Trigonoliimine B在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及化合物Trigonoliimine B的新用途，尤其涉及Trigonoliimine B在制 備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為臨床常見病和多發(fā)病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫性疾病，屬于 免疫性炎癥的范疇。目前，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，目前主要采用非留體抗炎藥(雙氯滅痛、阿司 匹林等)和免疫抑制劑(6-巰基嘌呤等)進(jìn)行治理，但這些藥物均存在明顯的不良反應(yīng)，如前 者損傷胃腸道粘膜導(dǎo)致消化性潰瘍，后者作用選擇性差，易于誘發(fā)感染等。因此，成分明確、 質(zhì)量可控且安全高效的化合物在研制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物方面，具有潛在的價值。
[0003] 本發(fā)明涉及的化合物Trigonoliimine B是一個2011年發(fā)表（Pengju Feng，et al.,2011.An Approach to the Hexacyclic Skeleton of Trigonoliimines.Organic Letters 10(15) ,2327-2329.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類型，目前的用途僅 僅涉及抗艾滋病毒（Pengju Feng，et al. ,2011 .An Approach to the Hexacyclic Skeleton of Trigonoliimines.Organic Letters 10(15) ,2327-2329·)，對于本發(fā)明涉及 的Trigonoliimine B在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于屬于全新 的結(jié)構(gòu)類型，而且其對于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給 出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著 的進(jìn)步。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有Trigonoliimine B研究中未發(fā)現(xiàn)其具有抗類風(fēng)濕關(guān) 節(jié)炎活性的報道的現(xiàn)狀，提供了Trigonoliimine B在制備抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。 [0005] 本發(fā)明Trigonoliimine B對小鼠的口服LD50為3 . 563g/kg，化合物 Trigonoliimine B 10,20mg/kg口服給藥，明顯抑制佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的原發(fā)性和繼發(fā)性足 蛇腫脹及醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，表明化合物Trigonoliimine B抑制急慢性炎癥和疼痛。 因此，化合物Trigonoliimine B可以作為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
[0006] 所述化合物Trigonoliimine B結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008] 本發(fā)明涉及的Trigonoliimine B在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首 次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)得意想 不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時用于類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 本發(fā)明所涉及化合物Trigonoliimine B的制備方法參見文獻(xiàn)(Pengju Feng，et al.,2011.An Approach to the Hexacyclic Skeleton of Trigonoliimines.Organic Lettersl0(15),2327-2329.)
[0010]以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
[0011]實(shí)施例1:本發(fā)明所涉及化合物Trigonoliimine B片劑的制備：
[0012] 取20克化合物Trigonoliimine B，加入制備片劑的常規(guī)輔料180克，混勻，常規(guī)壓 片機(jī)制成1000片。
[0013]實(shí)施例2:本發(fā)明所涉及化合物Trigonoliimine B膠囊劑的制備：
[0014] 取20克化合物Trigonoliimine B，加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉180克，混 勻，裝膠囊制成1000粒。
[0015] 下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明其藥物活性。
[0016]實(shí)驗(yàn)例1、本發(fā)明Trigonoliimine B對大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的影響
[0017]將乳酪分枝桿菌(Difco)研磨后與液體石蠟混合，配成10mg/ml，高壓滅菌后制成 弗氏完全佐劑。雄性SD大鼠右后足跎皮內(nèi)注射上述佐劑50ul，同時在尾部距尾根約3cm處皮 內(nèi)注射50ul，分別于注射前和注射后不同時間測量大鼠左、右足跎容積，以注射前后的差值 表示腫脹度。自佐劑注射后第16天，大鼠左后足腫脹明顯，按腫脹度及體重將大鼠分組，實(shí) 驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Trigonoliimine B 5.0,10.0,20.Omg/kg，陽性對照組口服給予雙氯 滅痛10mg/kg，對照組給予等體積的蒸餾水，每日1次，連續(xù)7天，在佐劑注射后第16、22天，測 量大鼠右后足跎腫脹度(原發(fā)反應(yīng))及左后足跎腫脹(繼發(fā)反應(yīng)），并于第22天按下列標(biāo)準(zhǔn)評 價大鼠左后足跎病變程度。0:無紅腫；1:小趾關(guān)節(jié)稍腫;2:趾關(guān)節(jié)和足跎腫脹;3:踝關(guān)節(jié)以 下的足爪腫脹;4:包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹。
[0018] 表1本發(fā)明Trigonoliimine B對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性足蛇腫脹的影響（X土SD， n = 8)
[0019]
[0020] 與對照組比較，林P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0021] 表2本發(fā)明Trigonoliimine B對佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠繼發(fā)性足蛇腫脹的影響（X土SD， n = 8)
[0023] 與對照組比較，#Ρ〈0 · 01*P〈0 · 05
[0024] 由表 1、表2可見，本發(fā)明Trigonoliimine B 10.0,20.0mg/kg口服給藥，連續(xù)7天， 顯著抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的原發(fā)性和繼發(fā)性腫脹，減輕大鼠足跎的繼發(fā)性病變。
[0025] 實(shí)驗(yàn)例2、本發(fā)明Trigonoliimine B對角叉菜膠致大鼠足蛇腫脹的影響 [0026]雄性SD大鼠，實(shí)驗(yàn)組口服給予本發(fā)明Trigonoliimine B 5.0，10.0,20.0mg/kgJH 性對照組口服給予雙氯滅痛l〇mg/kg，對照組給予等體積的蒸餾水，1小時候，各鼠右后足跎 皮下注射滅菌的1%角叉菜膠生理鹽水0.1ml，分別于注射前和注射后1、3小時測量大鼠右 足跎容積，以注射前后的差值表示腫脹度。
[0027] 表3本發(fā)明Trigonoliimine B對角叉菜膠致大鼠足蛇腫脹的影響(X土SD，n = 8)
[0028]
[0029] 與對照組比較，林P〈0 · 01*P〈0 · 05
[0030]由表3可見，本發(fā)明Trigonoliimine B 10.0,20.0mg/kg口服給藥，明顯減輕角叉 菜膠所致大鼠足跎腫脹。
[0031] 結(jié)論:Trigonoliimine B能夠顯著抑制關(guān)節(jié)炎癥，可以用來制備抗關(guān)節(jié)炎癥藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1 .Trigonoliimine B在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用，所述化合物Trigonoliimine B結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
【專利摘要】一種治療免疫性炎癥的Trigonoliimine？B，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，用特非那丁及雙氯滅痛作為對照，Trigonoliimine？B療效明確。本發(fā)明涉及的Trigonoliimine？B在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的用途屬于首次公開，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61K31/55, A61P29/00, A61P19/02
【公開號】CN105434441
【申請?zhí)枴緾N201510777384
【發(fā)明人】田麗華
【申請人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年11月13日