專利名稱：提供藥物長效治療的方法和裝置的制作方法
發(fā)明的背景本發(fā)明涉及將所需要的藥物治療效應維持長時間的治療方法和裝置。特別是，本發(fā)明涉及以升高的釋放速率長時間在胃腸道內提供藥物釋放的方法和裝置。這樣，在足以維持整個延長治療期所需藥物治療效應的部分給藥期以升高的速率釋放藥物。
根據37 CFR 1.97和1.98包括已公開信息的相關技術描述為了產生藥理效應，藥物必須在其體內作用部位達到適當的濃度。藥物利用度受眾多因素的影響，包括給藥量、從其給藥部位吸收的程度和速度、其分布、在組織內的結合或定位、其生物轉化和排泄。藥物利用度的一個常用指標是給藥后患者血液或血漿或其它適當的體液或組織中達到的藥物濃度。為了方便起見，下文可將濃度稱作“血漿藥物濃度”，意在包括任何適當的體液或組織中測得的藥物濃度。血漿藥物濃度提供很有用的信息，例如包括關于不同藥物劑型和/或不同給藥途徑的比較信息。此外，各種藥物效應包括所需要的藥理效應即藥物治療效應及不希望有的藥理效應即副作用，它們與特定的血漿藥物濃度或血漿藥物濃度范圍相關。
對于口服給藥的藥物劑型來說，吸收發(fā)生在胃腸道(″g.i.″)，受很多因素的影響，包括局部微環(huán)境的理化性質，如表面積、血流和膜性能(這在胃腸道的不同部位是有顯著差異的)、藥物本體的理化性質、藥物濃度、藥物特異性轉運機制的存在與否和活性等。口服劑型藥物的吸收速率的一個重要的因素是藥物從劑型釋放的速率。口服劑型藥物釋放速率典型地用體外溶出度來衡量，即每單位時間藥物從劑型中釋放的量。
常規(guī)口服劑型可描述為“立即釋放”，因為基本上在給藥后的很短時間(即數分鐘)內藥物的全部劑量都從劑型中釋放出來。當釋放的大量藥物被吸收時，血漿藥物濃度典型地迅速升至最高濃度即峰濃度，繼而因藥物在組織內分布、結合即定位、生物轉化和/或排泄而降低。不同藥物這降低的時間是不同的，且取決于很多因素，但此時間將是特定藥物的特性。一般來說，在血漿藥物濃度升高、達峰值和降低的某些時段，藥物提供其治療效應，即血漿藥物濃度達到或超過有效濃度。此外，在此時段的某些時間點，即當血漿藥物濃度降低至低于有效濃度的水平時，治療效應消失。此外，經常在達到峰濃度的前后的時間段即血漿藥物濃度在最高范圍內時，不希望有的副作用可變得明顯起來。
鑒于上述情況，可以認識到，在血漿藥物濃度處于有效血漿藥物濃度范圍內的期間，出現持續(xù)的藥物療效。但是，由于血漿藥物濃度隨時間而降低，因此必須按適當的間隔給予多劑立即釋放的藥物劑型以確保血漿藥物濃度保持在有效濃度范圍內或再升至有效濃度范圍。但是，同時需要避免血漿藥物濃度升高較高范圍到和/或保持在較高范圍內太長的時間，或將其縮短到最短的時間。因此，對于很多藥物來說，必須按適當的間隔給予多劑獨立劑量的立即釋放劑型，以將所需要的和不希望有的藥理效應在延長的治療期間保持于滿意的平衡狀態(tài)。
改進藥物治療的努力其焦點之一是提供非立即釋放的口服藥物劑型，它們主要通過改變藥物從劑型中釋放的速率影響藥物的吸收。這些非立即釋放給藥系統(tǒng)的例子包括延緩釋放和持續(xù)釋放系統(tǒng)。持續(xù)釋放劑型一般在比立即釋放劑型長的時間內釋放藥物。有很多方法達到從本領域已知的口服劑型中持續(xù)釋放藥物。如Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990版第1682-1685頁所述，這些不同的方法包括例如擴散系統(tǒng)(如儲庫裝置和骨架裝置)、溶出系統(tǒng)(如膠囊化溶出系統(tǒng)，包括如“微型定時藥丸”(tiny time pills))和骨架溶出系統(tǒng)、擴散/溶出系統(tǒng)組合、滲透系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)。
據信，提供能在長時間內以基本恒定的釋放速率釋放藥物的持續(xù)釋放口服劑型是特別令人滿意的。這樣，對于很多藥物來說，在藥物開始釋放的短時間內血漿藥物濃度開始上升，然后在藥物以恒速連續(xù)釋放的長時間內基本上保持恒定。對于很多藥物來說，在長時間治療過程中，該基本恒定的血漿藥物濃度與基本恒定的藥物效應相關。而且，由于避免了開始的相對較高的峰血漿藥物濃度，副作用可能就不成為問題了。因此，恒定釋放劑型的優(yōu)點包括減少了所需要的經時給藥次數和提供需要的和不希望有的藥物藥理效應之間的更好平衡。
特別是滲透藥物劑型，在提供長時間恒定釋放藥物方面已獲顯著的成功?？偟膩碚f，滲透劑型利用滲透壓產生使液體吸入至少部分由半滲透壁所形成的隔室的驅動力，該半滲透壁允許液體自由滲透，但藥物或滲透劑不能滲透，如果有的話。通過設計一種系統(tǒng)，它能提供較穩(wěn)定的滲透壓及具有合適的藥劑出口裝置，使藥劑因較穩(wěn)定的滲透壓而以相應于吸入液體的速率進行釋放，可達到基本穩(wěn)定的釋藥速度。滲透系統(tǒng)的一個明顯的優(yōu)點是操作是非pH依賴性的，因此，甚至當劑型通過胃腸道、遇到具有顯著不同的pH值的微環(huán)境時，仍能在整個長時間中以滲透壓決定的速率持續(xù)下去。
驚人地簡單但高度有效的滲透裝置是本領域已知的，它包含在混合物中的藥物和賦形劑并任選地包含在該隔室中的滲透活性成分。這些裝置雖然對很多藥物有效，但其釋放速率常隨時間而降低，不可能完全給出所荷藥物。一種較復雜型的滲透裝置在半滲透壁形成的隔室中包含兩種成分層。第一成分層包含在混合物中的藥物和賦形劑，并任選地包含滲透活性成分，在此隔室中形成可釋出的藥物制劑，而第二成分層包含滲透活性成分但不包含藥物。第二成分層中的滲透活性成分典型地包括分子量較大的滲透聚合物，當液體滲入時顯示溶脹，這樣就不出現通過藥物制劑的出口裝置釋放這些成分。第二成分層稱作“推動層”，因為當液體吸入時，滲透聚合物溶脹，推動第一成分層的可釋藥物制劑，從而促進以基本恒定的速率釋放藥物制劑。上述裝置是已知的，例如，下面的Alza有限公司擁有的美國專利4,327,725；4,612,008；4,783,337；和5,082,668，這些專利均以其全文引入本文作為參考。
雖然恒定釋放劑型對很多不同藥物治療均證明是有效的，但有些臨床情況它們不是完全滿意的。業(yè)已觀察到，一些接受恒定釋放劑型治療某些病情或疾病的患者，在滿意的治療期結束前藥物治療效應即降低，盡管預期達到維持基本恒定的藥物釋放能提供持續(xù)的療效。因此，當緩釋劑型在延長的時間內以基本恒定的速率釋放藥物的緩釋劑型不能令人滿意時，為了在所需的長治療期內維持所需藥物治療效應，而對方法和裝置的提供保持著需求。
發(fā)明的概述本發(fā)明的一個方面是對預定的治療期結束前所給藥物的治療效應即意外降低的臨床情況提供改善的藥物治療。在一種典型的臨床情況中驚人地發(fā)現，在延長的時間內以上升的釋放速率而不是基本恒定地給藥可提供不降低的治療效應直至延長的治療期結束。
鑒于這樣的發(fā)現，即以基本上升的釋放速率給藥可提供改善的藥物治療，對適于在適當延長的時間內提供這種釋放速率的緩釋口服劑型的需求增加了。因此，本發(fā)明的另一個方面包括提供在延長的時間內提供上升的釋放速率的緩釋口服劑型、制備這種劑型的方法和使用這種劑型使治療效應維持所需的長治療期。
本發(fā)明者驚人地發(fā)現，可得到在延長的時間內顯示藥物釋放速率上升的口服滲透劑型。特別是，本發(fā)明涉及用于在延長的時間內提供上升的藥物釋放速率的雙層或三層片芯的滲透劑型。另外，為了提供快速起始發(fā)生的藥物作用，本發(fā)明還涉及另外包含立即釋放藥物的劑型。
本發(fā)明的雙層口服滲透劑型包括第一成分層，該層包含所選的藥物和用于在水合時形成可輸送的藥物組合物的賦形劑；及第二推進層，該層包含遇液體可膨脹的滲透聚合物和賦形劑，包含在半透膜形成的隔室內，并具有藥物從隔室釋放的出口裝置。將這兩層壓成雙層片芯，然后包以半透膜并形成藥物經其釋放的合適的開口。重要的是，當二成分層壓在一起提供在每個窄端有一個不同層的具有“膠囊形”構型的縱向壓制片(“LCT”)芯時，形成此處揭示的雙層片芯。
各種特征的組合，包括各成分層的滲透性、半透膜的液體通量和片芯的構型確保藥物在長時間內以上升的速率釋放。在一個優(yōu)選實施例中，用較大濃度(至少約35％)的滲透有效溶質或滲透劑(osmagent)如氯化鈉達到推進層的足夠活性。此外，第一成分層中以包括山梨醇為佳。
本發(fā)明的三層滲透口服劑型包括新型三層片芯，有半透膜包圍，并具有經半透膜釋放藥物劑型的合適的出口裝置。新型三層片芯具有第一含藥層、第二含藥層和第三推進層。在實施中，通過劑型各成分的協同作用，藥物成功地從第一含藥層、然后從第二含藥層釋放。本發(fā)明者發(fā)現，藥物濃度梯度促進在長時間內達到上升的藥物釋放速率。因而，含藥層中的其它賦形劑可更靈活地變化，以適應于其它用途，如制造便利和藥物美觀。用此方法，能可靠地和有效地制備具有所需的長期持續(xù)和上升速率的可靠的藥物釋放的劑型。
較佳的是使用如上所述的LCT芯構型，以加強三層芯的水合。另外，在半透壁組成中較佳為包括助流劑(flux-enhancing agent)。在最近的一個優(yōu)選實施例中，包括LCT三層芯構型、第一和第二成分層間合適的藥物濃度梯度、成分層的滲透性和半透膜的液體通量的這些特征的組合能達到所需要的在長時間內藥物釋放的速率上升。
有一些臨床情況和藥物治療可用提供長時間內釋放速率持續(xù)、上升的劑型加以改善。如此處所述的典型劑型包括作用子中樞神經系統(tǒng)的藥物和作用于心血管的藥物。本領域技術人員會認識到，本發(fā)明可用于很多其它類型的藥物和藥物治療。合適的藥物類型的例子包括(但不限于)抗感染藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥、防治關節(jié)炎藥、平喘藥、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗組胺藥、抗炎藥、抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗震顫麻痹藥、止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、解痙藥、抗膽堿能藥、擬交感藥、鈣通道阻滯劑、β-阻斷劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、ACE抑制劑、利尿藥、血管擴張劑、減充血劑、激素、催眠藥、免疫抑制劑、擬副交感藥、前列腺素、蛋白質、肽類、鎮(zhèn)靜劑和安定藥。
此處所述典型的臨床情況涉及用哌醋甲酯治療ADHD。因此，本發(fā)明還涉及制備哌醋甲酯緩釋口服劑型，該劑型可在延長的時間內提供持續(xù)、上升的藥物釋放速率。
本發(fā)明者進一步發(fā)現，在延長的時間內提供持續(xù)、上升的藥物釋放速率的哌醋甲酯緩釋口服劑型可用來對ADHD進行每天一次的有效治療。因此，與多劑立即釋放的哌醋甲酯提供的治療效應相比，本發(fā)明通過減少對哌醋甲酯一天多次劑量的需求和提供整天的治療效應來改善藥物對ADHD的藥物治療。
從下面的發(fā)明詳述和所附的權利要求書可更明了上述及其它特征和優(yōu)點。
雖然這里用含典型具體藥物的例示劑型、制備這些劑型的方法和使用含哌醋甲酯劑型以提供所需要的治療結果的方法來闡述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些例示的實施方案。就本領域技術人員根據本說明書所能理解的任何合適的藥物和藥物治療而言，本發(fā)明廣泛地包含了在延長的時間內提供持續(xù)、上升的藥物釋放速率的緩釋口服劑型、制備這些劑型的方法和使用這些劑型使治療效應維持所需要的長時間的方法。
幾幅附圖的簡單描述

圖1是按照本發(fā)明的雙層滲透劑型的斷面圖。
圖2是按照本發(fā)明的三層滲透劑型的斷面圖，該劑型還包含立即釋放的藥物外衣和美學外衣。
圖3是從實施例6所述本發(fā)明的優(yōu)選實施例中經時釋放藥物量的圖示。
圖4是按實施例7所述實驗給藥方案(◇)和標準給藥方案(●)給予哌醋甲酯后獲得的經時血漿藥物濃度的圖示。
發(fā)明的詳細描述很多有效藥物治療利用立即釋放口服劑型以間隔的時間給藥來維持長治療期的治療效應。而且，很多藥物的緩釋劑型是已知的，特別是恒速釋放口服劑型。有很多有效的藥物治療例子利用恒速釋放口服劑型提供所需要的長治療期治療效應。在很多情況下，這些藥物治療提供優(yōu)于利用立即釋放口服劑型以間隔的時間給藥的藥物治療。但是，有些臨床情況出乎意料地出現恒速釋放劑型在所需要的長治療期結束前治療效應即降低。
用提供長期基本恒速藥物釋放的緩釋口服藥物劑型進行藥物治療而不完全滿意的一個臨床例子是用中樞神經系統(tǒng)(CNS)興奮藥治療各種病況和疾病，包括注意力渙散疾病(ADD)和注意力渙散多動癥(ADHD)。兒童常被診斷為這些疾病，但也可見于成人。用CNS興奮藥治療這些和其它精神疾病歷史已久。約25年前，哌醋甲酯替代苯丙胺作為主要的處方用興奮劑用于治療兒童ADHD。
罹患ADHD兒童的哌醋甲酯治療被進行了廣泛研究，很好地確定了該治療的有效性和安全性。哌醋甲酯治療被證明能減輕罹患ADHD兒童的多動癥、注意力不集中和沖動性等癥狀。藥物治療的目的是控制白天患者在學?；騾⑴c其它活動時的行為癥狀，這些癥狀的控制有利于患者的學習和/或參與其它有益活動的能力。但是，由于對副作用的關注，大多數患者至少在傍晚的部分時間和整夜停止藥物治療。根據患者的特定情況，藥物治療也可以在周末停止或不停止。
治療通常利用立即釋放的哌醋甲酯，白天給藥兩次或三次。由于各種原因，患者按照此給藥時間表常有困難。由于有濫用的可能，因此哌醋甲酯是一種控制物質，得到此藥受到特別關注。這種劑量給藥方案一般需要在校服用至少一次劑量，作為規(guī)定，兒童是不允許在學校自己服用此藥的。因此，一般是校方員工負責在學校內給兒童服藥，但是，這樣的方式可引起醫(yī)藥秘密的外泄和兒童受同伴的奚落。另外，依從問題變得更為復雜，如藥物的運送、儲存和供應通常必須作記錄和/或監(jiān)控，所涉及的各方(如兒童、教育者和校方員工)之間的安排必須協調。令人遺憾的結果是劑量可能給得晚或遺漏，這均導致治療有效性降低。
由于上述各種原因，提供長時間基本恒速釋放藥物從而減少對在校期間給藥需求的哌醋甲酯緩釋口服劑型看來是受歡迎的改進。事實上，市售這樣的哌醋甲酯緩釋口服劑型已有數年。但是，用此劑型臨床經驗的失望之處在于在白天較晚時，服用控釋劑型患者的行為癥狀的控制不如服用數劑立即釋放劑型的患者。另外，對于很多患者來說，控釋劑型發(fā)生作用比立即釋放劑型慢，這是不能令人滿意的。
業(yè)已驚人地發(fā)現，以基本上升而不是基本恒定的釋放速率在長時間內給予哌醋甲酯，其治療效應類似于用多劑哌醋甲酯立即釋放劑型所得到的效應。此發(fā)現的詳情在申請日為1997年7月31日的待批美國申請No.910,593中有揭示，本申請是該申請的部分繼續(xù)申請。簡述之，在一個臨床研究中進行了安慰劑和哌醋甲酯按三種不同釋放速率的給藥方案(即立即釋放、恒速釋放和升速釋放)給藥的行為、注意力和認知效能的比較。立即釋放的哌醋甲酯以兩個分隔開的劑量給藥。恒速釋放給藥方案是以起始負荷劑量給藥，并以相等的小劑量按緊密分隔的間隔給予剩余總量，延長到過第二次立即釋放劑量的給藥時間。升速釋放給藥方案是起始負荷劑量給藥，并以增加的小劑量按緊密分隔的間隔給予剩余總量，延長到超過第二次立即釋放劑量的給藥時間。
此研究中，觀察到恒速釋放給藥方案比立即釋放給藥方案在第二次立即釋放劑量后的評估期的臨床效應降低。另一方面，證明升速釋放給藥方案與立即釋放給藥方案在這些時期的臨床效應相似。因此，升速釋放給藥方案避免了恒速釋放給藥方案在長治療期的較晚時期所見的治療效應的降低。
關于本發(fā)明的作用機制不作任何斷言，但注意到有人提出對哌醋甲酯急性耐受性的發(fā)生是對某些病例上觀察到的不能令人滿意的治療效應降低的解釋。第二個臨床試驗證明了對此理論的支持，其中，利用恒速釋放給藥方案和緊密間隔的立即釋放哌醋甲酯劑型這兩種給藥方案經長治療期后均見到哌醋甲酯效應的降低。但是，升速釋放給藥方案被證明在整個延長的治療期均維持治療效應。
鑒于在一些情況下用升速釋放給藥在延長的治療期可改善藥物效應的這一發(fā)現，產生了采用緩釋口服劑型以提供這種釋放速率的需求。本發(fā)明的一個方面，驚人地發(fā)現，可采用雙層滲透口服劑型來滿足這一需求。另一方面，驚人地發(fā)現，可制備具有新的三層芯的緩釋滲透口服劑型，它們也達到長時間以升速持續(xù)釋放藥物制劑的目的。
如本領域所知，包含壓制片芯的滲透劑型在給藥后需要一個短時間，在此時間內變成足以開始釋放藥物的水合狀態(tài)。對于某些藥物治療來說，起始藥物釋放的輕微延緩是不能令人滿意的。這一問題因包于半透膜表面的立即釋放外衣中加有起始藥物劑量而得以克服。如本說明書所述的本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，這樣的立即釋放藥物外衣包在雙層或三層滲透劑型的表面。
為了公開的目的，采用下面的定義此處為了明確和方便起見，利用慣例，指定給藥時間為0小時(t＝0小時)和給藥后用合適的時間單位表示時間，如t＝30分鐘或t＝2小時等。
本說明書所用的術語“藥物”一般指藥理活性物質，當其給予活的有機體時產生所需要的(通常是有益的)效應。臨床上一般以其藥學上可接受的鹽的形式利用藥物組合物。另外，一些藥物組合物顯示手性，因此有一個以上旋光異構體。由于不同的旋光異構體可顯示不同藥理效應，利用藥物的基本上純的形式的一個旋光異構體或其藥學上可接受的鹽可能是有益的。因此，術語“藥物”指臨床上有用的藥物組合物的形式，包括其藥學上可接受的鹽，包括藥物組合物及其藥學上可接受的鹽的基本上純的旋光異構體。雖然本說明書例舉的實施例中給出了有限數目的藥物，但本發(fā)明并不限于這些例舉的實施例，而是完全適用于其它合適的藥物，如本領域技術人員所能理解的那樣。
本發(fā)明的劑型中摻入的藥量因特定的藥物、治療指征和所需給藥期(例如每12小時、每24小時等)而異。根據所需給藥的藥物劑量，可給予一個或一個以上劑型。
藥物“釋放速率”指每單位時間從劑型中釋放的藥量，如每小時釋放藥物的毫克數(mg/小時)。用本領域已知的體外藥物劑型溶出試驗條件計算藥物釋放速率。本說明書中所用的“給藥后”特定時間獲得的藥物釋放速率指在劑型進行合適的溶出試驗后特定時間得到的藥物體外釋放速率。本說明書所述實施例中利用的溶出試驗用放置于金屬箔樣品支架中的劑型進行，所述金屬箔樣品支架附著于USP VII型刻度浴，浸入平衡于37℃恒溫水浴的約50ml酸化水(pH＝3)中。將一份釋放液注入色譜系統(tǒng)，定量測定各試驗間隔釋放的藥量。
評估藥物從口服劑型中釋放的常用參比測定值是劑型中90％藥物釋出的時間。此測定值稱作該劑型的“T90”。
藥物的“立即釋放”劑量指在約1小時或更少時間(較佳為約30分鐘或更少時間)內基本完全釋出的劑量。如本說明書所用的作為劑型表面包衣而施加的立即釋放藥物劑量指在合適的藥學上可接受的載體中制備的藥物的劑量，它形成給藥時會迅速溶出的包衣溶液，從而提供立即釋放的藥物劑量。如本領域所知，這樣的立即釋放藥物外衣可包含與其下的劑型內所包含的相同或不同的藥物。
“定期釋放速率”指特定時間間隔內，如該特定時間間隔末即在進行測定的每一定時間間隔，測得的從劑型中釋放的藥量，釋放的藥量代表該定期時間間隔中的定期釋放速率。例如，在t＝1小時測得的釋出藥量代表給藥后第1小時從劑型中的定期釋放速率，在t＝2小時測得的釋出藥量代表給藥后第2小時從劑型中的定期釋放速率，等等。
“升速釋放速率”指比緊挨其前的定期釋放速率升高的定期釋放速率，定期間隔相同。例如，給藥后每間隔1小時測定從劑型中釋放的藥量，且給藥后第5小時從劑型釋放的藥量(在t＝5小時時測得的值)大于給藥后第4小時釋放的藥量(在t＝4小時時測得的值)，從第4小時至第5小時出現了升高的釋放速率。
可以理解，測得的第一個定期釋放速率(如t＝1小時的定期釋放速率，除非等于0)總是會大于前一時間的釋放速率，如給藥前的那一小時，因此，第一個定期釋放速率總是構成上升釋放速率的出現。
本說明書中所述上升釋放速率指從用于提供藥物緩釋的劑型中的釋放速率，不包括從包于該劑型上的立即釋放藥物包衣釋放藥物。在劑型實施例中，還包含作為包于其下劑型上的包衣的立即釋放藥物劑量，t＝1小時時測得的藥物釋放總的反映從立即釋放藥物包衣釋放的藥物和從其下劑型釋放的藥物兩種情況，但是，在測定t＝2小時時藥物釋放速率是否大于t＝1小時時的藥物釋放時，不考慮從藥物外衣釋放的藥量。
本說明書中提到提供上升的釋放速率的時間時，“延長的時間”，指在t＝0時開始并至少持續(xù)到有關劑型T90的中間點，較佳為超出中間點的時間。因為本發(fā)明的劑型旨在提供藥物的持續(xù)釋放，因此，按本發(fā)明目的的合適的T90至少約為6小時，結果，提供升高的釋放速率的“延長的時間”為至少3小時。
按照上述定義，“在延長的時間中的升高的釋放速率”指從給予該劑型的時間至該劑型相應T90的中點或超過該點所獲得的升高的藥物釋放速率。為了說明起見，考慮劑型的T90約為8小時的情況。在此情況下，至t＝4小時每小時的釋放速率大于前一小時時即獲得“在延長的時間中的升高的釋放速率”。最好該釋放速率持續(xù)升高超出t＝4小時的時間。
雙層口服滲透劑型及制備和使用這種劑型的方法是本領域已知的，例如，Alza有限公司擁有的如下美國專利中所描述和要求保護的No.4,327,725；4,612,008；4,783,337和5,082,668，它們均全文引入作為參考?，F有技術的雙層滲透劑型達到藥劑的緩釋，其中升高釋放速率的起始期相對較短，然后是在T90的大部分時期基本恒定的釋放速率。在現有技術中，未見在T90的至少50％的長時間內升高的釋放速率。本發(fā)明的劑型用于提供在延長的治療期內持續(xù)有效的藥物治療，而不在延長的治療期的后期降低有效性。
本發(fā)明的雙層口服滲透劑型包括第一成分層，該層包含所選的藥物和用于在水合時形成可輸送的藥物組合物的賦形劑；及第二推進層，該層包含遇液體可膨脹的滲透聚合物和賦形劑，這兩層壓入雙層片芯內，然后包以半透膜和形成藥物經其釋放的合適的開口。各種特征的組合，包括各成分層的滲透性、半透膜的液體通量和片芯的構型確保藥物在長時間內以上升的速率釋放。
重要的是，本發(fā)明的雙層片芯的構型是每一成分層的橫向尺度基本是圓形、頂端和底端之間有周邊寬度和長度。二層縱向壓在一起，使所形成的雙層片芯具有與其成分層同樣的周邊寬度，而長度為兩成分層的長度相加?？偟臉嬓涂梢悦枋鰹椤澳z囊形”，其中雙層片芯的周邊寬度小于長度，并具有圓形的“窄”的頂端和“窄”的底端，且其中每一窄端包含不同成分片層。
為了揭示的目的，上述片芯稱作縱向壓制片(“LCT”)芯。此LCT構型確保推進層在半透膜形成的隔室內縱向膨脹時推進層與半透膜接觸的表面積比其它構型時增加得多。
在一個優(yōu)選實施例中，用較大濃度(至少約35％)的滲透有效溶質或滲透劑(osmagent)如氯化鈉達到推進層的足夠活性。結果，推進層的體積相當大，可能略大于含藥物和賦形劑的第一成分層。此外，對于某些實施例來說，第一成分層中以包括有效的賦形劑山梨醇為佳。驚人地發(fā)現，上述特征的結合，包括LCT芯構型、滲透劑的相對高百分率和某些例示實施方案中用山梨醇作為賦形劑，提供了所需要的在延長的時間內從雙層口服滲透劑型中升高的釋放速率。這種雙層口服滲透劑型的例示實施方案在如下實施例1-3中加以詳述。
雙層口服滲透劑型15的實施方案其橫斷面見圖1。各成分未畫出比例。雙層LCT芯包含第一成分層21，含藥物和所選的賦形劑；及第二推進層29，含至少一種遇液體可膨脹的滲透聚合物和任選地含至少一種滲透劑與所選的賦形劑一起。合適的賦形劑是本領域已知的，包括稀釋劑、載體、粘合劑、填充劑和加工助劑。半透膜57圍繞著雙層片芯，形成一個隔室，半透膜上形成大小合適的孔55，通入第一成分層21，使藥劑能從隔室內釋放。如圖所示，孔55以在劑型的包含第一成分層的窄端形成為較佳。在實施中，通過雙層滲透劑型各成分的協同作用，藥物在延長的時間內以升高的釋放速率從第一含藥層釋放。圖1中雖未示出，但如果需要，可如本說明書中別處所述，通過在雙層劑型上包以含藥外衣而提供立即釋放劑量的藥物。
除了上述雙層滲透劑型外，驚人地發(fā)現，在延長的時間內顯示升高的藥物釋放速率的口服滲透劑型也可用圍繞有半透膜、并具有經半透膜釋放藥物劑型的合適的出口裝置的新型三層片芯來獲得。該新型三層片芯具有第一含藥層、第二含藥層和第三推進層。在實施中，通過劑型各成分的協同作用，藥物以持續(xù)和受控制的方式從第一含藥層、然后從第二含藥層連續(xù)釋放，這樣達到長時間的升高的釋放速率。
本發(fā)明者發(fā)現，三層芯的第一和第二含藥層之間的藥物濃度梯度促進達到在長時間內從三層滲透劑型以上升的藥物釋放速率釋放藥物。因而，含藥層中的其它賦形劑可更靈活變化，適應于其它用途，如制造便利和藥物美觀。例如，三層滲透劑型以避免使用山梨醇作賦形劑為佳。這提供了制備效率和產品保存期的優(yōu)點，因為山梨醇吸濕性很大，儲存中吸附水分，可造成處理和制造困難，及長期穩(wěn)定性的憂慮。此外，使用濃度較低(低于約25％)的滲透有效溶質，使推進層的體積小于兩層含藥層，可達到推進層的足夠活性。最好，推進層小于第一和第二含藥層的體積之和。較小體積推進層的優(yōu)點是，如果需要的話，可容納較大劑量的藥物，而劑型的總體積不會變得大到造成制造困難和/或變得使患者難以下口。
在最近的一個優(yōu)選實施方案中，半透膜中包括了助流劑，使三層滲透劑型的水合速率得到改善。此外，較佳為使用如上所述的縱向壓制片(“LCT”)芯構型，也促進水合。在最近的一個優(yōu)選實施例中，包括LCT三層芯構型、第一和第二成分層間合適的藥物濃度梯度、成分層的滲透性和半透膜的液體通量的這些特征的組合達到了所需要的在長時間內藥物釋放的速率上升。有益的是，這樣的優(yōu)選實施方案顯示了一致和可靠的實施，可大規(guī)模高效地制造。
三層口服滲透劑型的一個優(yōu)選實施例中還包含作為外衣施加的立即釋放劑量的藥物和美學外衣14，如圖2所示。三層LCT芯包含第一成分層20，含藥學上可接受形式的所選藥物和所選賦形劑；第二成分層18，包含較高濃度的藥物和所選賦形劑；及第三推進層28，含至少一種滲透聚合物和任選地含有至少一種滲透劑和所選賦形劑。半透膜56圍繞三層片芯，形成一個隔室，半透膜上形成大小合適的孔54，通入第一成分層21，使藥劑能從隔室內釋放。如圖所示，孔54以在劑型的包括第一成分層的窄端形成為較佳。在實施中，通過三層滲透劑型各成分的協同作用，藥物在延長的時間內以持續(xù)和受控的方式以升高的釋放速率從第一含藥層、然后從第二含藥層連續(xù)釋放。
如圖2所示，該優(yōu)選實施例還包括包在三層滲透劑型表面上的外衣60內的立即釋放藥物劑量。將藥物與合適的賦形劑如羥丙基甲基纖維素混合，制成溶液，用于在三層滲透劑型的半透膜表面包衣，它在給藥后可迅速溶出并釋放藥物。
如圖2所示，較佳地還提供施加于含藥外衣60表面的任選的美學外衣62。如本領域所知，這樣的美學外衣提供的優(yōu)點包括遮味、改善外觀及利于吞咽和進一步加工步驟(如印刷、包裝等)的“可滑動性”。顯示在延長的時間內基本升高的釋放速率的三層滲透劑型的例示實施方案在如下實施例4-6和實施例8和9中加以詳述。
給予本發(fā)明的在延長的時間內顯示升高的釋放速率的口服滲透劑型，已證明在延長的治療期內能持續(xù)地維持治療有效性。如下實施例7中描述了一個例證。特別是，本發(fā)明者發(fā)現，含哌醋甲酯的這種口服滲透劑型可用來提供對ADHD的每天一次有效治療。此發(fā)現代表了ADHD藥物治療上的重要改進，與多劑立即釋放的哌醋甲酯提供的治療效應相比，消除了對哌醋甲酯一天多次劑量的需求和提供整天的治療效應。
下面的實施例是對本發(fā)明的舉例說明，這些實施例不應認為是對本發(fā)明范圍的限制，因為對于本領域熟練技術人員來說，借助本說明書和所附的權利要求書會明了這些實施例及其它等同物的。
實施例1按照本領域已知的和申請日為1997年11月10日的待批美國申請No.967,606(本申請是其部分繼續(xù)申請)中詳細描述的常規(guī)制備方法，制備雙層口服滲透劑型。簡言之，用制粒法分別制備含鹽酸哌醋甲酯和所選賦形劑的第一成分層和含合適的滲透聚合物、40重量％滲透劑和所選賦形劑的第二推進層。再將第一成分層和第二推進層顆粒制劑縱向壓制在一起，形成雙層LCT芯。然后，圍繞雙層LCT芯包上所選半透膜，形成穿透該膜通入第一成分層的合適的30密耳的孔用于藥物釋放。
制得的每一劑型包含第一成分層14.08mg鹽酸哌醋甲酯90.26mg聚環(huán)氧乙烷(數均分子量200,000)5.5mg 聚乙烯吡咯烷酮(數均分子量40,000)0.11mg 硬脂酸鎂0.555mg丁基化羥基甲苯第二推進層71.032mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量7,000,000)52.8mg 氯化鈉6.6mg 聚乙烯吡咯烷酮(數均分子量40,000)1.32mg 紅色氧化鐵0.132mg硬脂酸鎂0.555mg丁基化羥基甲苯半透膜15.3mg 醋酸纖維素(39.8％乙?；?1.7mg 聚乙二醇(數均分子量3350)
用體外溶出試驗在10小時內每小時測定一次從劑型的定期釋放速度。劑型中保留了0.72mg的藥物殘留量。結果見表1，同時說明了是否出現升高的釋放速率的指征。
如表1所見，藥物在延長的時間內以升高的速率從劑型中釋放，即大于90％的藥物在t＝8小時中釋放，直至t＝6小時均出現升高的釋放速率，延長的時間可超出T90的中點。
實施例2按照本領域已知的和申請日為1997年11月10日的待批美國申請No.967,606(本申請是其部分繼續(xù)申請)中詳細描述的常規(guī)制備方法，制備雙層口服滲透劑型。簡言之，用制粒法分別制備含鹽酸哌醋甲酯、山梨醇和所選賦形劑的第一成分層和含合適的滲透聚合物、40重量％滲透劑和所選賦形劑的第二推進層。再將第一成分層和第二推進層顆粒制劑縱向壓制在一起，形成雙層LCT芯。然后，圍繞雙層LCT芯包上所選半透膜，形成穿透該膜的合適的30密耳的孔用于藥物釋放。
制得的每一劑型包含第一成分層(110mg)12.8％鹽酸哌醋甲酯54.75％ 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量200,000)25.4％山梨醇5％ 羥丙基甲基纖維素(數均分子量11,200)2％ 硬脂酸鎂0.05％丁基化羥基甲苯第二推進層(132mg)53.85％ 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量7,000,000)40％ 氯化鈉5％ 羥丙基甲基纖維素(數均分子量11,200)1％ 紅色氧化鐵0.1％ 硬脂酸鎂0.05％丁基化羥基甲苯半透膜(42mg)47.5％醋酸纖維素(39.8％乙?；?47.5％醋酸纖維素(32％乙?；?5％ 聚乙二醇(數均分子量3350)每小時測定一次從滲透劑型的定期釋放量，共12小時。劑型中未見保留的藥物殘留量。結果見表2同時說明是否出現升高的釋放速率的指征。
如表2所見，大于90％的藥物在t＝9小時中釋放，直至t＝8小時均出現升高的釋放速率，延長的時間可超出T90的中點。
實施例3按照本領域已知的和申請日為1997年11月10日的待批美國申請No.967,606(本申請是其部分繼續(xù)申請)中詳細描述的常規(guī)制備方法，制備雙層口服滲透劑型，該劑型還包含作為外衣包在半透膜上的立即釋放藥物劑量。簡言之，用制粒法分別制備含鹽酸哌醋甲酯、山梨醇和所選賦形劑的第一成分層和含合適的滲透聚合物、39.8重量％滲透劑和所選賦形劑的第二推進層。再將第一成分層和第二推進層顆粒制劑縱向壓制在一起，形成雙層LCT芯。然后，圍繞雙層LCT芯包上所選半透膜，形成穿透該膜的合適的30密耳的孔用于藥物釋放。制備含藥物的外衣混合物并包在滲透劑型的半透膜上。任選地還可包遮味外衣。
制得的每一雙層滲透劑型包含第一成分層14mg 鹽酸哌醋甲酯61mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量2,000,000)27.5mg 山梨醇5.5mg聚乙烯吡咯烷酮2.2mg硬脂酸鎂0.055mg 丁基化羥基甲苯第二推進層72mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量7,000,000)53mg 氯化鈉6.6mg聚乙烯吡咯烷酮1.3mg紅色氧化鐵0.132mg 硬脂酸鎂0.066mg 丁基化羥基甲苯半透膜20mg 醋酸纖維素(39.8％乙?；?20mg 醋酸纖維素(32％乙?；?2mg 聚乙二醇(數均分子量4000)制備包含60％羥丙基甲基纖維素和40％鹽酸哌醋甲酯的立即釋放含藥外衣，將10mg終溶液(即含4mg哌醋甲酯鹽)包到滲透劑型的半透膜上。
于30分鐘、1小時、然后在以后的9小時中每小時測定一次從藥物外衣和滲透劑型的定期釋放速率。藥物外衣內所含的4mg哌醋甲酯在起先30分鐘內釋放，t＝1小時時顯示定期釋放率為0.41mg，構成第二個30分鐘間期內從雙層滲透劑型釋放的藥物。劑型中未見保留的藥物殘留量。每小時測得的結果見表3同時說明是否出現升高的釋放速率的指征。
如表3所見，不算立即釋放的藥物外衣，大于90％的藥物在t＝9小時中釋放，直至t＝8小時均出現升高的釋放速率，延長的時間可超出T90的中點。
實施例4按照本領域已知的和申請日為1997年8月9日的待批美國申請No.937,336(本申請是其部分繼續(xù)申請)中詳細描述的常規(guī)制備方法，制備三層口服滲透劑型。簡言之，用制粒法分別制備含鹽酸偽麻黃堿和所選賦形劑的第一成分層；含較高濃度鹽酸偽麻黃堿和所選賦形劑的第二成分層；及含合適的滲透聚合物、滲透劑和所選賦形劑的第三推進層。再將第一成分層、第二成分層和第三推進層顆粒制劑縱向壓制在一起，形成三層LCT芯。然后，圍繞三層LCT芯包上所選半透膜，形成穿透該膜的合適的30密耳的孔用于藥物釋放。
制得的每一劑型包含第一成分層4.4mg鹽酸偽麻黃堿15.3mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量300,000)1.1mg羥丙基甲基纖維素(數均分子量9,200)1.1mg聚氧乙烯40硬脂酸酯0.11mg 硬脂酸鎂第二成分層13.5mg 鹽酸偽麻黃堿2.59mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量300,000)0.9mg羥丙基甲基纖維素(數均分子量9,200)0.9mg聚氧乙烯40硬脂酸酯0.018mg 紅色氧化鐵0.09mg 硬脂酸鎂第三推進層22.2mg 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量7,000,000)12mg 氯化鈉2mg 羥丙基甲基纖維素(數均分子量9,200)2mg 聚氧乙烯40硬脂酸酯1.2mg交聯丙烯酸聚合物0.4mg紅色氧化鐵0.2mg硬脂酸鎂半透膜11.4mg 醋酸纖維素(39.8％乙酰基含量)0.6mg聚乙二醇(數均分子量3350)每小時測定一次從劑型的定期釋放量，共7小時。結果見表4同時說明是否出現升高的釋放速率的指征。
如表4所見，大約87％的藥物在最初7小時中釋放，整個期間均達到升高的釋放速率。
實施例5按照本領域已知的和申請日為1997年8月9日的待批美國申請No.937,336(本申請是其部分繼續(xù)申請)中詳細描述的常規(guī)制備方法，制備三層口服滲透劑型。該劑型具有藥物濃度梯度，其中第二成分層的藥物濃度大于第一成分層，該劑型還具有粘度梯度，其中第一成分層的粘度小于第二成分層，第二成分層的粘度小于第三推進層。
制得的每一劑型包含第一成分層(350mg)8.6％ 尼卡地平54.8％山梨醇36.8％聚環(huán)氧乙烷(數均分子量200,000)第二成分層(120mg)45％ 尼卡地平50％ 聚環(huán)氧乙烷(數均分子量300,000)5％ 羥丙基甲基纖維素(數均分子量9,200)
第三推進層(350mg)68.75％聚環(huán)氧乙烷(數均分子量7,000,000)20％ 氯化鈉5％羥丙基甲基纖維素(數均分子量9,200)5％交聯丙烯酸聚合物1％氧化鐵0.25％ 硬脂酸鎂半透膜(43.5mg)95％ 醋酸纖維素(39.8％乙酰基含量)5％聚乙二醇(數均分子量3350)上述劑型透過半透膜形成的25密耳的開口，使藥劑得以從隔室內釋放。用實施例5的劑型在約16小時延長的時間內能獲得升高的釋放速率。
實施例6如圖2所示，按常規(guī)滲透片劑制備方法制備本發(fā)明的三層滲透劑型的優(yōu)選實施例，該劑型還包含作為外衣包衣的立即釋放的藥物劑量。
第一成分層含如下成分(重量百分比)9.40％鹽酸哌醋甲酯；83.71％聚環(huán)氧乙烷(商標名Polyox N-80，Union Carbide，Danbury，CT產品)；5％聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon 29-32，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品)；1.34％琥珀酸；0.5％硬脂酸；和0.05％丁基化羥基甲苯。
第二成分層含如下成分(重量百分比)13.65％鹽酸哌醋甲酯；78.80％聚環(huán)氧乙烷(商標名Polyox N-80，Union Carbide，Danbury，CT產品)；5％聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon 29-32，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品)；1.95％琥珀酸；0.5％硬脂酸；0.05％丁基化羥基甲苯；和0.05％黃色氧化鐵(作為著色劑)。
第三推進層含如下成分(重量百分比)73.7％高分子量聚環(huán)氧乙烷(商標名Polyox 303，Union Carbide，Danbury，CT產品)；20％氯化鈉；5％聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon 29-32，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品)；0.25％硬脂酸；0.05％丁基化羥基甲苯和1％綠色氧化鐵(作為著色劑)。
在流化床制粒機中分別將第一成分層、第二成分層和第三推進層制成顆粒組合物。然后將顆?；慕M合物在旋轉式壓片機上依次壓制并縱向壓制，得到三層LCT芯。對于每一劑型，先相繼填充40mg第一成分層顆粒和75mg第二成分層顆粒，并以100牛頓的力填入模中。然后，模中加第三推進層顆粒，最后以1500牛頓的力進行壓片。
半透膜組合物是83重量％醋酸纖維素(CA 398-10，其乙酰基含量為39.8％，Eastman Chemical，Kingsport，TN產品)和17重量％乙烯和環(huán)氧丙烷共聚物(Poloxamer 188，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品，作為促流劑加入)。將此兩種成分溶于99.5％丙酮和0.5％水的混合物，形成5％固體溶液。在包衣鍋中，將此溶液噴灑在三層LCT芯上，至重量為25.7mg，厚度為4-5密耳。
在施加半透膜形成含三層LCT芯的隔室后，在隔室的窄端貼近第一成分層刺透半透膜形成0.76mm(40密耳)的孔，從而形成較佳的三層滲透劑型，各含14mg哌醋甲酯。各劑型約為12mm長、直徑約為5.3mm。
提供立即釋放起始藥物劑量的藥物外衣包含約30重量％鹽酸哌醋甲酯、約70重量％羥丙基甲基纖維素(Methocel E3商標名，Dow Chemical Co.，Midland，MI產品)和痕量磷酸(即20ml磷酸加到87kg藥物的溶液中)。將各成分溶解和混合于水中形成含10％固體組合物的溶液，從而制得包衣水溶液。然后在包衣鍋中，將此溶液噴灑在三層滲透劑型的半透膜上，至重量約為14.0mg，包含約4mg立即釋放劑量的哌醋甲酯。
重16.9mg和含下層黃色Opadry II(商標名，Colorcon，West Point，PA產品)和表層透明Opadry及痕量巴西棕櫚蠟(助流劑)的最終美學外衣組合物制備和包衣如下首先，將Opadry II(10％)懸浮于水(90％)中，噴灑到包藥物外衣的劑型上；然后，將透明Opadry(5％)懸浮于水(95％)中，噴灑在包藥物和Opadry II外衣的劑型上；最后，將劑型在含巴西棕櫚蠟的包衣鍋中滾動10分鐘，使約100ppm的蠟均勻地分布在透明Opadry外衣上。
很多藥物劑型以鹽的形式利用藥物，如本申請中利用的哌醋甲酯鹽酸鹽。但是，這種在水溶液中制得的藥物的鹽易于降解，因此常有穩(wěn)定性和儲存期的問題。本發(fā)明者發(fā)現水溶液中加入適當的pH調節(jié)劑可減少不希望有的降解，改善了產品的穩(wěn)定性。特別是，在包含鹽酸哌醋甲酯的三層滲透劑型優(yōu)選實施例中，本發(fā)明者發(fā)現，通過在第一和第二成分層中加入適當的抗降解劑(即琥珀酸)和在藥物外衣中加入磷酸可使藥物成分的降解降至最低。其它合適的抗降解劑包括溶于水性介質的藥學上可接受的化合物，即無毒和適合于人口服給藥的化合物，它顯示足夠的pH調節(jié)能力，即其pH值不大于4，較佳為3或3以下。另外的例子包括硫酸鉀、磷酸鈉、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、鹽酸、天冬氨酸、谷氨酸、草酸、乳酸、丙二酸、甘油酸和抗壞血酸。
每小時一次測定如上所述制得的24個樣品劑型的定期釋放速率，共12小時，表示為圖3中的曲線形。表5中顯示了每小時釋放的平均量，還表明了是否出現升高的釋放速率的指證?？勺⒁獾?，全部4mg立即釋放劑量基本上在第一小時內釋放，在t＝2小時出現的升高的速率的測定中此量忽略不計，即t＝2小時的平均量與t＝1小時的平均量減去代表立即釋放劑量的4mg相比。
如表5所見，不算立即釋放的藥物外衣，大于90％的藥物在t＝8小時中釋放，直至t＝6小時均出現升高的速率，延長的時間可超出T90的中點。
實施例7對含14mg哌醋甲酯及另包括含4mg哌醋甲酯立即釋放藥物外衣的單劑三層滲透劑型的療效進行研究并與多劑立即釋放哌醋甲酯進行比較。對用如下給藥方案在不同日子接受治療的同樣的受試者作12小時的安全性和治療效應參數評估試驗給藥方案是t＝0時給予三層滲透劑型一次，標準給藥方案是在t＝0小時、t＝4小時和t＝8小時時給予立即釋放哌醋甲酯(Ritalin)三次。因為受試者是哌醋甲酯當前使用者，每個給藥方案給予的哌醋甲酯劑量略有不同，以盡可能接近每個受試者常規(guī)給予的“通常劑量”。為了比較的目的，實際劑量標準化為18mg單劑三層滲透劑型和15mg Ritalin給予三劑，每次5mg。
所有受試者在每個給藥方案研究期間的同樣時間測定血漿藥物濃度。所選擇的時間相應于立即釋放的哌醋甲酯前兩個劑量給藥前和給藥后1.5小時和2.5小時(即t＝0小時、t＝1.5小時、t＝2.5小時、t＝4小時、t＝5.5小時、t＝6.5小時)及第三個劑量給藥前和給藥后1.5小時和3.5小時(即t＝8小時、t＝9.5小時和t＝11.5小時)。
圖4中，以曲線形顯示一組研究參加者(n＝16)用試驗給藥方案治療(用◇表示)和用標準給藥方案治療(用●表示)所得到的血漿藥物濃度。圖3和圖4的比較證明在約8小時內體外釋放速率與約9.5小時內體內血漿藥物濃度之間具有相關性。
如圖4所示，立即釋放劑量的每次給藥后血漿藥物濃度相當快地上升，然后以通常的特征速率下降，直至給予下一個劑量。三層滲透劑型給藥后的血漿藥物濃度還顯示開始時相當快速上升，主要由于從立即釋放的藥物外衣中釋放藥物。但是，繼而，血漿藥物濃度不下降而是在9.5小時的時間內繼續(xù)基本上上升(忽略t＝5.5小時和t＝6.5小時之間的輕微“下降”)。給人印象特別深的是給予第二和第三劑立即釋放劑量前約1小時和給藥后約1.5小時的時間內的差異。用標準給藥方案，這些時間中血漿藥物濃度下降至低谷濃度，然后再升至峰濃度。用試驗給藥方案，同樣的這些時間中，血漿藥物濃度基本上平穩(wěn)地上升，未顯示峰和谷。
在研究的開始3小時和最后3小時每小時評估安全性和治療參數，包括行為、注意力和認知功能，中間以2小時的間隔進行評估。在整個24小時研究期間，試驗給藥方案的臨床有效性與標準給藥方案的臨床有效性密切可比。ADHD的每天一次有效治療提供了很多優(yōu)點，并提供了藥物治療上的明顯改善，這是由于減少了對每天多劑哌醋甲酯的需求而提供了整天持續(xù)的治療效應。
實施例8按照實施例6的制備方法制備三層口服滲透劑型，但包含兩倍哌醋甲酯，即在第一和第二成分層內共包含28mg哌醋甲酯，在藥物外衣中包含8mg哌醋甲酯。其余的成分也都是雙倍量，以致重量百分比與實施例6中相同。第三推進層也是雙倍量。半透膜具有與實施例6中同樣的組成，但施加量約為34mg。
這些劑型顯示哌醋甲酯釋放量為36mg，約8mg是立即釋放的，剩下28mg在延長的時間內以升高的速率釋放。
實施例9按照實施例6的制備方法制備三層口服滲透劑型，但在第一和第二成分層內共包含42mg哌醋甲酯，在藥物外衣中包含12mg哌醋甲酯。第一成分層含如下成分(重量百分比)11.5％鹽酸哌醋甲酯、81.6％聚環(huán)氧乙烷(商標名Polyox N-80，Union Carbide，Danbury，CT產品)；5％聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon 29-32，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品)；1.3％琥珀酸；0.5％硬脂酸；0.05％丁基化羥基甲苯和0.05％黃色氧化鐵(作為著色劑)。第二成分層含如下成分(重量百分比)19.8％鹽酸哌醋甲酯；72.7％聚環(huán)氧乙烷(商標名Polyox N-80，Union Carbide，Danbury，CT產品)；5％聚乙烯吡咯烷酮(Kolidon 29-32，BASF Corp.，Mt.Olive，NJ產品)；1.95％琥珀酸；0.5％硬脂酸和0.05％丁基化羥基甲苯。第三推進層雙倍于實施例6的量，半透膜具有與實施例6同樣的組成但施加至約34mg重。
這些劑型顯示哌醋甲酯釋放量為54mg，約12mg是立即釋放的，剩下42mg在處長的時間內以升高的速率釋放。
盡管上面描述和指出了如目前的實施方案所適用的本發(fā)明特征和優(yōu)點，但本領域技術人員會認識到可進行本說明書描述中的各種修改、變化、添加和省略而不背離本發(fā)明的精神。
權利要求
1.提供在延長的時間內基本上平穩(wěn)上升的血漿哌醋甲酯濃度的方法，其特征在于用能提供在延長的時間內以升高的釋放速率釋放哌醋甲酯的哌醋甲酯劑型進行給藥。
2.包含在藥學上可接受載體中的藥物的劑型，口服給藥后，所述劑型在延長的時間內以升高的釋放速率從所述劑型中釋放所述藥物，所述劑型為滲透劑型，所述劑型包含(a)縱向壓制的片芯，所述片芯包括三層，其中所述藥物的一部分包含在第一層內，所述藥物的其余部分包含在第二層內，而第三層包含合適的遇液體可膨脹的聚合物；(b)圍繞所述縱向壓制片芯從而形成一個隔室的半透性壁；所述隔室具有滲透梯度以驅使液體從接觸所述半透性壁的外部液體環(huán)境向所述隔室內流動；及(c)在鄰近所述第一層的部位形成的穿透所述半透性壁并進入所述縱向壓制片芯的孔，所述孔使藥物能從所述隔室內釋放到所述外部液體環(huán)境中。
3.如權利要求2所述的劑型，其中所述藥物相繼地從所述第一層和從所述第二層釋放。
4.如權利要求3所述的劑型，其中所述滲透劑型還包含作為包衣包在所述滲透劑型外表面上的立即釋放的藥物劑量。
5.在藥學上可接受的載體中包含的作用于CNS的藥物劑型，口服給藥后，所述劑型在延長的時間內以升高的釋放速率從所述劑型中釋放所述作用于CNS的藥物，所述劑型為滲透劑型，所述劑型包含(a)縱向壓制的片芯，所述片芯包括三層，其中所述藥物的一部分包含在第一層內，所述藥物的其余部分包含在第二層內，而第三層包含合適的遇液體可膨脹的聚合物；(b)圍繞所述縱向壓制片芯從而形成一個隔室的半透性壁；所述隔室具有滲透梯度以驅使液體從接觸所述半透性壁的外部液體環(huán)境向所述隔室內流動；及(c)在鄰近所述第一層的部位形成的穿透所述半透性壁并進入所述縱向壓制片芯的孔，所述孔使藥物能從所述隔室內釋放到所述外部液體環(huán)境中。
6.如權利要求5所述的劑型，其中所述藥物相繼地從所述第一層和從所述第二層釋放。
7.如權利要求6所述的劑型，其中所述作用于CNS的藥物選自哌醋甲酯、d-蘇型-哌醋甲酯、苯丙胺、右旋苯丙胺、去氧麻黃堿、苯基異丙胺和匹莫林等CNS興奮劑。
8.如權利要求7所述的劑型，其中所述CNS興奮劑是哌醋甲酯。
9.如權利要求8所述的劑型，其中所述滲透劑型還包含作為包衣包在所述滲透劑型外表面上的哌醋甲酯的立即釋放藥物劑量。
10.如權利要求9所述的劑型，其中所述包衣包含抗降解劑。
11.如權利要求10所述的劑型，其中所述抗降解劑是磷酸。
12.如權利要求11所述的劑型，其中所述半透膜包含醋酸纖維素和促進流動劑。
13.如權利要求12所述的劑型，其中所述促進流動劑是乙烯和環(huán)氧丙烷的共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供在延長的治療期內維持所需要的藥物治療效應的方法和裝置。特別是,提供在延長的治療期內以升高的釋放速率在胃腸道內釋放藥物的口服劑型。這些劑型還可包含立即釋放劑量的藥物。
文檔編號A61K31/421GK1352549SQ99806970
公開日2002年6月5日 申請日期1999年5月27日 優(yōu)先權日1998年6月3日
發(fā)明者A·D·艾爾, C·A·克里斯朵夫, D·R·金塔, S·K·古普塔, L·G·哈梅爾, Z·哈特姆哈內, A·C·蘭, S·R·薩克斯, P·沙瓦南德, R·G·魏爾斯, J·D·賴特 申請人:阿爾扎有限公司