專利名稱：抗膽堿能劑,其制造方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)通式1的新抗膽堿能劑 其中X-和A、B、R、R1、R2、R3、R3′、R4、R4′，RX和RX′等基團(tuán)具有權(quán)利要求和說明書中所給的含義，其制備方法以及作為藥物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明有關(guān)通式1化合物 其中X-具有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選為選自下列中的陰離子
氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和對(duì)-甲苯磺酸根；A和B 可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-O、-S、-NH、-CH2、-CH＝CH-或-N(C1-C4-烷基)-；R 表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基-、-O-COCF3或鹵素；R1或R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其視情況可被C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3、R4、R3和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥 基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列中的橋接基團(tuán)-O，-S，-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH(C1-C4-烷基)-、和-C(C1-C4-烷基)2。
優(yōu)選的通式1化合物為其中X-為有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B 可相同或不同，優(yōu)選為相同，并表示-O，-S，-NH或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基、其視情況可被羥基、氟、氯或溴取代，或
R1和R2一起表示-C3-C4-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列的橋接基-O，-S，-NH-，和-CH2-。
特別優(yōu)選的通式1化合物為其中X-表示有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B 可相同或不同，優(yōu)選為相同，它表示-S或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3、或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優(yōu)選為甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3、或氟；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的通式1化合物為其中X-表示有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B 可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-S或-CH＝CH-；R 表示氫、羥基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3、或氟，優(yōu)選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫、-CF3、或氟，優(yōu)選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接的基-O-。
根據(jù)本發(fā)明也優(yōu)選的為下述通式1化合物，其中
X-表示溴離子；A和B 表示-CH＝CH-；R 表示氫、羥基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟，優(yōu)選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫或氟，優(yōu)選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
本發(fā)明是涉及視情況呈個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體，個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的混合物或消旋物形式以及視需要呈其藥物可接受的酸加成鹽形式的式1化合物。
在通式1化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氫時(shí)，于各情況中可配置在相對(duì)于“-C-R”基的鄰位、間位或?qū)ξ?。若R3，R4，R3′和R4′等基中沒有一個(gè)表示氫時(shí)，R3和R3′優(yōu)選以對(duì)位連結(jié)且R4和R4′優(yōu)選以鄰位或間位，最好以間位連結(jié)。若R3和R4中的一個(gè)且R3′和R4′中的一個(gè)表示氫，則另一個(gè)基在每種情況中優(yōu)選以間位或?qū)ξ?，最好以?duì)位連結(jié)。若R3，R4，R3′和R4′基中沒有一個(gè)表示氫時(shí)，則其中R3，R4，R3′和R4′基具有相同意義的式1化合物為本發(fā)明特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的為通式1中含有A和B的兩環(huán)是配置成使得A和B相對(duì)于“-C-R”碳的鍵接分別呈鄰位構(gòu)型。當(dāng)A和B不表示-CH＝CH-時(shí)，此優(yōu)選構(gòu)型特別重要。這些化合物對(duì)應(yīng)于通式鄰-1 根據(jù)本發(fā)明特別重要的為通式1中A表示-CH＝CH-而B表示-CH＝CH-的化合物。這些化合物對(duì)應(yīng)于通式1′
根據(jù)本發(fā)明特別重要的為通式1中在氮雙環(huán)上的酯取代基是呈α構(gòu)型的化合物。這些化合物對(duì)應(yīng)于通式1-α 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式1，其中，含有A和B的兩環(huán)配置成使得A和B相對(duì)于“-C-R”碳的鍵接分別是鄰位構(gòu)型且其中在氮雙環(huán)基上的酯取代基呈α構(gòu)型的化合物對(duì)應(yīng)于通式鄰1-α
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的通式1中A表-CH＝CH-而B表-CH＝CH-且其中在氮雙環(huán)上的酯取代基呈α構(gòu)型的化合物基對(duì)應(yīng)于通式1′-α 下列化合物為根據(jù)本發(fā)明特別重要的-二苯乙醇酸環(huán)丙基茛菪堿(cyclopropyltropine)酯甲基溴化物；-2，2-二苯基丙酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-9-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲基溴化物；-4，4′-二氟二苯乙醇酸甲基酯環(huán)丙基茛菪堿酯甲基溴化物。
所用的烷基，除非另有說明，否則為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基可視情況也可縮寫為Me，Et，Prop或Bu。除非另有說明，否則丙基和丁基的定義也包括所述基的所有可能的異構(gòu)物形式。因此例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，仲丁基和叔丁基等。
所用的環(huán)烷基，除非另有說明，為具有3到6個(gè)碳原子的脂環(huán)基。這些為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。根據(jù)本發(fā)明，環(huán)丙基在本發(fā)明范圍內(nèi)是特別重要。
所用的亞烷基，除非另有說明，為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結(jié)的烷基橋接。其實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
所用的亞烷基-鹵素基，除非另有說明，為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結(jié)的烷基橋接，其可被一個(gè)，二個(gè)或三個(gè)，優(yōu)選二個(gè)鹵素所取代。據(jù)此，除非另有說明，術(shù)語(yǔ)亞烷基-OH基表示具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的兩鍵結(jié)的烷基橋接，其可被羥基一，二或三取代，較佳者單取代。
所用的烷氧基，除非另有說明，否則為具有1到4個(gè)碳原子，通過氧原子鍵接的支鏈或直鏈烷基。下列為可提及的實(shí)例甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等基視情況也可縮寫為MeO-，EtO-，PropO-或BuO-。除非另有說明，否則丙氧基和丁氧基也包括所述基的所有可能異構(gòu)物形式。因此例如，丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等。在本發(fā)明范圍內(nèi)也可使用烷氧基(alkoxy)一詞代替烷基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基也視情況可稱為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所用的亞烷基-烷氧基，除非另有說明，否則為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈兩鍵結(jié)的烷基橋接，其可被烷氧基一，二或三取代，優(yōu)選為單取代。
所用的-O-CO-烷基，除非另有說明，否則為具有1到4個(gè)碳原子，通過酯基鍵結(jié)的支鏈或直鏈烷基。烷基可直接鍵結(jié)到酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-鹵素一詞也應(yīng)有類似的理解。-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，鹵素是氟、氯、溴或碘。除非另有說明，氟和溴為優(yōu)選的鹵素。CO基表示羰基。
如后文中所解釋的，本發(fā)明化合物可通過部分類似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行制備(圖解1)。式3的羧酸衍生物為現(xiàn)有技術(shù)中已知的或可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的合成方法而得到。若只有經(jīng)過適當(dāng)取代的羧酸為現(xiàn)有技術(shù)中已知的，則式3化合物也可以通過使用相應(yīng)的醇以酸-或堿-催化酯化或用相應(yīng)的鹵化劑進(jìn)行鹵化而直接得到。
從式2化合物開始，通式4的酯可以通過與式b的羧酸衍生物反應(yīng)而得，其中R′表示例如氯或C1-C4-烷氧基。當(dāng)R等于C1-C4-烷氧基時(shí)，這反應(yīng)可以在例如鈉熔體內(nèi)于高溫，優(yōu)選約50-150℃，更優(yōu)選在約90-100℃，在低壓，優(yōu)選低于500毫巴，最好低于75毫巴之下進(jìn)行。另外，代替其中R′表示C1-C4-烷氧基的衍生物3，也可以使用對(duì)應(yīng)的酰基氯(R＝Cl)
圖解1這樣得到的式4化合物可通過與化合物R2-X(其中R2和X可具有上述含義)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式1的標(biāo)的化合物。這合成也可以用類似于WO 92/16528中公開的合成實(shí)施例來進(jìn)行。在R1和R2一起形成一亞烷基橋接的情況中，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，不需要再添中試劑R2-X。于這情況中，式4化合物含有根據(jù)上述定義的一適當(dāng)取代的R1基(例如C3-C5-亞烷基-鹵素)且式1化合物可通過胺的分子內(nèi)季銨化作用而制備。
或者，其中R表示鹵素的式4化合物也可以用圖解2中所示方法進(jìn)行制備。
為此，使用適當(dāng)?shù)柠u化劑將其中R表示羥基的式4化合物轉(zhuǎn)化成其中R表示鹵素的式4化合物。根據(jù)圖解2進(jìn)行的鹵化反應(yīng)所用方法是現(xiàn)有技術(shù)中充分熟知的。
圖解2正如圖解1中所理解的，通式4中間產(chǎn)物具有主要重要性。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及式4中間體
其中A，B，R，R1，R3，R3′，R4，R4′，RX和RX′可為上面所定義的，視需要以其酸加成鹽形式存在。
酸加成鹽意指選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、和對(duì)-甲苯磺酸氫鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽和甲烷磺酸氫鹽。
如在通式1化合物中，在式4化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不表示氫時(shí)，在各情況下也可配置成相對(duì)于“-C-R”基的鍵結(jié)呈鄰位、間位或?qū)ξ?。R3，R4，R3′和R4′等基中沒有一者表示氫時(shí)，則R3和R3′優(yōu)選在對(duì)位且R4和R4′優(yōu)選在鄰位或間位，特別優(yōu)選在間位。如R3和R4兩基中有一個(gè)且R3′和R4′兩基中有一個(gè)表示氫，則另一基優(yōu)選各以間位或?qū)ξ?，最好以?duì)位連結(jié)。如R3，R4，R3′和R4′等基沒有一者表示氫時(shí)，則對(duì)本發(fā)明特別優(yōu)選的通式4化合物為其中R3，R4，R3′和R4′等基具有相同含義。
如從圖解1中可看出，可以使用式2化合物作為起始物以制備式1化合物。這些化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是未知的。因此，在另一方面中，本發(fā)明也涉及通式2化合物 其中
R1表示氫或-C1-C5-烷基、其可視情況被-C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，視情況呈其酸加成鹽的形式。
酸加成鹽意指選自下列中的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽和甲烷磺酸氫鹽。
優(yōu)選的通式2化合物為，其中，R1表示氫或-C1-C4-烷基、其可視情況被羥基、氟、氯或溴取代，視情況呈其酸加成鹽形式。
特別優(yōu)選的通式2化合物，其中R1表示氫、甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優(yōu)選的為甲基或乙基，視情況可呈其酸加成鹽的形式。
根據(jù)本發(fā)明特別有意義的通式2化合物為其中R1表示氫、甲基或乙基、視情況呈其酸加成鹽形式。
根據(jù)本發(fā)明也是優(yōu)選的通式2化合物為其中R1表示氫或甲基、視情況呈其酸加成鹽形式。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是使用呈α構(gòu)型形式的式2化合物作為起始原料。因此這種α構(gòu)型化合物為根據(jù)本發(fā)明特別重要并對(duì)應(yīng)于通式2-α 通式2-α中R1＝甲基的化合物于下文中稱為環(huán)丙基茛菪堿。認(rèn)為醇基是在α位置而環(huán)丙基具有外(exo)-構(gòu)型者(環(huán)丙基茛菪品＝外-環(huán)丙基-α-茛菪堿)，該α-構(gòu)型的化合物視情況也稱為假-環(huán)丙基茛菪堿而其內(nèi)(endo)異構(gòu)物稱為內(nèi)-環(huán)丙基茛菪堿。
另一方面，本發(fā)明涉及通式2化合物在制備通式4化合物的用途。再者，本發(fā)明是有關(guān)通式2化合物用作制備通式1化合物的起始物的用途。
通式2化合物可用類似于現(xiàn)有技術(shù)中所已知方法從對(duì)應(yīng)的茛菪烯醇(Tropenol)衍生物制得。適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基化劑包括例如重氮甲烷。
下面所述合成的實(shí)施例是用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明。但，它們僅視為該方法的示例用以對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說明，而不是將本發(fā)明限制于下面所列舉的說明。
通式2化合物的制備環(huán)丙基茛菪堿2a于35毫升(0.35摩爾)的40％氫氧化鉀水溶液上覆蓋100毫升乙醚并在冰浴中冷卻。于其中，分批加入23.64克(0.101摩爾)N-甲基-N-亞硝基脲，然后攪拌混合物約10分鐘。傾掉乙醚相并將所得溶液用于下一步驟中。
將25毫升上面制得的重氮甲烷溶液加到4.01克(0.028摩爾)茛菪烯醇在25毫升乙醚和5毫升甲醇中的溶液內(nèi)，同時(shí)用冰浴冷卻。然后，加入53.4毫克(0.000139摩爾)雙(芐腈)二氯-鈀(II)。接著再分批加入28毫升重氮甲烷溶液。在約1.5小時(shí)后，真空蒸餾掉溶劑，萃取殘留物，過濾此溶液并蒸餾除去溶劑。
產(chǎn)率4.25克微黃色晶體2a(＝96％理論值)。
實(shí)施例1二苯基乙醇酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲基溴化物 1.1二苯乙醇酸甲酯3a將90克(0.394摩爾)二苯乙醇酸溶解于900毫升乙腈中并于5℃下，滴加109.6克(0.72摩爾)DBU。在添加204.4克(1.44摩爾)甲基碘后，在周溫(約20-23℃)下攪拌該混合物24小時(shí)。將溶液蒸干至殘留物，將該殘留物溶在乙醚中并用水萃洗。使用5％碳酸鈉水溶液和水依次洗滌有機(jī)相，干燥并蒸餾掉溶劑。用環(huán)己烷再結(jié)晶以純化產(chǎn)物。產(chǎn)率77.19克白色晶體(＝81％理論值)。熔點(diǎn)74℃-76℃1.2二苯乙醇酸環(huán)丙基茛菪堿酯4a將5.34克(0.022摩爾)二苯乙醇酸甲基酯3a，1.53克(0.01摩爾)2a和0.25克(0.01摩爾)鈉以熔體形式在75毫巴下沸水浴上加熱1小時(shí)，并偶爾加以攪拌。冷卻后，用乙腈溶解鈉殘留物，將溶液蒸發(fā)至干并使用二氯甲烷/水萃取該殘留物。用10％硫酸氫鈉溶液萃洗有機(jī)相，將所得水相調(diào)成堿性并用二氯甲烷萃取。分離出有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)至干。以乙腈再結(jié)晶而純化產(chǎn)物。產(chǎn)率2.41克白色晶體(＝66％理論值)。
1.3二苯乙醇酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將0.46克(0.0013摩爾)4a溶于5毫升乙腈中并與1.53克(0.0082摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液在80℃的加壓反應(yīng)容器內(nèi)進(jìn)行攪拌。2天后，將溶液蒸發(fā)至干并將殘留物溶解在乙腈內(nèi)并趁熱過濾。冷卻后，分離出沉淀晶體，干燥并用乙腈再結(jié)晶。
產(chǎn)率0.066克白色晶體(＝11％理論值)；熔點(diǎn)208-209℃元素分析計(jì)算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)實(shí)測(cè)值C(62.98)H(6.20)N(3.03)實(shí)施例22，2-二苯基丙酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 2.12，2-二苯基丙?；?b將52.08克(0.33摩爾)草酰氯在20℃下慢慢地滴加到25.0克(0.11摩爾)2，2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷和4滴二甲基甲酰胺的懸浮液內(nèi)。在20℃下將其攪拌1小時(shí)接著在50℃下攪拌0.5小時(shí)。蒸餾掉溶劑并將剩余的殘留物不進(jìn)一步純化就用于下一步驟中。
b將2.3克(0.015摩爾)2a和2.13克(0.016摩爾)二異丙基乙胺置于30毫升二氯甲烷內(nèi)并于15分鐘期間與步驟2.1中制備的?；?b溶液在二氯甲烷中合并。然后將混合物在周溫下攪拌2小時(shí)并接著在40℃下攪拌72小時(shí)。為進(jìn)一步處理用水萃洗，以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。使用HCl的乙醚溶液將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。要純化時(shí)，將沉淀的鹽酸鹽溶在水中并用乙醚萃取。使用10％碳酸鈉水溶液將水相調(diào)成堿性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。
產(chǎn)率2.15克黃色油狀物(＝36％理論值)2.32，2-二苯丙酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.8克(0.005摩爾)游離堿4b以類似于步驟1.3的方法反應(yīng)。用乙腈/乙醚再結(jié)晶以進(jìn)行純化。
產(chǎn)率1.53克白色晶體(＝67％理論值)；熔點(diǎn)208-209℃元素分析計(jì)算值C(65.79)H(6.63)N(3.07)實(shí)測(cè)值C(65.47)H(6.77)N(3.03)實(shí)施例39-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 3.19-羥基-呫噸-9-羧酸甲基酯3ca)呫噸-9-羧酸甲基酯用21.75克(0.95摩爾)鈉和1500毫升乙醇產(chǎn)生乙醇鈉溶液。于此溶液中分批加入214克(0.95摩爾)呫噸-9-羧酸并在周溫下將所得懸浮液攪拌1小時(shí)。之后分離出固體，用1500毫升乙醚洗滌，將離析出的晶體懸浮于1500毫升二甲基甲酰胺中并在攪拌下加入126.73毫升(2.0摩爾)甲基碘。將所得溶液在周溫下靜置24小時(shí)，然后用水稀釋到6升的總體積，結(jié)晶，抽氣過濾，用水洗及干燥。
產(chǎn)率167克白色晶體7(＝74％理論值)熔點(diǎn)82℃b)9-羥基-呫噸-9-羧酸甲酯3c將48.05克(0.2摩爾)呫噸-9-羧酸甲酯溶解在1200毫升四氫呋喃中并在0℃下與23.63克(0.2摩爾)的叔丁醇鉀合并。然后在-10℃到-5℃下以管通入氧氣2小時(shí)，接著用2N鹽酸水溶液酸化混合物并蒸餾除去大部分溶劑。用乙酸乙酯和水萃取殘留的剩余物，用Na2S2O5水溶液萃取有機(jī)相，用水洗滌，脫水及蒸掉溶劑，由異丙醚和環(huán)己烷中結(jié)晶純化該產(chǎn)物。
產(chǎn)率11.10克白色晶體(＝22％理論值)。
3.29-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯4c將6.0克(0.023摩爾)3c，3.065克(0.02摩爾)2a和0.02克鈉以類似于步驟1.2的方式反應(yīng)而得4c。產(chǎn)率2.2克白色晶體(＝25％理論值)熔點(diǎn)115-116℃3.39-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將2.1克(0.006摩爾)游離堿4c以類似于步驟1.3的方法反應(yīng)。用異丙醇再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率1.05克淡棕色晶體(＝37％理論值)；熔點(diǎn)218℃元素分析計(jì)算值C(61.02)H(5.55)N(2.97)實(shí)測(cè)值C(60.40)H(5.72)N(2.96)實(shí)施例49-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 4.19-甲基-芴-9-羧酸3da)9-甲基-芴-9-羧酸甲基酯由7.6克(0.33摩爾)鈉和300毫升乙醇制備乙醇鈉溶液，于此溶液中分批加入69.6克(0.33摩爾)9-芴-羧酸。添加結(jié)束后，在周溫下將其攪拌2.5小時(shí)。之后將其蒸發(fā)至干，將剩余物懸浮于600毫升二甲基甲酰胺內(nèi)并滴加93.96克(0.662摩爾)甲基碘。在恒溫下攪拌所得混合物3小時(shí)。將混濁溶液在冷卻下攪拌到500毫升水和300毫升乙醚中，并萃取，用水和10％碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)相，脫水及蒸發(fā)至干。以柱色層純化剩余物，淋洗劑∶環(huán)己烷/乙酸乙酯96∶4。
產(chǎn)率12.61克白色晶體(＝16％理論值)；熔點(diǎn)108-109℃。
b)9-甲基-芴-9-羧酸3d
將12.6克(0.053摩爾)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升2M氫氧化鈉水溶液置于120毫升1，4-二噁烷中在周溫下攪拌24小時(shí)。蒸餾掉二噁烷，用水調(diào)到300毫升的總體積并用乙醚萃取。將水相用3M HCl水溶液進(jìn)行酸化，結(jié)晶并過濾。
產(chǎn)率11.25克白色晶體(＝95％理論值)；熔點(diǎn)168-169℃。
4.29-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基莨菪堿酯4d從4.0克(0.018摩爾)3d，4.53克(0.036摩爾)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺于40毫升二氯甲烷內(nèi)制備酰基氯。將2.48克(0.016摩爾)2a和1.91克(0.019摩爾三乙胺懸浮于30毫升二氯甲烷內(nèi)，于30℃下15分鐘內(nèi)將該?；鹊渭拥?0毫升二氯乙烷內(nèi)并在40℃下攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷和水萃取該懸浮液，用乙酸水溶液洗滌有機(jī)相，脫水并蒸餾除去溶劑。
將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。將析出的鹽酸鹽溶解在水中并用乙醚萃取以進(jìn)行純化。將水相調(diào)節(jié)成為堿性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。用乙腈再結(jié)晶以純化該粗制產(chǎn)物。產(chǎn)率1.81克微棕色晶體(＝30％理論值)；熔點(diǎn)138℃-139℃4.39-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.81克(0.005摩爾)游離堿4d以類似于步驟1.3的方法進(jìn)行反應(yīng)。用乙腈再結(jié)晶進(jìn)行純化。產(chǎn)率1.26克白色晶體(＝56％理論值)；熔點(diǎn)228-229℃。
元素分析計(jì)算值C(66.09)H(6.21)N(3.08)實(shí)測(cè)值C(66.26)H(6.26)N(3.11)實(shí)施例59-甲基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 5.19-甲基-呫噸-9-羧酸3ea)9-甲基-呫噸-9-羧酸甲基酯
由9.61克(0.04摩爾9-呫噸羧酸甲基酯(根據(jù)步驟3.1.a所得的)開始以類似于步驟4.1.a的方法進(jìn)行反應(yīng)而得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率6.05克白色晶體(＝60％理論值)；熔點(diǎn)91-92℃。
b)9-甲基-呫噸-9-羧酸3e由20.34克(0.08摩爾)9-甲基-呫噸-9-羧酸甲基酯開始以類似于步驟4.1.b的方法進(jìn)行反應(yīng)而得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率14.15克白色晶體(＝74％理論值)；熔點(diǎn)207-208℃。
5.29-甲基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯4e由5.0克(0.021摩爾)3e，5.53克(0.042摩爾)草酰氯和4滴二甲基甲酰胺在50毫升二氯甲烷內(nèi)制備?；?。將3.06克(0.02摩爾)2a和上面制得的?；纫灶愃朴诓襟E4.2的方法進(jìn)行反應(yīng)而得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.95克淡棕晶體(＝26％理論值)；熔點(diǎn)87-88℃。
5.39-甲基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將1.95克(0.005摩爾)游離堿4e以類似于步驟1.3中的方法進(jìn)行反應(yīng)。用乙腈再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率0.54克白色晶體(＝23％理論值)；熔點(diǎn)193-194℃。
元素分析計(jì)算值C(63.83)H(6.00)N(2.98)實(shí)測(cè)值C(61.42)H(6.24)N(2.97)實(shí)施例69-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 6.19-羥基-芴-9-羧酸甲基酯3f將50.4克(0.223摩爾)9-羥基-芴-9-羧酸溶解于500毫升甲醇中，與5毫升(0.089摩爾)濃硫酸混合并回流1小時(shí)。冷卻后，加入100毫升碳酸氫鈉溶液(約pH8)并將大部分甲醇蒸發(fā)掉。用二氯甲烷和水萃取該混合物，將有機(jī)相脫水及蒸發(fā)干。用乙酸乙酯再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率50.0克白色晶體(＝93％理論值)。
6.29-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯4f將6.0克(0.025摩爾)3f，3.45克(0.023摩爾)2a和0.03克鈉以類似于步驟1.2的方式進(jìn)行反應(yīng)而得4f。通過由乙腈再結(jié)晶而進(jìn)行純化。
產(chǎn)率3.46克白色晶體(＝38％理論值)；熔點(diǎn)131-132℃。
6.39-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將3.36克(0.009摩爾)游離堿4f以類似于步驟1.3中的方法進(jìn)行反應(yīng)。用異丙醇再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率3.32克白色晶體(＝79％理論值)；熔點(diǎn)219-220℃元素分析計(jì)算值C(63.19)H(5.74)N(3.07)實(shí)測(cè)值C(62.93)H(5.93)N(3.10)實(shí)施例74，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物 7.14，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3ga)4，4′-二氟二苯基乙醇酸將24.62克(0.1摩爾)4，4′-二氟偶苯酰的250毫升二噁烷溶液在約100℃下滴加到49.99克(1.25摩爾)NaOH小片的300毫升水溶液中并攪拌2小時(shí)。將大部分二噁烷蒸餾掉并用二氯甲烷萃取剩余水溶液。使用硫酸酸化水溶液時(shí)，有沉淀物析出，將其抽氣過濾出，洗滌并干燥。用二氯甲烷萃取濾液，將有機(jī)相以Na2SO4脫水并蒸干。
產(chǎn)率25.01克(＝95％理論值)；熔點(diǎn)133-136℃b)4，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯3g將25.0克(0.095摩爾)4，4′-二氟二苯基乙醇酸在20℃加到由2.17克(0.095摩爾)鈉和200毫升乙醇新鮮制得的乙醇鈉溶液中并攪拌3小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，將剩余物溶解在DMF內(nèi)，于20℃下滴加22.57克(0.16摩爾)甲基碘并攪拌混合物24小時(shí)。在冰冷卻下在所形成的懸浮液內(nèi)滴加300毫升水，用乙醚萃取該混合物，有機(jī)相經(jīng)用水洗滌后，以Na2SO4脫水并蒸干。
產(chǎn)率21.06克(＝80％理論值)。
7.24，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環(huán)丙基茛菪堿酯4g將6.2克-(0.022摩爾)3g，3.37克(0.022摩爾)2a和0.051克鈉以類似于步驟1.2的方式進(jìn)行反應(yīng)而得4g。用乙腈再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率4.15克白色晶體(＝47％理論值)；熔點(diǎn)120-121℃7.34，4′-二氟二苯基乙醇酸甲基酯環(huán)丙基茛菪堿酯甲溴化物將2.0克(0.005摩爾)游離堿4g以類似于步驟1.3中的方法進(jìn)行反應(yīng)。用乙醇/乙醚再結(jié)晶進(jìn)行純化。
產(chǎn)率1.8克白色晶體(＝73％理論值)；熔點(diǎn)206-207℃元素分析計(jì)算值C(58.31)H(5.30)N(2.83)實(shí)測(cè)值C(58.15)H(5.42)N(2.84)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式1化合物為M3受體(亞型3蕈毒堿性受體)的拮抗劑。本發(fā)明化合物就其對(duì)M3受體的親和力而言具有低于10nM的Ki值。這些值是以下述方法測(cè)定的。
化學(xué)品3H-NMS是得自Firma Amersham，Braunschweig，其比放射性為3071GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他試劑都得自Serva，Heidelberg和Merck，Darmstadt。
細(xì)胞膜我們使用來自經(jīng)使用人類蕈毒堿的受體亞型hm1到hm5(BONNER)的相應(yīng)基因轉(zhuǎn)染的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞的細(xì)胞膜。將所要亞型的細(xì)胞膜進(jìn)行解凍，用玻璃勻化器以手進(jìn)行再懸浮并用HEPES緩沖液將其稀釋到20-30毫克蛋白質(zhì)/毫升的最后濃度。
受體結(jié)合研究該結(jié)合試驗(yàn)是在1毫升的最后體積中進(jìn)行且包括100微升不同濃度的未標(biāo)記物質(zhì)，100微升放射性配位基(3H-N-甲基茛菪胺2納摩爾/升(3H-NMS)，200微升膜制劑和600微升HEPES緩沖液(20毫摩爾/升HEPES，10毫摩爾/升MgCl2，100毫摩爾/升NaCl，用1摩爾/升NaOH調(diào)整到pH7.4)。非特異性結(jié)合是使用10微摩爾/升阿托品(atropine)測(cè)定的。將制劑置于96-孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，No.267001)中以雙重測(cè)量形式在37℃下溫育45分鐘。通過使用Inotech Cell Harvester(IH型110)經(jīng)Whatman G-7濾紙過濾而終止溫育。使用3毫升冰冷卻的HEPES緩沖液洗滌該濾紙并進(jìn)行干燥后進(jìn)行測(cè)量。
放射性測(cè)定濾紙片的放射性是使用二維數(shù)字放射自顯儀(Berthold，Wildbad，3052型)同時(shí)測(cè)量的。
評(píng)估使用直接從質(zhì)量作用定律導(dǎo)出的隱式方程式(implicit equation)以對(duì)1受體2配位基反應(yīng)的模型計(jì)算出Ki值(SysFit-軟件，SCHITTKOWSKI)。
文獻(xiàn)BONNER，TI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.11-15(1989)；SCHITTKOWSKI K Parameterestimation in systems of nonlinear equations Numer Math.68129-142(1994)。
本發(fā)明式1化合物表明在治療領(lǐng)域中的使用范圍。要特別提及的是本發(fā)明的式1化合物優(yōu)選可根據(jù)其作為抗膽堿能藥的藥物活性而使用。
這些用途的實(shí)例如治療哮喘或COPD(慢性堵塞性肺病)。通式1化合物也可以用于治療迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動(dòng)過緩(sinus bradykardie)及治療心律失調(diào)。通常本發(fā)明化合物也可以用于以治療方式治療痙攣，例如在胃腸道內(nèi)的。它們也可以用于治療尿道中的痙攣及治療，例如痛經(jīng)。在上述適應(yīng)癥范圍中，特別重要的為使用本發(fā)明式1化合物治療哮喘或COPD。
通式1化合物可以就其本身或配合其他式1活性物質(zhì)使用。通式1化合物也可以與其他藥物活性物質(zhì)組合使用。這些活性物質(zhì)可以，特別是，β-擬藥(betamimetics)、抗過敏劑、PAF拮抗劑、PDE-IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質(zhì)類甾醇以及這些活性物質(zhì)的組合物。
可根據(jù)本發(fā)明配合式1化合物使用的β-擬藥的實(shí)例包括選自下列中的化合物間羥舒喘靈酯(bambuterol)，雙甲苯喘定(bitolterol)，脲喘寧(carbuterol)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘寧(fenoterol)，福莫特羅(formoterol)，異丙喘寧(hexoprenaline)，三丁喘寧(ibuterol)，吡布特羅(pirbuterol)，美喘清(procaterol)，利浦特羅(reproterol)，沙美特羅(salmeterol)，噻芳特羅(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，托羅布特羅(tolubuterol)，4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，視需要可呈其外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體與視情況的藥物可接受的酸加成鹽等形式，其溶劑合物和/或其水合物。特別優(yōu)選的，與本發(fā)明式1化合物組合使用作為活性物質(zhì)的β-擬藥選自下列中的化合物酚丙喘寧、福莫特羅、沙美特羅、1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，視需要可呈其外消旋物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體與視情況的藥物上可接受的酸加成鹽等形式，及其水合物。上述β-擬藥中，特別優(yōu)選的為福莫特羅和沙美特羅等化合物，視需要呈其外消旋物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體及視情況的藥物上可接受的其酸加成鹽等形式，及其水合物。根據(jù)本發(fā)明，β-擬藥的酸加成鹽是選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽和辛那豐鹽(xinafoate)。對(duì)沙美特羅的鹽中特別優(yōu)選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和辛那豐鹽，其中辛那豐鹽為最佳。對(duì)福莫特羅的鹽中特別優(yōu)選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和富馬鹽，其中鹽酸鹽和富馬酸鹽為特別優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明，福莫特羅富馬酸鹽具有異常重要性。
于本發(fā)明范圍之內(nèi)，視情況可配合式1化合物使用的皮質(zhì)類甾醇可為選自下列中的化合物9-去氟膚氫松(flunisolide)，丙酸倍氯米松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地縮松(budesonid)，氟地松(fluticasone)，莫米他松(mometasone)，環(huán)縮松(ciclesonide)，羅氟來波尼(rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126和地塞米松(dexamethasone)。在本發(fā)明范圍之內(nèi)較佳的皮質(zhì)類固醇為選自9-去氟膚氫松(flunisolide)，丙酸倍氯米松，去炎松，布地縮松，氟地松，莫米他松，環(huán)縮松和地塞米松，而其中重要者為布地縮松，氟地松，莫米他松和環(huán)縮松且布地縮松和氟地松為特別重要者。于某些情況下，在本專利應(yīng)用范圍內(nèi)，類固醇一詞可以取代“皮質(zhì)類固醇”一詞使用。于本發(fā)明范圍內(nèi)，任何涉及類固醇的包括可從類固醇形成的鹽或衍生物?？赡艿柠}或衍生物的實(shí)例包括鈉鹽、磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或呋喃甲酸鹽。于某些情況下，皮質(zhì)類固醇也可以呈其水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明可與式1化合物組合使用的PDE-IV抑制劑的實(shí)例包括選自下列中的化合物恩丙茶堿(enprofylline)，羅氟咪拉(roflumilast)，阿里氟羅(ariflo)，Bay-198004，CP-325366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A和AWD-12-281。優(yōu)選的PDE-IV抑制劑選自下列中的化合物恩丙茶堿，羅氟咪拉，阿里氟羅和AWD-12-281，其中AWD-12-281是作為與本發(fā)明通式1化合物組合使用中特別優(yōu)選的。任何涉及上述PDE-IV抑制劑的還包括，在本發(fā)明范圍內(nèi)，涉及可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽的指稱。可以由上述PDE-IV抑制劑所形成的生理上可接受的酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。根據(jù)本發(fā)明，較佳的為選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和甲烷磺酸鹽中的鹽。
于本發(fā)明范圍之內(nèi)，可以視情況與式1化合物組合使用的多巴胺激動(dòng)劑是選自下列中的化合物溴麥角隱亭(bromocriptine)，卡麥角林(cabergolin)，α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)，麥角乙脲(lisuride)，硫丙麥角林(pergolide)，派拉米蘇(pramipexol)，羅新朵(roxindol)，羅吡尼洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特古里(tergurid)和維奧贊(viozan)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，作為與式1化合物的組合伴侶的優(yōu)選的多巴胺激動(dòng)劑，選自派拉咪蘇，他利克素，和維奧贊中，其中派拉咪蘇特別重要。涉及任何上述多巴胺激動(dòng)劑也包括，于本發(fā)明范圍內(nèi)，對(duì)其可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽和其水合物。可以由上述多巴胺激動(dòng)劑所形成的生理上可接受酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
可以根據(jù)本發(fā)明與式1化合物組合使用的抗過敏制劑的實(shí)例包括下列依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，費(fèi)索芬那亭(fexofenadin)，左卡巴司丁(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，咪唑斯汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，依美司汀(emedastin)，二甲茚定(dimetinden)，氯馬斯汀(clemastine)，芐哌苯胺(bamipin)，賽氯芬尼拉明(cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，克痢胺(chlorophenoxamine)，茶苯海明(dimenhydrinate)，苯海拉明(diphenhydramine)，異丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，但羅拉蒂亭(desloratidine)，氯苯芐嗪(meclizine)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以和本發(fā)明式1化合物組合使用的優(yōu)選抗過敏制劑選自下列中的化合物依匹那丁，西替立嗪，氮斯丁，費(fèi)索芬那亭，左卡巴司丁，氯雷他定，但羅拉蒂亭(desloratidine)和咪唑拉司汀(mizolastin)，且特別優(yōu)選的為依匹那丁和但羅拉蒂亭(desloratidine)。任何涉及上述抗過敏劑也包括，于本發(fā)明范圍內(nèi)，涉及可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明可與式1化合物組合使用的PAF拮抗劑的實(shí)例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜和6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊烷[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜。
可以與本發(fā)明式1化合物組合使用的EGFR-激酶抑制劑的實(shí)例包括，特別是4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-{N-[2-(乙氧碳基)乙基]-N-[(乙氧碳基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。任何涉及上述EGFR-激酶抑制劑也包括，在本發(fā)明范圍內(nèi)，對(duì)其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽。它是可以由EGFR-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物上可接受酸加成鹽，按本發(fā)明藥物上可接受的鹽，選自下列酸中所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的EGFR-激酶抑制劑的鹽為選自下列酸中的鹽乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸。
可以與本發(fā)明式1化合物組合使用的p38-激酶抑制劑的特別優(yōu)選的實(shí)例包括，1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲或1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲。任何涉及上述p38-激酶抑制劑的也包括，于本發(fā)明范圍內(nèi)，其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽?？梢杂蓀38-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物上可接受的酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來酸。
若式1化合物是與其他活性物質(zhì)組合使用時(shí)，特別優(yōu)選的為，在上述提及的化合物類中，與類固醇類、PDE IV抑制劑或β-擬藥的組合。與β-擬藥，特別是長(zhǎng)效性β-擬藥的組合特別重要。本發(fā)明式1化合物與沙美特羅或福特羅的組合為特別優(yōu)選。
以式1鹽的適當(dāng)制劑給藥包括例如片劑、膠囊、栓劑和溶液等。通過吸入給藥的本發(fā)明化合物根據(jù)本發(fā)明是特別重要(特別是用于治療哮喘或COPD者)。藥物活性化合物的含量必須在組合物總量的0.05到90重量％，優(yōu)選0.1到50重量％的范圍內(nèi)。合適的片劑可通過，例如，混合活性物質(zhì)與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或緩釋劑，如羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯酯而得到。片劑也可以包括數(shù)層。
涂覆片劑可以相應(yīng)地通過常用于片劑涂覆的物質(zhì)，例如，可力酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或糖，以類似方法制成的片核而制成。為了達(dá)到緩釋性或防止不相容性，該核也可以包括數(shù)層。同樣，片劑涂層可包括數(shù)層以達(dá)到其緩釋性，可以使用上述用于片劑所述及的賦形劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合物的糖漿可另外含有甜味劑例如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖，及增味劑，例如香料如香蘭素或橙萃取物。其也可含有懸浮助劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤(rùn)劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑例如對(duì)-羥基苯甲酸酯類。
溶液是以常用方式制備，例如添加等滲劑，防腐劑例如對(duì)-羥基苯甲酸酯類或穩(wěn)定劑例如亞乙基二胺四乙酸的堿金屬鹽，視需要使用乳化劑及/或分散劑，例如使用水作為稀釋劑時(shí)，可以視需要使用有機(jī)溶劑作為增溶劑或溶解助劑，且可以將溶液轉(zhuǎn)移到注射小瓶或安瓿中或注輸瓶。
含有一或多種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)的組合物的膠囊可通過例如將活性物質(zhì)與惰性載劑例如乳糖或山梨醇混合并將其填充到明膠膠囊內(nèi)而制成。
適當(dāng)?shù)乃▌┛梢酝ㄟ^例如與用于此目的所提供的載劑例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可以使用的賦形劑包括例如，水、藥物上可接受的有機(jī)溶劑例如石蠟(例如石油餾份)、植物油(如花生油或芝麻油)，單-或多官能醇類(如乙醇或甘油)，載劑例如天然礦物質(zhì)粉(如高嶺土、粘土、滑石粉，白堊粉)，合成礦物質(zhì)粉(如高分散性硅酸和硅酸鹽)，糖類(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如木質(zhì)素、廢亞硫酸液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)與潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
對(duì)口服使用時(shí)，片劑中除了所述載劑外，可明顯地含有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物質(zhì)例如淀粉、優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等。也可以使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石來制造片劑。在水性懸浮液的情況下，除了上述諸賦形劑外，可以將活性物質(zhì)與各種增味劑或著色劑組合。
當(dāng)式1化合物是用于治療哮喘或COPD時(shí)，按本發(fā)明優(yōu)選的是以適于吸入使用的制劑或藥物調(diào)配物形式給藥。作為吸入的給藥方式可以是可吸入粉形式，含推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧劑或無推進(jìn)劑的可吸入溶液。于本發(fā)明范圍內(nèi)，無推進(jìn)劑的可吸入溶液也包括可使用的濃縮液或無菌可吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的制劑在本發(fā)明說明書的下一部分中有詳細(xì)說明。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的可吸入粉可含有化合物1的本身或與適當(dāng)生理可接受的賦形劑的混合物形式。
若活性物質(zhì)1是以與生理上可接受賦形劑的混合物形式存在時(shí)，可以采用下列生理上可接受的賦形劑來制備根據(jù)本發(fā)明的這些可吸入粉單糖類(如葡萄糖或阿拉伯糖)，雙糖類(如乳糖、蔗糖、麥芽糖)，寡糖或多糖(如聚葡糖)，多元醇類(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)，鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑的混合物。優(yōu)選使用單糖或雙糖，而使用乳糖或葡萄糖為優(yōu)選的，特別是，但不是唯一的，以其水合物形式存在。為本發(fā)明目的，乳糖是特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選的。
于本發(fā)明可吸入粉的范圍內(nèi)，該賦形劑具有的平均粒徑最大250微米，優(yōu)選介于10與150微米之間，最佳者介于15到80微米之間。有時(shí)候似乎宜于在上述賦形劑內(nèi)添加具有1到9微米平均粒度的更細(xì)賦形劑部分。這些更細(xì)的賦形劑也選自上文所列出的可用的賦形劑中。最后，為了制備本發(fā)明可吸入粉，可在賦形劑混合物中添加微粉化的活性物質(zhì)1，優(yōu)選者具有0.5到10微米，更佳者1到5微米的平均粒度。本發(fā)明可吸入粉所用的制備方法都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，可通過研磨和微粉化及最后將諸成分混合在一起而制造。本發(fā)明可吸入粉可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器進(jìn)行給藥。
根據(jù)本發(fā)明使用的含有推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可含有經(jīng)溶解在推進(jìn)劑氣體中或在其中呈分散形式的多種化合物1。該多種化合物1可含于分開的制劑或組合的制劑內(nèi)，其中該多種化合物1可同時(shí)溶解，同時(shí)分散或只有一成分溶解而另一成分分散?？捎糜谥苽湮霘忪F劑的推進(jìn)劑氣體由現(xiàn)有技術(shù)中都是已知的。適宜的推進(jìn)劑氣體為選自烴類如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵烴類例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述推進(jìn)劑氣體可以單獨(dú)或以其混合物使用。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體為選自TG134a和TG227中的鹵化烷烴衍生物或其混合物。
含推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑也可以含有其他成分例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
上述本發(fā)明的含推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器進(jìn)行給藥(MDIs＝計(jì)量劑量吸入器)。
再者，本發(fā)明活性成分1可以無推進(jìn)劑的可吸入溶液和懸浮液形式給藥。所用溶劑可以為水性或醇化的，優(yōu)選是乙醇化的溶液，溶劑可以是水本身或水和乙醇的混合物。乙醇對(duì)水的相對(duì)比例沒有限制但其最大可高達(dá)70體積％，更佳的高達(dá)60體積％且最佳為高達(dá)30體積％。其余體積部分是由水構(gòu)成。含有1的溶液或懸浮液使用適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)到2到7，優(yōu)選為2到5的pH值。該pH值可以使用選自無機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行調(diào)整。特別適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸。蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選的無機(jī)酸為鹽酸和硫酸、也可以使用已與活性物質(zhì)之一形成酸加成鹽的酸。有機(jī)酸中，優(yōu)選的為抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。需要時(shí)，可以使用上述諸酸的混合物，特別是除了其酸化性質(zhì)外還具其他性質(zhì)例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑等的酸，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選是使用鹽酸來調(diào)整pH值。
在這些調(diào)配物中，必要時(shí)添加乙底酸(EDTA)或其已知的鹽，例如乙底酸鈉，作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑。其他具體實(shí)例可含有這種化合物(這些化合物)。于一優(yōu)選實(shí)施方案中，以乙底酸鈉為基的含量為少于100毫克/100毫升，優(yōu)選少于50毫克/100毫升，更佳為少于20毫克/100毫升。通常，優(yōu)選的可吸入溶液為其中乙底酸鈉含量為0到10毫克/100毫升。
本發(fā)明的無推進(jìn)劑的可吸入溶液中可以添加共溶劑及/或其他賦形劑。優(yōu)選的共溶劑為含有羥基或其他極性基的，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別者丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧亞乙基醇和聚氧亞乙基脂肪酸酯。術(shù)語(yǔ)賦形劑和添加劑，在本文是指不是活性物質(zhì)，但可以與活性物質(zhì)一起調(diào)配在藥物的適宜的溶劑內(nèi)以改良活性物質(zhì)調(diào)配物的性質(zhì)的任何藥物上可接受的物質(zhì)。優(yōu)選的，這些物質(zhì)沒有療效或有關(guān)治療的顯著的藥物效果或至少?zèng)]有不希望有的藥物效果。這些賦形劑和添加劑包括例如表面活性劑例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯例如聚山梨酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑，絡(luò)合劑，可確?；蜓娱L(zhǎng)成品藥物制劑的貯存期的抗氧化劑及/或防腐劑，調(diào)味劑，維生素及/或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他添加劑。添加劑也包括藥物上可接受的鹽例如氯化鈉作為等滲劑。
優(yōu)選的助劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，只要其不是已用于調(diào)整pH值的，維生素A，維生素E，生育酚類和人體內(nèi)含有的類似維生素或維生素原。
防腐劑可用于保護(hù)制劑以免病原的污染。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┦乾F(xiàn)有技術(shù)中已知的，特別是氯化十六烷基吡啶鎓，氯芐烷銨，或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸鈉，其濃度為現(xiàn)有技術(shù)中已知的。上述防腐劑的含量?jī)?yōu)選為至高50毫克/100毫升，更優(yōu)選介于5到20毫克/100毫升之間的濃度。
優(yōu)選制劑中除了溶劑水和活性物質(zhì)1外，只含氯芐烷銨和乙底酸鈉。于另一優(yōu)選實(shí)施方案中，沒有乙底酸鈉存在。
本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然高度決定于給藥方法和要治療的疾病。在通過吸入給藥時(shí)，式1化合物的特征在于即使在微克范圍內(nèi)的劑量下也具有高效力。式1化合物也可以有效地使用微克范圍以上的劑量。例如，該劑量可在克級(jí)范圍內(nèi)。特別是在通過吸入以外的途徑給藥時(shí)，可以使用更高的劑量的本發(fā)明化合物(例如，但不限于，在1到1000毫克范圍內(nèi))。
下列制劑實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明范圍醫(yī)藥制劑實(shí)施例A)片劑每片活性物質(zhì)1100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將細(xì)磨的活性物質(zhì)，乳糖和一部分玉米淀粉相互混合。將混合物過篩，然后用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液進(jìn)行濕潤(rùn)，捏合，濕式造粒及干燥。將顆粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過篩并相互混合。將混合物壓制成具有適當(dāng)形狀和尺寸的片劑。
B)片劑每片活性物質(zhì)180毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克羧甲基淀粉鈉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將細(xì)磨的活性物質(zhì)，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，將混合物過篩，然后用剩余的玉米淀粉和水加工成顆粒，干燥并過篩。加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂并混合。將混合物壓制形成具有適當(dāng)尺寸的片劑。
C)安瓿溶液活性物質(zhì)150毫克氯化鈉50毫克注射用水 5毫升將活性物質(zhì)溶解于其本身的pH或視情況在5.5到6.5的pH的水中，并混合氯化鈉使其等滲。過濾所得溶液以除去熱原并在無菌條件下將濾液轉(zhuǎn)移到安瓿內(nèi)，然后進(jìn)行滅菌與熱封，該安瓿裝有5毫克、25毫克和50毫克活性物質(zhì)。
D)計(jì)量氣霧劑活性物質(zhì)10.005山梨糖醇酐三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷2∶3 加到100將懸浮液轉(zhuǎn)移到配有劑量閥的常用氣霧劑容器內(nèi)。優(yōu)選者每次驅(qū)動(dòng)釋出50微升懸浮液。于需要時(shí)，也可以釋出更高劑量的活性物質(zhì)(如0.02重量％)。
E)液劑(毫克/100毫升)活性物質(zhì)1333.3毫克福莫特羅富馬酸鹽 333.3毫克氯芐烷銨 10.0毫克EDTA 50.0毫克HCl(1n)加到pH3.4以常用方式制備該溶液。
F)可吸入的粉劑活性物質(zhì)16微克福莫特羅富馬酸鹽 6微克乳糖一水合物 加到25毫克以習(xí)知方式將通過混合諸成分而制備可吸入粉劑。
G)可吸入的粉劑活性物質(zhì)110微克乳糖一水合物 加到5毫克以習(xí)知方式混合諸成分而制備可吸入粉劑。
權(quán)利要求
1.一種通式1化合物 其中X-為有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，A和B可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-O，-S，-NH，-CH2，-CH＝CH，或-N(C1-C4-烷基)-；R表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基-、-O-COCF3或鹵素；R1和R2可相同或不同，表示C1-C5-烷基，其可視情況被-C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3，R4，R3和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素或RX和RX′一起表示一單鍵或選自下列中的橋接基-O、-S、-NH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-烷基)-、-CH-(C1-C4-烷基)-和-C(C1-C4-烷基)2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，其中X-為單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-O-，-S-，-NH-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、-CHF2、氟、氯或溴；R1和R2可相同或不同，表示C1-C4-烷基，其可視情況被羥基、氟、氯或溴取代，或R1和R2一起表示-C3-C4-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；或RX和RX′一起表示一單鍵或選自-O-、-S-、-NH-和-CH2-中的橋接。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式1化合物，其中X-表示有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CF3或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基、乙基、-CH2F或-CH2-CH2F，優(yōu)選為甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3或氟；RX和RX′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、-CF3或氟；或-RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中之一的通式1化合物，其中X-表示有單個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子；A和B可相同或不同，優(yōu)選為相同，表示-S-或-CH＝CH-；R表示氫、羥基或甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3或氟，優(yōu)選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫、-CF3或氟，優(yōu)選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一的通式1化合物，其中X-表示溴離子；A和B表示-CH＝CH-；R表示氫、羥基或甲基；R1和R2表示甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟，優(yōu)選為氫；RX和RX′可相同或不同，表示氫或氟，優(yōu)選為氫；或RX和RX′一起表示一單鍵或橋接基-O-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的通式1化合物，其視需要可呈其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體，個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的混合物或消旋物的形式以及視需要呈其藥物上可接受的酸加成鹽形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用作藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制備在其中抗膽堿能藥可展開治療效益的疾病治療所用的藥物組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的通式1化合物的用途，其用于制備治療哮喘、COPD、迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動(dòng)過緩、心律不齊、胃腸道內(nèi)痙攣、尿道中痙攣和痛經(jīng)所用的藥物組合物。
10.一種藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一的通式1化合物，或其生理上可接受的鹽，視需要和習(xí)用的賦形劑及/或載劑組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物制劑，其特征為除了一種或多種式1化合物外，它還含有至少一種選自下列中的其他活性物質(zhì)β-擬藥、抗過敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮甾類固醇。
12.一種通式4的中間產(chǎn)物 其中A、B、R、R1、R3、R3′、R4、R4′、RX和RX′具有權(quán)利要求1到5中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式。
13.一種通式2的化合物 其中R1具有權(quán)利要求1到5中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)通式(1)抗膽堿能劑其中X
文檔編號(hào)A61P1/00GK1625556SQ03802999
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者喬治·斯佩克, 克里斯琴·艾克邁耶, 薩拜因·佩斯特爾, 薩拜恩·格邁耶, 邁克爾·P·皮珀, 斯蒂芬·布賴特菲爾德, 馬賽厄斯·格勞爾特 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司