fā)明的特征在于制備用于醫(yī)學(xué)治療的根據(jù)本發(fā)明的藥物。本發(fā)明的特征在于制備用于治療hiv感染的根據(jù)本發(fā)明的藥物。本發(fā)明的特征還在于治療人類hiv感染的方法，所述方法包括在以片劑或溶液形式用第一和第二化合物和任選的第三化合物治療之前、期間或之后給所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文提及的“治療”延伸到治療已確立的疾病、感染或其癥狀。本發(fā)明的特征還在于用于預(yù)防人類中的hiv感染的方法，所述方法包括向所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的特征在于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防hiv感染中的用途。本發(fā)明的特征在于制備用于預(yù)防性醫(yī)學(xué)治療的根據(jù)本發(fā)明的藥物。本發(fā)明的特征在于制備用于預(yù)防hiv感染的根據(jù)本發(fā)明的藥物。本發(fā)明的特征還在于治療或預(yù)防人類hiv感染的方法，所述方法包括在以片劑或溶液形式用第一和第二化合物和任選的第三化合物治療之前、期間或之后給所述人施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。因此，在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的長(zhǎng)效制劑，所述長(zhǎng)效制劑包含具有以下結(jié)構(gòu)的第一化合物：（“第一化合物”）或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)合：具有以下結(jié)構(gòu)的第二化合物（“第二化合物”）：或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地結(jié)合具有以下結(jié)構(gòu)的第三化合物（“第三化合物”）：在用于腸胃外施用的藥學(xué)上可接受的載體中。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制用于皮下施用。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制用于肌肉內(nèi)施用。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為每周或更長(zhǎng)時(shí)間施用一次。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為每周施用一次。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為每月施用一次。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為每?jī)稍率┯靡淮巍Ｔ谄渌鼘?shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為每三月施用一次。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其被配制為在30天和365天之間的任何間隔施用一次。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其中所述化合物以結(jié)晶納米顆粒的形式存在于組合物中。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其中所述化合物以基質(zhì)釋放顆粒的形式存在于組合物中。在其它實(shí)施方案中，提供了包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物的藥物組合物，其中所述組合物可以通過γ照射最終滅菌。在其它實(shí)施方案中，提供了用于治療患有hiv感染的人中的hiv感染的方法，包括向該人施用單一治療藥物組合物，其包含治療有效量的長(zhǎng)效制劑，該長(zhǎng)效制劑包含第一和第二化合物和任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，在用于腸胃外施用的藥學(xué)上可接受的載體中。在其它實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防人中的hiv感染的方法，包括向有風(fēng)險(xiǎn)獲得hiv感染的人施用單一治療藥物組合物，其包含治療有效量的長(zhǎng)效制劑，該長(zhǎng)效制劑包含第一化合物和第二化合物和任選的第三化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽，在用于腸胃外施用的藥學(xué)上可接受的載體中。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了用于在患有hiv感染的人中治療hiv感染的方法，包括向該人施用lap藥物組合物，所述lap藥物組合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了用于在患有hiv感染的人中預(yù)防hiv感染的方法，包括向該人施用lap藥物組合物，所述lap藥物組合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：第一化合物、第二化合物和/或第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，并且還包含表面活性劑體系。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：第一化合物和第二化合物和/或任選的第三化合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其還包含表面活性劑體系，其中所述表面活性劑體系包含的表面活性劑的量在約0.1％（w/v）至約3％（w/v）表面活性劑的范圍，或在0.2％（w/v）至約0.4％（w/v）表面活性劑的范圍，或者所述表面活性劑體系包含約0.4％（w/v）表面活性劑。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：第一化合物和第二化合物和/或任選的第三化合物，以及選自度魯特韋（dolutegravir）和利托那韋（ritonavir）的一種或多種另外的化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了用于在患有hiv感染的人中治療hiv感染的方法，包括向該人施用一種lap藥物組合物，該lap藥物組合物包含：第一化合物和第二化合物和/或任選的第三化合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，以及選自度魯特韋（dolutegravir）和利托那韋（ritonavir）的一種或多種另外的化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，提供了一種lap藥物組合物，其包含：第一化合物和第二化合物和/或第三化合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽，以及任何增強(qiáng)劑（例如利托那韋）。所述增強(qiáng)劑可以在相同iv或sc注射器中與第一化合物同時(shí)施用，或者它可以以口服片劑或膠囊單獨(dú)施用。在其它實(shí)施方案中，包含第一化合物和第二化合物和/或任選的第三化合物的lap組合物僅在受試者已經(jīng)施用包含普遍接受的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（arv）方案的治療后施用給受試者。初始arv方案通常由與nnrti、pi（優(yōu)選用利托那韋[rtv]增強(qiáng)）、insti、或ccr5拮抗劑（即馬拉韋羅（maraviroc）[mvc]）組合的兩種nrti組成。在臨床試驗(yàn)中，基于nnrti、pi、insti或ccr5拮抗劑的方案在大多數(shù)患者中都導(dǎo)致hivrna減少和cd4細(xì)胞增加。例如，對(duì)于初次接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（arv）治療的患者，一種普遍接受的arv方案可以選自以下任何一種：依法韋侖（efavirenz）/富馬酸替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate）/恩曲他濱（emtricitabine）（efv/tdf/ftc）利托那韋增強(qiáng)的阿扎那韋（atazanavir）+富馬酸替諾福韋酯/恩曲他濱（atv/r+tdf/ftc）利托那韋增強(qiáng)的達(dá)蘆那韋（darunavir）+富馬酸替諾福韋酯/恩曲他濱（drv/r+tdf/ftc）拉替拉韋（raltegravir）+富馬酸替諾福韋酯/恩曲他濱（ral+tdf/ftc）。本發(fā)明的藥物組合物以適于腸胃外施用的藥物組合物形式提供。所述組合物還可以包括安全且有效量的其它活性成分，例如抗微生物劑、抗病毒劑或防腐劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，用于治療所需的活性成分的量將根據(jù)多種因素而變化，包括所治療的病癥的性質(zhì)和患者的年齡和狀況，并且最終由主治醫(yī)師，獸醫(yī)或保健醫(yī)生決定。本發(fā)明的組合物使得患者能夠免于多劑量方案而得到更多自由，并且減輕了記住復(fù)雜的每日施用時(shí)間和計(jì)劃表所需的辛苦。本發(fā)明的組合物特別適合于作為單劑量每月、每?jī)蓚€(gè)月或每三個(gè)月或以30至365天之間的任何間隔（包括每六個(gè)月或十二個(gè)月）施用。有利地，本發(fā)明的組合物可以每月施用一次。本發(fā)明的組合物作為多藥物治療方案的組分可以與其它藥物制劑組合使用。這樣的組合可以以一個(gè)劑量單位（例如固定劑量組合）施用于受試者，或者其可以以單獨(dú)的劑量單位施用。本發(fā)明的組合物還可以包裝為制品，所述制品包含：治療有效量的式（i）化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和治療有效量的一種或多種以下藥物：核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑和整合酶抑制劑。包裝材料還可以具有在其上印刷的與所述藥物組合物相關(guān)的標(biāo)簽和信息。此外，制品可以包含含有產(chǎn)品信息的說明書、報(bào)告、通知、小冊(cè)子或傳單。這種形式的藥物信息在制藥工業(yè)中被稱為“包裝插頁”。包裝插頁可以附著于或包括在藥品制品中。包裝插頁和任何制品標(biāo)簽提供了與藥物組合物有關(guān)的信息。所述信息和標(biāo)簽提供了醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者使用的各種形式的信息，描述了管理機(jī)構(gòu)（如美國(guó)食品和藥物管理局）要求的組成、其劑量和各種其它參數(shù)。本發(fā)明還提供了以下實(shí)施方案：（a）腸胃外藥物組合物，其包含有效量的第一和第二化合物和/或任選的第三化合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽，用于長(zhǎng)期治療hiv感染或在有被hiv感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中防止hiv感染，其中所述組合物以至少一周的時(shí)間間隔間歇地施用。（b）根據(jù)（a）的組合物，其中所述組合物每?jī)芍苁┯靡淮巍＃╟）根據(jù)（a）的組合物，其中所述組合物每月施用一次。（d）根據(jù)（a）至（c）中任一項(xiàng)的組合物，其中，選擇第一和第二化合物和/或任選的第三化合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽中的每一種的有效量，使得在受試者中的第一和第二化合物和/或任選的第三化合物的血漿濃度在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持在最大血漿水平（其是引起顯著副作用的血漿水平）和最小血漿水平（其是使得第一和第二化合物和任選的第三化合物提供有效治療或預(yù)防hiv感染的最低血漿水平）之間的水平。（e）根據(jù)（d）的組合物，其中，將受試者的血漿水平保持在等于或高于約150ng/ml，特別是等于或高于約600ng/ml的水平。（f）根據(jù)（a）至（e）中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物通過皮下或肌肉內(nèi)施用。（g）根據(jù)（a）至（f）中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含上述包含聚山梨醇酯和/或聚乙烯吡咯烷酮的表面活性劑體系。（h）一種治療或預(yù)防人hiv感染的方法，包括根據(jù)上述（a）至（g）中任一項(xiàng)的藥物組合物?？梢赃x擇施用的第一和第二化合物和任選的第三化合物的劑量(其是用于本發(fā)明的腸胃外組合物中的化合物的量)，以使得所述化合物在受試者中的血漿濃度在延遲的時(shí)間段內(nèi)保持高于最小血漿水平。在本文中，術(shù)語“最小血漿水平”（或cmin）是指最低的有效血漿水平，即提供有效預(yù)防或治療hiv感染的化合物血漿水平。在hiv從感染hiv的個(gè)體傳播到未感染hiv的個(gè)體的情況下，這是有效抑制所述傳播的最低血漿水平。受試者中的包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的lap制劑的血漿水平可以保持在約170ng/ml、約700ng/ml或約1000ng/ml的高于最低血漿水平的水平。受試者中的所述化合物的血漿水平可以保持在這些最低血漿水平以上，因?yàn)樵诟退綍r(shí)，藥物可能不再有效，從而增加hiv感染的傳播風(fēng)險(xiǎn)，并且可能不適合治療hiv感染對(duì)象。所述化合物的血漿水平可以保持在更高水平以避免hiv突變的發(fā)展，同時(shí)保持安全界限。包含第一和第二化合物和（i）的lap制劑的施用模式的優(yōu)點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)高cmin水平而沒有相應(yīng)的高cmax，這可以減輕與cmax相關(guān)的潛在副作用?？梢赃x擇待施用的第一和第二化合物和任選的第三化合物的有效量，以使得受試者中的血漿濃度在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持在最大血漿水平（或cmax）和最小血漿水平（或cmin）之間的水平。在一些實(shí)施方案中，受試者中所述化合物的血漿水平可以保持在最小血漿水平（或如上所述的cmin）和化合物（i）的較低的最大血漿水平（或cmax）（其被定義為對(duì)應(yīng)于所述化合物在治療上起作用的最低血漿水平的水平）之間。所述化合物在治療上起作用的最低水平是有效抑制hiv在感染hiv的個(gè)體中的復(fù)制的最低血漿水平，以使得hiv的病毒載量相對(duì)較低，例如其中病毒載量（表示為病毒rna在指定體積的血清中的拷貝的數(shù)量）低于約200拷貝/ml，特別是低于約100拷貝/ml，更特別是低于50拷貝/ml，特別是低于hiv檢測(cè)的檢測(cè)限。如上所述，所述化合物的血漿水平取決于施用的每次腸胃外劑量中活性成分的量。然而，它也取決于使施用的頻率（即每次施用之間的時(shí)間間隔）。兩個(gè)參數(shù)可用于將血漿水平引導(dǎo)至期望值。當(dāng)施用不太頻繁時(shí)，劑量可以更高。盡管所述化合物的血漿水平應(yīng)保持低于最大值或高于最小值，但它們可能在相對(duì)短的時(shí)間段（其可以為盡可能短）內(nèi)超過最大值或降至最小值以下。因此，最大和最小血漿水平可以表示為在某一時(shí)間段內(nèi)的平均血漿水平。在一些情況下，在施用后不久可能有小的初始血漿濃度峰值，之后血漿水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本發(fā)明的組合物方便地允許以單位劑型施用第一和第二化合物和任選的第三化合物，所述單位劑型含有，例如，約1mg至約1000mg，約20mg至約100mg，約20mg至約300mg，約25mg至約800mg，約25mg至約100mg，約100mg至約200mg，約200mg至約400mg，約100mg至約800mg，約100mg至約600mg，約100mg至約400mg/單位劑型，或約400mg至約800mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑量為約100mg至約200mg，其每月一次施用于受試者。在一些實(shí)施方案中，可以存在大體上高于較后維持劑量的初始負(fù)荷劑量。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，第一化合物最初以范圍為400mg至800mg的量的負(fù)載劑量施用于受試者，然后以范圍為約20mg至約300mg的量的作為維持劑量施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者可以最初以800mg給藥，然后以100mg給藥。在所述制劑中的第一和第二化合物和任選的第三化合物的單位劑量濃度可以選自以下范圍中的任一個(gè)：0.05-0.5μm，0.5-1μm，1-5μm，5-25μm，25-50μm，或50-150μm?？梢曰诩s1mg/天至約50mg/天，優(yōu)選3mg/天至約30mg/天計(jì)算待施用的劑量。這對(duì)應(yīng)于約7mg至約350mg，優(yōu)選約20mg至約200mg的每周劑量，或?qū)?yīng)于約30mg至約1500mg，優(yōu)選約90mg至約900mg的每月劑量。其它給藥方案的劑量可以通過將每日劑量與每次給藥之間的天數(shù)相乘來容易地計(jì)算?？梢曰诩s0.001mg/kg/天至約1mg/kg/天，優(yōu)選0.05mg/kg/天至約0.5mg/kg/天計(jì)算待施用的劑量。這對(duì)應(yīng)于約0.5mg至約500mg，優(yōu)選約20mg至約200mg的每周劑量，或?qū)?yīng)于約30mg至約1500mg，優(yōu)選約90mg至約900mg的每月劑量。其它給藥方案的劑量可以通過將每日劑量與每次給藥之間的天數(shù)相乘來容易地計(jì)算。一旦施用，受試者中第一和第二化合物和任選的第三化合物的血漿水平可以或多或少是穩(wěn)定的。在血漿水平的初始上升之后，可以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)模式。“穩(wěn)態(tài)”是指其中在受試者的血漿中存在的藥物的量在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)保持在大致相同水平的狀況。隨后，第一和第二化合物和任選的第三化合物的血漿水平可以隨時(shí)間逐漸降低，并且當(dāng)達(dá)到最小血漿水平時(shí)，可以施用下一劑量的第一和第二化合物和任選的第三化合物。術(shù)語“保持在大致相同水平”不排除在可接受范圍內(nèi)，例如在約30％，約20％或約10％內(nèi)，可存在血漿濃度的小波動(dòng)。第一和第二化合物和任選的第三化合物的腸胃外組合物可以通過靜脈內(nèi)注射或優(yōu)選通過皮下或肌內(nèi)施用來施用。本發(fā)明基于使用包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的活性成分的腸胃外組合物，因此選擇載體的性質(zhì)以適合腸胃外施用。在大多數(shù)情況下，載體將包括無菌水，盡管可以包括其它成分，例如來幫助溶解。例如，可以制備注射液或懸浮液，其中載體包括鹽水、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。此外，載體可以包含上述表面活性劑體系，例如聚山梨醇酯和聚乙二醇。本發(fā)明的包含第一和第二化合物和任選的第三化合物的腸胃外藥物組合物是長(zhǎng)效的。因此，與常規(guī)組合物或與化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一和第二化合物和任選的第三化合物相似的其它化合物相比，所述組合物可以以長(zhǎng)的時(shí)間間隔施用用于治療或預(yù)防hiv感染。本發(fā)明的組合物可間歇地施用于患者，例如每周一次，每月一次，每2個(gè)月一次或每3個(gè)月一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以對(duì)于第一至三月以較高劑量（例如800mg）作為“負(fù)荷劑量”施用，而在第一月至第幾個(gè)月后，可以降低劑量。因此，本發(fā)明的組合物和通過使用其的皮下（sc）或肌內(nèi)（im）注射的施用可以導(dǎo)致藥物（藥丸）負(fù)擔(dān)或患者依從性困難的顯著減少。此外，本發(fā)明的組合物的這種間歇給藥可有助于將治療保持在適當(dāng)?shù)囊缽男?，這導(dǎo)致防止耐藥性hiv的出現(xiàn)并且維持治療效果延長(zhǎng)的時(shí)間段。在實(shí)施方案中，第一化合物制劑是用于肌內(nèi)或皮下注射施用的液體懸浮液形式，濃度范圍為10mg/ml至250mg/ml，并且注射體積最高達(dá)4ml（例如2次注射，每次2ml）。實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和舉例說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的具體實(shí)施方案。給出這些實(shí)施例僅用于說明，并且不應(yīng)被解釋為限制，因?yàn)樵诓幻撾x本發(fā)明的精神和范圍的情況下許多變化是可能的。第一化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過按照源自2011年12月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/576448的pct公開申請(qǐng)no.wo2013090664（其公開了一類可用于治療hiv感染和艾滋病的化合物）的教導(dǎo)來合成。使用thermoorion9110djwp微電極和metrohmn827ph計(jì)進(jìn)行ph測(cè)量。使用advanced微樣品滲透壓儀（micro-osmometer）3320進(jìn)行滲透壓測(cè)量。使用retschpm400行星式磨機(jī)進(jìn)行濕式珠磨。實(shí)施例1：lap載體的制備將1.0g聚山梨醇酯80加入到0.5l的容量瓶中。將約100ml的注射用水（wfi）加入該瓶中以溶解。將8.5g的plasdonek29/32加入到該瓶中，同時(shí)另外加入300ml的wfi。用攪拌棒攪拌內(nèi)容物以溶解。加入磷酸鹽緩沖液：0.11039gnah2po4；0.27598gnah2po4:h2o；和0.22572gna2hpo4以及4.16389g作為等滲劑的nacl。將混合物再次攪拌以溶解，然后定容至500ml。將溶液通過0.22微米的corning濾器過濾。所得lap載體是在磷酸鹽緩沖液（0.004mnah2po4和0.006mna2hpo4）中的1.7％w/vplasdonek29/32和0.2％w/v聚山梨醇酯80。實(shí)施例2：均質(zhì)化的懸浮液組合物（a）用于皮下注射（sq）的在lap載體中的2.5mg/ml的第一化合物均化溶液。將17.5mg的第一化合物加入到具有卷邊蓋的10ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至7克的重量。使用手持polytronpt1200f均質(zhì)器將該溶液勻化1-2分鐘，同時(shí)速度從低增加到接近最大值。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。所得的題述溶液的摩爾滲透壓濃度為299mosm/kg，ph為6.92。該溶液用于5mg/kg的sq注射。（b）用于sc和im（肌內(nèi)）注射的在lap載體中的10.0mg/ml的第一化合物均化溶液將80mg的第一化合物加入到具有卷邊蓋的10ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至8克的重量。使用手持polytronpt1200f均質(zhì)器將該溶液勻化1-2分鐘，同時(shí)速度從低增加到接近最大值。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。所得的題述溶液的摩爾滲透壓濃度為300mosm/kg，ph為7.25。該溶液用于5mg/kg的im注射和20mg/kg的sq注射。（c）用于sc和im（肌內(nèi)）注射的在lap載體中的25.0mg/ml的第一化合物均化溶液將250mg的第一化合物加入到具有卷邊蓋的20ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至10克的重量。使用手持polytronpt1200f均質(zhì)器將該溶液勻化1-2分鐘，同時(shí)速度從低增加到接近最大值。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。所得的題述溶液的摩爾滲透壓濃度為323mosm/kg，ph為7.68。該溶液用于2.5mg/kg的im注射和2.5mg/kg的sq注射。（d）用于im注射的在lap載體中的40.0mg/ml的第一化合物均化溶液將160mg的第一化合物加入到具有卷邊蓋的5ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至4克的重量。使用手持polytronpt1200f均質(zhì)器將該溶液勻化1-2分鐘，同時(shí)速度從低增加到接近最大值。然后將溶液在環(huán)境室溫下攪拌。所得的題述溶液的摩爾滲透壓濃度為329mosm/kg，ph為7.87。該溶液用于20mg/kg的im注射。實(shí)施例3：濕式珠磨配方（a）制備在lap載體中的第一化合物的濕式珠磨的儲(chǔ)備懸浮液將500mg的第一化合物稱重至50ml的研磨容器中。將式i的化合物加入到具有卷邊蓋的10ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至10克的重量，由此獲得100mg/ml的懸浮液。以4倍懸浮液體積加入珠粒，并用安全帶密封研磨容器。使用行星式磨機(jī)pm400以250rpm開始研磨3小時(shí)，間隔15分鐘。3小時(shí)后，將研磨容器在環(huán)境室溫下放置在行星式磨機(jī)中過夜。使用25mmeasypressuresyringefilterholder（篩孔尺寸：149微米）過濾珠粒。收集乳狀懸浮液并用攪拌棒攪拌以消泡。所得的濕式珠磨（wbm）懸浮液的摩爾滲透壓濃度為303mosm/kg，ph為7.2。該溶液用于制備下面的wbm懸浮液。（b）用于im注射的在lap載體中的10.0mg/ml的第一化合物的wbm懸浮液將0.426g實(shí)施例3（a）的wbm懸浮液加入到具有卷邊蓋的5ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至2克的重量。旋動(dòng)內(nèi)容物以混合。所得題述溶液的ph為6.87。該溶液用于5mg/kg的im注射。（c）用于sq注射的在lap載體中的2.5mg/ml的第一化合物的wbm懸浮液將0.266g實(shí)施例3（a）的wbm懸浮液加入到具有卷邊蓋的10ml透明無菌小瓶中。加入lap載體（實(shí)施例1中制備的）至5克的重量。旋動(dòng)內(nèi)容物以混合。所得題述溶液的ph為6.78。該溶液用于5mg/kg的sq注射。在sprague-dawley大鼠中以5和20mg/kg劑量進(jìn)行sq和im注射，同時(shí)測(cè)量t1/2，cmax，tmax和auc。結(jié)果示于表1和圖1中。在圖1中，人蛋白質(zhì)校正的ic90=4.31ng/ml；y軸為lap濃度平均值（n=3，每個(gè)im/sq途徑）；t1/2iv=3.4小時(shí)；以及auc0-24iv=2.96hr*μg/ml。表1a=24天；b=57天；c=17天；以及d=42天。還在比格犬中以5和20mg/kg劑量進(jìn)行sq和im注射，同時(shí)測(cè)量t1/2，cmax，tmax和auc。結(jié)果顯示在表2和圖2中。在圖2中，人蛋白質(zhì)校正的ic90=4.31ng/ml；y軸為lap濃度平均值（n=3，每個(gè)im/sq途徑）；t1/2iv=6.9小時(shí)；以及auc0-24iv=4.15hr*μg/ml。表2a=22天；b=40天；c=17天；以及d=36天。實(shí)施例4：大鼠lap研究的實(shí)驗(yàn)程序;對(duì)于一個(gè)配方，如果需要>1μm的粒徑（d50），則將藥物（第一化合物）直接懸浮在緩沖水溶液中，或者首先通過空氣碾磨研磨成更理想的粒徑，然后制備懸浮液。在這種情況下，通過將藥物和緩沖溶液組分稱重到合適的容器中，然后加入注射用水來制備懸浮液。然后將混合物渦旋，直到形成均勻的懸浮液，沒有可見的附聚物。然后加入額外的注射用水到目標(biāo)體積。或者，如果期望<1μm的粒徑（d50），則首先如上所述將藥物懸浮在緩沖溶液中，然后進(jìn)行珠磨或微流化過程，以將粒徑減小至亞微米范圍。然后將制備的懸浮液以25kgy的最小劑量通過γ輻射進(jìn)行最終滅菌。對(duì)于第二配方，將藥物（第一化合物）和選擇的包封聚合物共溶于合適的有機(jī)溶劑中，其中有機(jī)溶劑滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：a）對(duì)第一化合物和選擇的聚合物具有良好的溶解性；b）不與水混溶；c）具有低沸點(diǎn)，因此具有良好的揮發(fā)性。合適的有機(jī)溶劑是，例如，二氯甲烷（用于本實(shí)施例），氯仿，乙酸乙酯，甲酸乙酯等。然后將溶液以1:2至1:100的體積比與含有0.1-10％（w/v）表面活性劑的水混合以形成均勻的乳液，所述表面活性劑選自聚乙烯醇（pva-本實(shí)施例中使用1％pva）、聚乙烯吡咯烷酮（pvp）、泊洛沙姆、聚山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯等。然后將乳液進(jìn)行真空蒸發(fā)以完全除去揮發(fā)性有機(jī)溶劑，例如在轉(zhuǎn)子蒸發(fā)器（rotorvap）中。然后將均勻的懸浮液離心，并將所得顆粒狀物用注射用水洗滌3次以除去表面活性劑。然后將洗滌過的顆粒狀物在合適的容器中用注射用水重懸，隨后冷凍干燥成包封第一化合物的粉末狀微粒。然后通過以25kgy的最小劑量在干冰上進(jìn)行γ照射，最終對(duì)微粒進(jìn)行最終滅菌。微粒a：(藥物：resomer752s1:1)微粒b：(藥物：resomer752s1:2)。在研究當(dāng)天，通過渦旋將微粒a（第一化合物：resomer752s1:1）和b（第一化合物：resomer752s1:2）分別與0.912ml和0.945ml載體混合，直到得到?jīng)]有大的附聚物的視覺均勻的懸浮液。將藥物懸浮液配制成均勻的1ml懸浮液，并通過渦旋重懸，直到獲得目視均勻的懸浮液，沒有大的附聚物。對(duì)于第一化合物的肌肉內(nèi)施用途徑，每個(gè)制劑給藥三只雄性crl：cd大鼠并取樣。第一化合物的肌內(nèi)劑量以20mg/kg的單次劑量和0.5ml/kg的劑量體積施用。在劑量施用后的0.5、1、2、4、6、8、12和24小時(shí)和最高至1680小時(shí)收集血樣。對(duì)于給藥后的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通過剪尾法收集約0.1ml血樣，并立即冷凍并在-70℃儲(chǔ)存直到分析。然后使用基于蛋白質(zhì)沉淀的方法，之后通過lc-ms/ms分析，分析大鼠血樣的第一化合物的濃度。該實(shí)施例的結(jié)果示于表3中并圖示在圖3中。表3途徑（劑量）配方t1/2(天)cmax(ng/ml)tmax(hr)auc0-1680h/70天(h*mg/ml)im5mg/kg藥物懸浮液16±0.6284.0±129.85.3±2.356.5±18.7im5mg/kg微粒a11±5.7612.7±143.48.7±3.149.5±7.8im5mg/ig微粒b10.0±3.5424.7±82.410.0±3.546.2±5.3當(dāng)前第1頁12