一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM)中， 患者產生很少或沒有胰島素，調節(jié)葡萄糖應用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿 病(NIDDM)中，在身體中仍然產生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性組織 (其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質代謝中具有對胰島素作用的耐受性。 這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島素水 平），因為它們通過分泌升高量的胰島素補償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上不會 由降低數量的胰島素受體導致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結合缺陷導致。該缺少 對胰島素的響應能力導致不足夠的攝取的胰島素介導的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和儲 存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產生和分泌的不充分的胰島素介導的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用IOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導致治療成本的提高。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復配，在達到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達此目的，本發(fā)明采用以下技術方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (丨）10-2〇mg 的 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0010] (2)20-30mg 的 3-環(huán)丙基-3-(2-(2'-氟-5'-甲氧基-[1，1'-聯苯]-4-基）-3,4-二 氫-2H-吡喃并[2，3-b ]吡啶-7-基)丙酸
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素，
[0013] (4)l〇-25mg交聯羧甲基纖維素鈉，和 [0014] (5)l-8mg 硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1,1-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽與 3-環(huán)丙基-3-(2-(2'_氟-5'-甲氧基-[1，Γ-聯苯]-4-基)-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡 啶-7-基)丙酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實施例對本發(fā)明的藥物組合物進行說明。
[0017] 實施例！
[0018] 1.5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0020]步驟 1
[0021] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸芐酯
[0022] 將5 · 0g(21 · 7mmol )3_ 羥基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9 · 29g(54 · 3mmol)芐基溴和9 · Olg (65.2mmol)碳酸鉀在25mL DMF中的混合物于60°C攪拌24小時。冷卻至室溫后，將混合物傾 入水中，萃取入EtOAc中。用3 X水和I X飽和NaCl洗滌有機相。用硫酸鈉干燥有機相，在減壓 下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲烷/乙醇中結晶，得到標題化合物，為黃褐色固體，mp96-98。。
[0023] H-匪R(CDCl) :S8.25(s，lH)，7.61(d，J = 8.83Hz，lH)，7.49(d，J = 7.35Hz，2H)， 7.46-7.30(m，7H)，7.24(d，J = 5.88Hz，2H)，7.18(dd，J = 9.2(^P2.58Hz，lH)，7.12(m，lH)， 5.40(8,2!〇,5.23(8,2!〇,3.89(8,3!〇.分析:010:計算值(：，78.38 ;!1，5.57.實測值(：，78.28; Η，5·56·
[0024] 步驟 2
[0025] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
[0026] 向6.07g(20mmol)3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸芐酯在IOOmL乙醇中的混懸液中 加入24mL I .ON NaOH(l .2當量），將混合物于60°C攪拌4小時，于室溫攪拌16小時。在減壓下 除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用乙醚洗滌溶液，用2N HCl酸化水相。過濾所得沉淀， 用水洗滌，干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體。
[0027] mp 177-179。.H-NMR(O)Cl):Sll.〇l(s，寬，lH)，8.70(s，lH)，7.67(d，J = 8.82Hz， 1!〇,7.53-7.41(111，5!〇,7.37(8，1!〇,7.27((1(1，了 = 8.83和2.57抱，1!〇,7.20(111，1!〇,5.36(8， 2!〇,3.92(8,3!〇.分析:010 :計算值(：，74.01;!1，5.23.實測值(：，73.71;!1，5.46·
[0028] 步驟 3
[0029] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基)_氨基甲酸叔丁酯
[0030] 向4 · 6g( 14.9mmol )3_節(jié)氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸在40mL無水t_Bu0H+40mL無水甲 苯的混懸液中加入2.3g (22mmo 1)三乙胺。向所得溶液中加入5.34g (19.4mmo I )DPPA，將混合 物于室溫攪拌5分鐘，然后于100°C攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水中。將混 合物萃取入EtOAc中，用飽和NaCl洗滌有機相。在減壓下除去溶劑，殘余物通過快速色譜法 使用己烷/乙酸乙酯(85:15)進行純化，洗脫出標題化合物，為油狀物，緩慢變成蠟狀固體。
[0031] H-NMR(CDCl) :S8.48(s，lH)，7.50(d，J = 8.82Hz，lH)，7.48-7.31(m，7H)，7.10(s， lH),6.99(ddJ = 8.82and 2.57Ηζ,1Η) ,5.17(s,2H) ,3.84(s,3H) ,1.54(s,9H).
[0032] 步驟 4
[0033] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
[0034] 將4.99g(13.1mmol)(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在50mL TFA/ 二氯甲烷（1:1)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，將10%碳酸氫鈉水溶液加 入到殘余物中。將混合物萃取入EtOAc中，用硫酸鈉干燥有機相。在減壓下除去溶劑，殘余物 通過快速色譜法使用二氯甲烷進行純化，洗脫出標題化合物，使其從乙醇中結晶，得到白色 固體，
[0035] mp 149-151。.H-NMR(CDCl) :S7.54-7.32(m，6H)，7.09(s，lH)，6.92(d，J = 9.20Hz， 2!〇,6.89((1(1，了 = 8.82和2.57抱，1!〇,5.18(8,2!〇,4.11(8，寬，2!〇,3.87(8,3!〇·
[0036] 步驟 5
[0037] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基)_乙酸甲酯
[0038] 向2.76g(9.88mmol )3_芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和2.73g(19.8mmol)碳酸鉀在 20mL DMF中的混合物中加入2.26g(14.8mmo 1)溴乙酸甲酯。將混合物于60°C攪拌2小時，然 后于室溫攪拌16小時。將混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用水(3 X )、飽和NaCl (I X )洗滌 有機相，用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結晶，得到標題化合物，為灰 白色固體，
[0039] mp 129-131?！?；NMR(CDCl):S7.50(s，寬，2H)，7.49(d，J = 8.46Hz，lH)，7.45-7.33 (111，3!1)，7.07(8，1!1)，6.97((1，了 = 2.20泡，1!1)，6.89((1(1，了 = 8.82和2.57!^，1!〇,6.62(8， lH)，5.20(s，3H)，4.05(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H).MS(M+l ):352.分析：CHN0:計算值 (：，71.78;!1，6.024,3.99.實測值(：，71.61;!1，5.864,3.91。
[0040] 步驟 6
[0041 ] N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N_( 3-芐氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
[0042]向I . 24g(8.77mmol)異氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加649mg (8.76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。將溶液于室溫攪拌30分鐘，然后滴加2.2g (6.26111111〇1)(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）-乙酸甲酯和1.278(12.6111111〇1)三乙胺在 25mL二氯甲烷中的溶液。將混合物于室溫攪拌90分鐘，然后用水洗滌。用硫酸鈉干燥有機 相，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用己烷/乙酸乙酯(70:30)進行純化， 洗脫出標題化合物，為油狀物。
[0043] H-NMR(CDC1 ):S8.10(s，lH)，7.68(s，寬，lH)，7.54(d，J = 9.80Hz，lH)，7.49-7.29 (m，5H)，7.17(s，lH)，7.14-7.08(m，2H)，5.23(s，2H)，4.63(s，2H)，3.86(s，3H)，3.68(s， 3H)a.41(s,9H).MS(M-l)：529.
[0044] 步驟 7
[0045] N-氨磺?；?N_( 3-芐氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯
[0046] 將3.1g(5.85mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺?；?-N-(3-芐氧基-7-甲氧基萘基)甘氨 酸甲酯在40mL三氟乙酸/二氯甲烷（1:1)中的溶液于室溫攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。 將二氯甲烷加入到殘余物中，然后在減壓下(4x)除去，得到油狀固體，將其與乙醚一起研磨 (16小時），得到標題化合物，為固體，
[0047] mp 137-139。；H-匪R(CDCl):S8.01(s，lH)，7.58(d，J = 8.83Hz，lH)，7.5h7.32(m 5H)，7.23-7.05(m，3H)，5·17(s，寬，2Η)，5·15(s，2H)，4.39(s，2H)，3.85(s，3H)，3.67(s， 3H) .MS(M+1):431.分析：CHNOS:計算值(：，58.59;!1，5.154,6.51.實測值(：，58.53;!1，5.05 ; Ν，6·62·
[0048] 步驟 8
[0049] 5-(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽向 1.89g(4.39mmol )Ν-氨磺?；?Ν-(3-芐氧基-7-甲氧基萘基)甘氨酸甲酯在5mL THF中的溶 液中滴加4.4mL 1.0 M叔丁醇鉀在THF中的溶液。將混合物于室溫攪拌18小時。過濾所得濃稠 沉淀，用小體積的THF洗滌。在減壓下干燥固體，得到標題化合物，mp 182-198°。
[0050] 步驟 9
[0051 ] 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 [0052]將1.758(4.01臟〇1)5-(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2,5]噻二 唑烷-3-酮鉀鹽在150mL水中的溶液在500mg 10%Pd/C上于50psi氫化24小時。濾出催