一種溴化丙胺太林及其中間體呫噸-7-羧酸的制備方法
【專利說(shuō)明】一種溴化丙胺太林及其中間體咕噸-7-羧酸的制備方法
[0001]本發(fā)明屬于消化系統(tǒng)抗膽堿藥物溴化丙胺太林及其中間體咕噸-7-羧酸的制備方法。
[0002]溴化丙胺太林是用于胃與十二指腸潰瘍及腸胃道痙攣的抗膽堿藥物。如美國(guó)專利USP2659732所揭示，目前國(guó)內(nèi)外的制各方法，通常是以咕噸酮為起始原料，先經(jīng)還原，氰化、水解，中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸，再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。
[0003]但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，異丙醇進(jìn)行精制，以便使其能符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。其中有關(guān)雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目難以合格，由于有關(guān)雜質(zhì)與溴化丙胺太林性質(zhì)極為相近，不合格產(chǎn)品的返工極為困難。通常，不合格產(chǎn)品返工的一般方法是以溶劑再結(jié)晶或用酸堿法等簡(jiǎn)便的方法來(lái)處理。而溴化丙胺太林有關(guān)雜質(zhì)斑點(diǎn)超過(guò)藥典標(biāo)準(zhǔn)卻不能采用以上簡(jiǎn)單方法使其達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)，而必須采用以下方法回收咕噸-7-羧酸:
[0004]不合格溴化丙胺太林水解一咕噸-7-羧酸鈉中和一咕噸-7-羧酸然后再進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)，以求得到合格產(chǎn)品。不合格產(chǎn)品的返工，精制極為麻煩，且損失極大。
[0005]咕噸-7-羧酸是制備溴化丙胺太林的重要中間體，也是一種化工產(chǎn)品，如要獲得較高質(zhì)量的產(chǎn)品，需要進(jìn)行精制。通常采用酸堿法精制，但效果極差，也有用丙酮重結(jié)晶等方法，但操作較煩，丙酮消耗太大，成本太高，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明的目的是提供一種無(wú)須再進(jìn)行精制，操作簡(jiǎn)便，收率提高、成本下降，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的直接獲得高質(zhì)量中間體咕噸-7-羧酸及溴化丙胺太林成品的制備方法。
[0007]本發(fā)明采用在7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，然后再進(jìn)行中和反應(yīng)的方法，制咕噸-7-羧酸。
[0008]本發(fā)明采用以上述方法制得的咕噸-7-羧酸進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)，即可無(wú)須精制直接獲得符合藥典規(guī)格的溴化丙胺太林成品。
[0009]本發(fā)明中有關(guān)在7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)，用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸的方法，以及以上述方法制得的咕噸-7-羧酸進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)制取溴化丙胺太林的方法，至今未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。
[0010]采用本發(fā)明的方法，可根據(jù)需要，無(wú)須進(jìn)行精制或返工，方便地直接獲得合格的咕噸-7-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作簡(jiǎn)便，收率提高，成本下降，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種溴化丙胺太林的制備方法，包括以咕噸酮為起始原料，先經(jīng)還原、氰化、水解、中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸，再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林，其特征在于7-氰基咕噸水解成咕噸-7-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸一 7 —羧酸，然后進(jìn)行酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。
2.如權(quán)利要求1所述的一種溴化丙胺太林的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態(tài)，PH 值為 7.5-8.0。
3.如權(quán)利要求1所述的一種溴化丙胺太林的鑭備方法，其中所述的進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸是指進(jìn)行中和反應(yīng)產(chǎn)生咕噸-7-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經(jīng)活性碳脫色，過(guò)濾，濾液濃縮至咕噸-7-羧酸含量為9-11%時(shí)，再冷卻結(jié)晶而獲得。
4.一種咕噸-7-羧酸的制備方法，包括以咕噸酮為起始原料，先經(jīng)還原、氰化、水解反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸鈉后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸，其特征在于7-氰基咕噸水解成噸-7-羧酸鈉后，在堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)后，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸。
5.如權(quán)利要求4所述的一種咕噸-7-羧酸的制備方法，其中所述的堿性水溶液狀態(tài)，PH 值為 7.5-8.0。
6.如權(quán)利要求4所述的一種咕噸-7-羧酸的制備方法，其中所述的進(jìn)行中和反應(yīng)制得咕噸-7-羧酸是指進(jìn)行中和反應(yīng)產(chǎn)生咕噸-7-羧酸后，用二乙氧基甲烷提取，再經(jīng)活性碳脫色、過(guò)濾，濾液濃縮至咕噸-7-羧酸臺(tái)量為9-11%時(shí)，再冷卻結(jié)晶而獲得。
【專利摘要】本發(fā)明屬于消化系統(tǒng)抗膽堿藥物溴化丙胺太林及其中間體砧噸-7-羧酸的制備方法。本發(fā)明采取在7-氰基呫噸水解成呫噸-7-羧酸鈉后，于堿性水溶液狀態(tài)用二乙氧基甲烷提去雜質(zhì)，再進(jìn)行中和反應(yīng)制得。呫噸-7-羧酸。然后再經(jīng)酯化，成鹽反應(yīng)制得溴化丙胺太林。采用本發(fā)明可無(wú)須進(jìn)行精制直接獲得合格的產(chǎn)品。
【IPC分類】C07D311-82
【公開(kāi)號(hào)】CN104650023
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310624628
【發(fā)明人】何清海, 包麗
【申請(qǐng)人】何清海
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月21日