專利名稱：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(下文稱為“化合物I”)或其可藥用鹽在制備用于治療炎性疾病、特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的藥物組合物中的用途，涉及化合物I或其可藥用鹽在治療RA中的用途，涉及通過向需要所述治療的所述動物施用有效劑量的化合物I或其可藥用鹽以治療患有或易患RA的包括哺乳動物、特別是人在內(nèi)的溫血動物的方法。
本發(fā)明還涉及化合物I或其可藥用鹽與一種或多種緩解病情的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥(DMARD)的組合，用于治療患有或易患RA的、包括哺乳動物、特別是人在內(nèi)的溫血動物。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種常見的可影響壽命的慢性消耗性疾病。RA的臨床病程多變，但有一點(diǎn)是清楚的，即類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的后果比我們以前所認(rèn)為的要嚴(yán)重得多。RA的表象多樣，但在多數(shù)情況下發(fā)病隱襲，首要癥狀是關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹和僵硬。RA的特征表現(xiàn)是外周關(guān)節(jié)持續(xù)性炎癥，但也可見各種關(guān)節(jié)外癥狀，如類風(fēng)濕節(jié)結(jié)、脈管炎、肺纖維化、神經(jīng)病學(xué)癥狀和費(fèi)爾蒂綜合征。RA可導(dǎo)致關(guān)節(jié)能動性喪失，并且可使得難以完成簡單動作。如果持續(xù)的炎癥已經(jīng)導(dǎo)致繼發(fā)的涉及腎臟的淀粉樣變，那么估計預(yù)期壽命只有4至5年。就費(fèi)用、致殘喪失生活質(zhì)量和喪失勞動能力而言，RA具有嚴(yán)重的社會影響。RA影響人口的約1％，女性/男性比例為3/1。僅在美國，就約有兩百萬人患有RA。該病可發(fā)生于任何年齡，但約80％被診斷為患有RA的人在35-50歲之間確診，且其發(fā)病率隨年齡遞增。由于缺乏絕對確診RA的檢驗(yàn)方法，導(dǎo)致在數(shù)月后才能確診RA。
由于尚無治愈方法，RA的處理成為重要問題。RA的治療方案包括緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)。DMARD可改善炎癥癥狀或減緩關(guān)節(jié)侵蝕的發(fā)展，但其常常僅部分有效且在長期治療中耐受性差。所有的DMARD都具有明顯的毒副作用，需要保健專業(yè)人員仔細(xì)比較與這些藥物相關(guān)的危險和其有益作用。在治療RA中所用的甲氨蝶呤劑量較小(每周一次，7-20mg)，但有時亦可引起嚴(yán)重的副作用，如肝纖維化或肺炎。盡管50至80％接受甲氨蝶呤治療的患者的功能狀態(tài)長期穩(wěn)定，但尚無持久緩解的報道。此外，重度RA常采用具有毒性的劑量進(jìn)行治療，并且響應(yīng)并不充分。在新近批準(zhǔn)的治療RA的藥物中，被稱做抗腫瘤壞死因子α的治療(英夫單抗和依那西普(etanercept))已顯示非常有效，但約30-40％的患者甚至對該治療沒有響應(yīng)。環(huán)加氧酶(COX)-2抑制劑(塞來考昔)具有與經(jīng)典的DMARD相似的功效，而且安全性相當(dāng)，但其易引起危險患者中的心血管事件，并且其在有潰瘍病史的患者和老年患者中必須慎用。
現(xiàn)已令人驚訝地證明用化合物I或其可藥用鹽如鹽I可以成功地治療RA。
化合物I是具有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制備在EP-A-0564409中述及。化合物I的單甲磺酸加成鹽(下文稱為“鹽I”)和其優(yōu)選的晶型如β晶型，在1999年1月28日公開的PCT專利申請WO99/03854中述及。
因此，本發(fā)明涉及化合物I或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，例如重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、對DMARD耐受的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物中的用途。
化合物I的可藥用鹽是可藥用的酸加成鹽，所述酸例如無機(jī)酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，或適宜的有機(jī)羧酸或磺酸，例如脂肪族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或賴氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳族-脂肪族羧酸如扁桃酸或內(nèi)桂酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基乙磺酸，或芳族磺酸例如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及化合物I的可藥用酸加成鹽、優(yōu)選單甲磺酸鹽、特別是所述鹽的β晶型在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特別是重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物中的用途。
但是，施用鹽I時，其劑量以所施用的化合物I游離堿的劑量表示。例如對于100mg的劑量，施用相當(dāng)于100mg化合物I游離堿的119.5mg的鹽I。例如，400mg化合物I的劑量應(yīng)理解為施用相當(dāng)于400mg化合物I游離堿的478mg鹽I。
根據(jù)種屬、年齡、個體情況、施用方式以及所治療的臨床情況，向體重約70kg的溫血動物施用有效劑量，例如日劑量約100-1000mg、例如200-800mg、優(yōu)選200-600mg、特別是400mg的化合物I。對于患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成年患者，可推薦起始劑量為每天400mg。對于經(jīng)估計對每日400mg治療響應(yīng)不足的患者，可考慮安全地逐步增加劑量。只要患者從治療中獲益且不存在限定的毒性作用，就可對患者進(jìn)行治療。
本發(fā)明還涉及向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特別是重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人體對象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括施用藥學(xué)有效量的化合物I或其可藥用鹽。本發(fā)明特別涉及其中施用日劑量100-1000mg、200-800mg、特別是400-600mg、優(yōu)選400mg的化合物I例如鹽I的所述方法。
本發(fā)明還涉及向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特別是重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人體對象施用化合物I或其可藥用鹽的方法，其包括向所述人體對象施用藥學(xué)有效量的化合物I或其可藥用鹽，每日一次，施用時間超過三個月。
本發(fā)明還涉及一種組合，其包含(a)化合物I或其可藥用鹽和(b)選自抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的治療劑，最優(yōu)選其中組合伙伴以協(xié)同有效量存在的組合。
令人驚訝的是已發(fā)現(xiàn)此處所定義的組合的協(xié)同作用，因?yàn)槠淇诡愶L(fēng)濕作用高于單獨(dú)使用任何一種類型的組合伙伴所取得的作用，即高于僅使用此處所定義的組合伙伴之一的單一治療的作用。更令人驚訝的是發(fā)現(xiàn)聯(lián)合施用鹽I和另一種抗類風(fēng)濕藥物、特別是強(qiáng)的松，可導(dǎo)致令人驚訝的有益效果，即可使用較低劑量的組合的活性化合物。這符合待治療患者的要求和需求。
抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥(DMARD)可以是但不局限于一種或多種以下藥物(大部分市售可得)(1)埃他利特、阿洛銅鈉、布西拉明、氯丁扎利、銅克所新、雙醋瑞因、葡糖胺、丁酮保太松、羅扎利特、二甲雙胍、金硫乙酸鈣、甲氨蝶呤、來氟洛米、環(huán)孢菌素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、環(huán)磷酰胺、米諾環(huán)素，(2)非甾體抗炎藥(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、替諾昔康、萘普生或環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔，(3)抗炎類固醇藥如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西縮松、丙酸倍氯米松、倍他米松、步地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙縮羥強(qiáng)龍、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、二氟米松、醋丁二氟龍、甘草次酸、氟噁米松、氟氯縮松、氟米松、氟尼縮松、醋酸氟輕松、氟輕松、氟可丁酯、氟氫縮松、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟甲叉龍、氟甲叉龍、氟氫可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龍、哈西奈德、鹵倍他索丙酸酯、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲基潑尼松、甲潑尼龍、糠酸毛他松、帕拉米松、潑尼卡松、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍25-二乙氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、硫氫可的松、去炎松、曲安奈德、丙炎松氨丁酯、己酸丙炎松，(4)金鹽，如硫代蘋果酸金鈉、金硫醋苯胺、3-金硫-2-丙醇-1磺酸鈣、萄糖硫金、金諾芬，(5)抗瘧藥，如氯喹、羥氯喹，(6)血管生成抑制劑，抗粘著分子和生長因子的單克隆抗體、ICE抑制劑、5-HT3受體拮抗劑例如托烷司瓊、p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、淋巴因子拮抗劑如IL-1受體拮抗劑，或抗腫瘤壞死因子α活性劑例如依那西普、英夫單抗。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，組合伙伴(b)是抗炎類固醇藥、最優(yōu)選強(qiáng)的松。
所述組合中所采用的每一種組合伙伴的有效劑量可因各種因素而異，這些因素包括具體的藥物化合物伙伴的組合、施用途徑、疾病嚴(yán)重程度、患者的肝腎功能。其中組合伙伴的摩爾比(a)/(b)為約0.1至10、最優(yōu)選0.3至3。單位劑量形式含有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的單甲磺酸鹽，最優(yōu)選為β晶型，劑量相當(dāng)于20至200mg、優(yōu)選50至150mg的化合物I的游離堿。
患重度RA達(dá)30年的一名患者，由于疾病的持續(xù)作用，其關(guān)節(jié)活動嚴(yán)重受限。對她采用強(qiáng)的松(5mg/天)和鹽I(口服劑量相當(dāng)于600mg、繼之以400mg/天的化合物I的游離堿)。治療幾天后，其報告總體狀況有所改善，如關(guān)節(jié)能動性改善和腕部腫脹減輕。治療2個月和5個月后，注意到更為明顯的改善。
重要的是，口服鹽I治療的臨床毒性情況相當(dāng)令人滿意。鹽I毒性較低，其安全性可與甲氨蝶呤或金制劑相媲美。
實(shí)施例1應(yīng)用化合物I如鹽I治療一名重度RA患者的結(jié)果對于一名伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，以相當(dāng)于600mg化合物I游離堿的鹽I的日劑量對其進(jìn)行治療。該患者已患RA約30年，此前曾采用多種治療方法，包括金制劑、甲氨蝶呤、NASID、強(qiáng)的松以及趾、足和腕的糾正手術(shù)。該患者在1988年被診斷患有系膜(mesangial)腎小球腎炎，同時還診斷患有高血壓和克羅恩氏病(局限性回腸炎)。由于持續(xù)RA，她的關(guān)節(jié)活動嚴(yán)重受限，但無拐杖時尚可行走。將鹽I施用9天，中斷11天，于4月11日恢復(fù)給藥，日劑量相當(dāng)于400mg化合物I游離堿。4月17日進(jìn)行對照訪問，患者報告總體狀況改善。有趣的是，她報告關(guān)節(jié)能動性改善、腫脹減輕，特別是腕關(guān)節(jié)，表明RA的活動度降低。2001年6月14日，患者又報告主觀感覺其RA改善。例如她可以梳頭，這是此前由于肩部運(yùn)動嚴(yán)重受限所不能做到的?？赡苡捎陲L(fēng)濕性節(jié)結(jié)體積減小，其左側(cè)拇趾已由直立位變?yōu)樗轿唬渫蟛克[已消退且腕部運(yùn)動得到改善。有趣的是，她偶發(fā)的肉眼血尿已經(jīng)停止，表明與RA相關(guān)的腎小球腎炎得到改善。盡管該患者減少了其抗風(fēng)濕用藥，但仍產(chǎn)生了這些變化。此患者一直口服強(qiáng)的松10mg q.i.d和布洛芬600mg t.i.d作為其抗RA藥物，但因腎臟問題已于4月4日起停用布洛芬，并將強(qiáng)的松減至5mg o.d.。2001年9月，其RA和GIST均仍在緩解。2003年1月，其RA仍處于緩解期。其目前用藥為鹽I，日劑量相當(dāng)于400mg化合物I。以前所有RA藥物均停用(強(qiáng)的松)。
實(shí)施例2臨床試驗(yàn)患有根據(jù)修訂的美國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(ACR，1987)為重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的3名患者接受循證醫(yī)學(xué)研究。
藥物治療研究在研究開始時在患者正在使用的抗風(fēng)濕藥基礎(chǔ)上添加研究藥物鹽I。但是在研究開始前停止使用那些懷疑與鹽I存在相互作用的抗風(fēng)濕藥。鹽I的起始劑量是200mg，每日一次(鹽I的施用劑量相當(dāng)于200mg化合物I游離堿)。如果沒有嚴(yán)重的不良事件(NCI毒性標(biāo)準(zhǔn)的3或4級)發(fā)生，將鹽I的劑量在研究第三周開始時增加至300mg每日一次，第五周開始時增加至400mg每日一次，除非發(fā)生3或4級的毒性反應(yīng)，此劑量一直應(yīng)用至研究結(jié)束。如果在400mg/日的劑量水平發(fā)生了3或4級的毒性反應(yīng)，則停止研究藥物，直至毒性反應(yīng)降至1級或更低，然后重新以300mg/日劑量施用。如果在300mg/日劑量水平下發(fā)生所述的毒性反應(yīng)，則將鹽I的劑量改為200mg/日。如在200mg/日的劑量下發(fā)生3或4級毒性反應(yīng)，則將此患者從研究中剔除。
除非疾病的進(jìn)展或治療必需，在鹽I藥物研究中，同時應(yīng)用的皮質(zhì)類甾醇、非甾體抗炎藥或DMARD的劑量不作變更。如臨床適用，在研究中可行關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類甾醇注射。
訪問表研究計劃持續(xù)12周，期間對患者進(jìn)行篩選訪問(基線)和共計4次隨訪(第2、4、8和12周)。每次訪問將進(jìn)行徹底的身體檢查(包括血壓、脈搏、體重)，并對以下參數(shù)進(jìn)行評估(1)(在66個關(guān)節(jié)中)腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)(2)(在66個關(guān)節(jié)中)觸痛的關(guān)節(jié)數(shù)(3)VAS(視覺模擬疼痛評分量表(visual analog pain scale))(4)患者對疾病活動度的總體評估(5)醫(yī)生對疾病活動度的總體評估(6)HAQ(健康評估調(diào)查表)(第0、2、8、12周)(7)活組織檢查的滑液組織學(xué)評估(任選)(8)伴隨用藥(9)不良作用(可采用患者記錄形式)血液檢測在基線(-7至0天)和每次訪問(訪問1至4)時進(jìn)行血液檢測A.血液學(xué)血紅蛋白、WBC總數(shù)、分類計數(shù)，包括嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。
B.血液化學(xué)肌酸酐、尿酸、白蛋白、總蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、AST、SLT、LDH。
C.CRP、ESR和尿液分析。
D.在基線和4、8和12周訪問時，進(jìn)行類風(fēng)濕因子和免疫球蛋白評估。
在研究的前4周，每周進(jìn)行血液檢測(以上A至C)，在研究的第2個月(4至8周)中每2周檢測一次，以監(jiān)測藥物的安全性。
在基線和4周、12周訪問時，收集研究用血樣，以監(jiān)測治療前和治療期間的促炎和抗炎細(xì)胞因子水平(IL-2、-6、-10、-12、TNF-α、SCF)。
在開始應(yīng)用鹽I前(-7至0天)和治療12周后進(jìn)行手部X射線檢查。
滑液抽取。如果患者在膝關(guān)節(jié)患有滑膜炎，需要抽出滑液，則可從滑液中采集樣品以檢測SCF水平、肥大細(xì)胞類胰蛋白酶水平以及滑液基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。
可在開始使用鹽I前2周內(nèi)的基線時進(jìn)行滑液活組織檢查，并在入選后2至3個月重復(fù)進(jìn)行(任選)。
患者該研究是針對鹽I在治療活動性重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的有效性和安全性的開放、前瞻性研究。要求類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以往的治療難以控制的，以往的治療包括每周10mg或更多劑量的甲氨蝶呤，輔以糖皮質(zhì)激素和至少一種緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARD)。其它進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)包括腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥6，并包括下面3種表現(xiàn)中的至少2種1)觸痛關(guān)節(jié)數(shù)≥6，2)血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平≥15mg/l或血液紅細(xì)胞沉降速率(ESR)≥28mm/h，或3)持續(xù)至少45分鐘的明顯的晨僵。要求口服糖皮質(zhì)激素劑量為15mg或更少的強(qiáng)的松或等價物。考慮到抑制細(xì)胞藥與鹽I存在潛在的相互作用，故在研究開始前至少停用4周以上。這些藥物包括甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺(3號患者)。
一名男性患者和兩名女性患者入組，他們使用甲氨蝶呤失敗，出現(xiàn)了嚴(yán)重的抗DMARD的侵蝕性血清反應(yīng)陽性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會修訂的標(biāo)準(zhǔn)(Arnett F.C.等人，1988.Arthritis Rheum.31315-24)。他們的平均年齡為56歲(范圍41至64歲)。平均病程21年(范圍19至23年)。1名患者(3號患者)HLA-B27陽性，有雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎病史，但無活動性脊椎疾病跡象。這名患者還患有繼發(fā)性干燥綜合征，斑點(diǎn)型抗核抗體呈陽性。
施用鹽I鹽I以100mg膠囊形式經(jīng)口與食物同服(施用119.5mg的鹽I相當(dāng)于100mg游離堿形式的化合物I)。采用劑量漸增方案。初始劑量為連續(xù)2周，每天200mg，上午和下午各服用一粒100mg膠囊。在研究的第3、4周，劑量增至300mg/日，于第5至12周進(jìn)一步增至400mg/日。研究計劃持續(xù)12周，但后來對研究計劃進(jìn)行了修訂，以允許那些收益于鹽I治療的患者持續(xù)治療超過12周。無論何時發(fā)生依據(jù)國家癌癥研究所/國立衛(wèi)生研究所的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI/NIH—CTC)所規(guī)定的3或4級毒性反應(yīng)，即要求停止使用鹽I，直至毒性反應(yīng)降至1級或更低，隨之，以較低劑量重新開始使用鹽I。
伴隨用藥在研究期間，同時使用的皮質(zhì)類甾醇、非甾體抗炎藥或DMARD的劑量不得改變。在研究中，沒有患者使用超過10m/日的皮質(zhì)類固醇(或等價物)(意指強(qiáng)的松或等價物)。一名患者(1號患者)在進(jìn)入該研究前每天口服環(huán)孢菌素150mg，由于考慮到鹽I可能提高環(huán)孢素的血藥濃度，故在進(jìn)入研究時將環(huán)孢菌素的劑量降低至每日50mg。但是，其血清環(huán)孢素濃度在鹽I治療期間(56μg/l)低于研究前單獨(dú)應(yīng)用環(huán)孢素時的濃度(115μg/l)。另一患者(3號患者)在鹽I的同時使用羥氯喹(300mg/日)。在研究中，如臨床適用，可關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類甾醇。在該研究的前兩個月，兩名患者接受了關(guān)節(jié)內(nèi)短效糖皮質(zhì)激素注射。一名患者(2號患者)有6處關(guān)節(jié)接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射，另一名患者(1號患者)有2處關(guān)節(jié)接受注射。注射的關(guān)節(jié)在功效分析中忽略不計。
觀察指標(biāo)(outcome measures)主要功效指標(biāo)為在66個動關(guān)節(jié)中觸痛關(guān)節(jié)和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)的改變；應(yīng)用視覺模擬量表(VAS)，患者評估的疼痛和疾病的活動度；血液紅細(xì)胞的沉降速率(ESR)和血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平的變化，以及健康評估調(diào)查表(HAQ)記分的改變。HAQ記分反映患者的身體機(jī)能(Triggiani M等人，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.1989，88253-5)，高分意味著高度失能。在研究開始前及研究的2、4、8和12周測量血清CRP和血液ESR。安全評估包括在研究開始的第一個月內(nèi)，每兩周進(jìn)行一次生命體征檢查，然后是每月一次。在研究開始的4周內(nèi)，每周行全血細(xì)胞計數(shù)和肝、腎化學(xué)檢查，然后是每兩周一次，直至研究結(jié)束。鑒于研究期相對較短，未對關(guān)節(jié)進(jìn)行系列X射線檢查。
鹽I的效果-基于3名重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的觀察指標(biāo)
1.在3至5周，鹽I治療中斷，并在第10周中斷2.正常參考值范圍＜10mg/l；3.正常參考值范圍＜14IU/ml；C基線；W周。
在鹽I治療期間，所有觀察指標(biāo)均得到改善。所有患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均減少，兩名患者的觸痛關(guān)節(jié)數(shù)減少。1號患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和觸痛關(guān)節(jié)數(shù)在研究的3至5周均有所增加，此時鹽I的治療暫時中斷。根據(jù)VAS量表，患者報告疼痛減少和疾病活動度下降。2名患者的血清CRP水平下降，1名未變。兩名患者的血液ESR下降，可獲得基線值。所有患者的HAQ記分均下降，提示患者身體機(jī)能改善。最初有兩名患者(其中一名是3號患者，在研究開始前使用環(huán)磷酰胺)的血清類風(fēng)濕因子水平上升，但隨后下降。
鹽I的臨床起效較為迅速，在開始治療的兩周內(nèi)即可觀察到。然而，所有患者報告在治療的第一周出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛加重，在第2周期間，均消退至基線水平以下。在本研究中，晨僵現(xiàn)象在1號患者由45分鐘至不再發(fā)生，3號患者由180分鐘下降至75分鐘。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)判定，至研究的第12周，一名研究對象(2號患者)對鹽I產(chǎn)生了50％的臨床響應(yīng)，而另一名患者(1號患者)在第10周退出研究時達(dá)到了ACR20％的標(biāo)準(zhǔn)。3號患者在12周研究期間未能符合ACR 20％的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠溆|痛關(guān)節(jié)數(shù)未見改變。然而，由于存在其它有益的反應(yīng)，他愿意在12周研究結(jié)束后繼續(xù)鹽I治療，劑量為相當(dāng)于400mg化合物I游離堿o.d.，且在使用鹽I共計24周后，他達(dá)到了ACR50％的標(biāo)準(zhǔn)。在兩名完成12周研究的患者中，在研究期間，鹽I的抗風(fēng)濕效果持續(xù)存在。
所有3名患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對鹽I治療均反應(yīng)良好。腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、血清CRP水平和患者評估的疾病活動度和疼痛程度均下降，血液紅細(xì)胞沉降速率改善。完成研究的兩名患者愿意在使用藥物12周后不中止鹽I的使用。3號患者已應(yīng)用鹽I達(dá)24周，其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎狀況持續(xù)改善，腫脹關(guān)節(jié)數(shù)進(jìn)一步減少(從12周時的19處減少至24周時的15處)。其晨僵持續(xù)時間也進(jìn)一步縮短(從12周時的75分鐘縮短至24周時的30分鐘)，血清類風(fēng)濕因子水平下降(12周時237IU/ml降至24周時139IU/ml)，并且其血清CRP水平和血液紅細(xì)胞沉降速率均維持低水平(24周時分別為9mg/l和17mm/h)。
在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中，普遍觀察到較大的安慰劑效應(yīng)，這可因疾病活動度的自發(fā)波動而部分得到解釋。但是參與本研究的患者的病情活動度非常高，對包括甲氨蝶呤在內(nèi)的數(shù)種抗風(fēng)濕治療均耐受。3號患者的疾病也對英夫單抗和環(huán)磷酰胺均耐受。總之，本研究的結(jié)果提示鹽I可有效治療重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
實(shí)施例3含有β晶型的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺單甲磺酸鹽的膠囊劑按照以下組成制備膠囊劑，其含有119.5mg標(biāo)題化合物(鹽I)作為活性物質(zhì)，相當(dāng)于100mg化合物I(游離堿)組成鹽I 119.5mg微精纖維素(Avicel) 200mgPVPPXL 15mg二氧化硅(Aerosil)2mg硬脂酸鎂1.5mg338.0mg通過將各成分混合并灌裝入1號硬明膠膠囊中制備膠囊劑。
權(quán)利要求
1.式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺， 或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是可藥用酸加成鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是單甲磺酸鹽的形式。
4.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，用于治療重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
5.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求的用途，用于治療對DMARD耐受的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
6.治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人的方法，其包括向需要所述治療的所述人施用一定劑量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的式I化合物是單甲磺酸鹽的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中的式I化合物的單甲磺酸鹽以相當(dāng)于100至1000mg式I化合物游離堿的日劑量施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中的日劑量相當(dāng)于200至800mg式I化合物的游離堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)的方法，其中的施用為每日一次，施用時間超過3個月。
11.治療患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的哺乳動物的方法，其包括向需要所述治療的所述哺乳動物施用藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)可有效對抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的劑量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽，和(b)治療有效量的選自緩解病情的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥(DMARD)的第二種藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的第二種藥物(b)是非甾類抗炎藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中的第二種藥物(b)是抗炎類固醇藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中的第二種藥物(b)是強(qiáng)的松。
15.一種組合，其包含(a)式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽和(b)選自緩解病情的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥(DMARD)的第二種藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合，其中的組合伙伴以協(xié)同有效量存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的組合，其中的(b)是強(qiáng)的松。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)的組合，其中組合伙伴的摩爾比(a)/(b)為0.1至10。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合，其中的摩爾比為0.3至3。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3－(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基苯基]－苯甲酰胺或其可藥用鹽可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，本發(fā)明還涉及式(I)化合物或其可藥用鹽與一種或多種緩解病情的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥(DMARD)的組合。
文檔編號A61P29/00GK1646130SQ03802880
公開日2005年7月27日 申請日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月28日
發(fā)明者H·約恩蘇 申請人:?？怂箤W(xué)院有限公司