一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴(lài)性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒(méi)有胰島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴(lài)性 糖尿?。∟IDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對(duì)胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因?yàn)樗鼈兺ㄟ^(guò)分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會(huì)由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對(duì)胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲(chǔ)存、和脂肪組織中脂類(lèi)分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。 [0004]目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用IOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對(duì)患者造成了其他健康傷害，同時(shí)，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過(guò)兩種不同類(lèi)型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2) 20-30mg 的 3- (2- (2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿(mǎn)-6-基） 丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l-8mg硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀 鹽與3-(2-(2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）-4-氧代色滿(mǎn)-6-基）丙酸的比例小于 1〇
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說(shuō)明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] I. 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1_二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸芐酯
[0022] 將 5. 0g(21.7mmol)3-羥基-7-甲氧基萘-2-甲酸、9. 29g(54. 3mmol)芐基溴和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸鉀在25mL DMF中的混合物于60°C攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，將 混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用3X水和IX飽和NaCl洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥 有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲烷/乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃 褐色固體，mp96_98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : S 8.25 (s，lH)，7.61 (d，J = 8.83Hz，1H)，7.49 (d，J = 7.35Hz，2H)， 7. 46-7. 30 (m，7H)，7. 24 (d，J = 5. 88Hz，2H)，7. 18 (dd，J = 9. 20 和 2. 58Hz，1H)，7. 12 (m， 1H)，5. 40 (s，2H)，5. 23 (s，2H)，3. 89 (s，3H).分析：CHO :計(jì)算值 C，78. 38 ;H，5. 57.實(shí)測(cè)值 C， 78. 28 ；H,5. 56.
[0024] 步驟 2
[0025] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸
[0026] 向6. 07g(20mmol) 3-節(jié)氧基-7-甲氧基萘-2-甲酸節(jié)酯在IOOmL乙醇中的混懸液 中加入24mL 1.0 N NaOH(l. 2當(dāng)量），將混合物于60°C攪拌4小時(shí)，于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。在 減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用乙醚洗滌溶液，用2N HCl酸化水相。過(guò)濾 所得沉淀，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
[0027]mp177-179 。?H-NMR(CDCl):S11. 01 (s，寬，1H)，8. 70 (s，1H)，7. 67 (d，J= 8. 82Hz，1H)，7. 53-7. 41 (m，5H)，7. 37 (s，1H)，7. 27 (dd，J= 8. 83 和 2. 57Hz，1H)，7. 20 (m， 1H)，5. 36 (s，2H)，3. 92 (s，3H) ?分析：CH0 :計(jì)算值C，74. 01 ;H，5. 23.實(shí)測(cè)值C，73. 71 ;H， 5. 46.
[0028] 步驟 3
[0029] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-氨基甲酸叔丁酯
[0030] 向 4. 6g(14. Qmniol) 3_ 節(jié)氧基 _7_ 甲氧基萘 _2_ 甲酸在 40mL 無(wú)水 t_Bu0H+40mL 無(wú) 水甲苯的混懸液中加入2. 3g(22mmol)三乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA， 將混合物于室溫?cái)嚢?分鐘，然后于100°C攪拌18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水 中。將混合物萃取入EtOAc中，用飽和NaCl洗滌有機(jī)相。在減壓下除去溶劑，殘余物通過(guò) 快速色譜法使用己烷/乙酸乙酯（85 : 15)進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，為油狀物，緩慢 變成蠟狀固體。
[0031] H-Mffi(CDCl):S8.48(s，lH)，7.50(d，J= 8.82Hz，lH)，7.48-7.31(m，7H)， 7. 10(s，1H)，6. 99(dd，J= 8. 82and2. 57Hz，1H)，5. 17(s，2H)，3. 84(s，3H)，I. 54(s，9H).
[0032] 步驟 4
[0033] 3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺
[0034] 將4. 99g (13. lmmol) (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-氨基甲酸叔丁酯在50mL TFA/二氯甲烷（I : 1)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下除去溶劑，將10%碳酸氫 鈉水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入EtOAc中，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在減壓下除 去溶劑，殘余物通過(guò)快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，使其從乙醇中 結(jié)晶，得到白色固體，
[0035]mp149-151 ° ?H-NMR(CDCl) :S7. 54-7. 32 (m，6H)，7. 09 (s，1H)，6. 92 (d，J= 9. 20Hz，2H)，6. 89 (dd，J= 8. 82 和 2. 57Hz，1H)，5. 18 (s，2H)，4. 11 (s，寬，2H)，3. 87 (s，3H) ?
[0036] 步驟 5
[0037] (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）_乙酸甲酯
[0038] 向 2.76g(9.88mmol)3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基胺和 2.73g(19.8mmol)碳酸 鉀在20mL DMF中的混合物中加入2. 26g(14. 8mmol)溴乙酸甲酯。將混合物于60°C攪拌2 小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將混合物傾入水中，萃取入EtOAc中。用水（3X)、飽和 NaCl (I X)洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo) 題化合物，為灰白色固體，
[0039] mp129-131 。? ；NMR(CDC1) :S7. 50 (s，寬，2H)，7. 49 (d，J= 8. 46Hz，1H)， 7. 45-7. 33 (m，3H)，7. 07 (s，1H)，6. 97 (d，J= 2. 20Hz，1H)，6. 89 (dd，J= 8. 82 和 2. 57Hz， 1H)，6. 62 (s，1H)，5. 20 (s，3H)，4. 05 (s，2H)，3. 88 (s，3H)，3. 80 (s，3H)?MS(M+l) :352?分析： CHNO:計(jì)算值C，71.78 ;H，6.02 ;N，3. 99.實(shí)測(cè)值C，71.61 ;H，5.86 ;N，3. 91。
[0040] 步驟 6
[0041 ] N-(叔丁氧羰基氨磺?；?N- (3-芐氧基-7-甲氧基萘基）甘氨酸甲酯
[0042] 向I. 24g (8. 77mmol)異氰酸氯磺酰酯在25mL二氯甲烷中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔丁醇在3mL二氯甲烷中的溶液。將溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基氨基）-乙酸甲酯和I. 27g(12. 6mmol)三乙 胺在25mL二氯甲烷中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水洗滌。用硫酸鈉干 燥有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過(guò)快速色譜法使用己烷/乙酸乙酯（70 : 30) 進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，為油狀物。
[0043]H，MR(CDCl):S8.10(s，lH)，7.68(s，寬，1H)，7. 54 (d，J = 9. 80Hz，1H)， 7. 49-7. 29(m，5H)，7. 17(s，1H)，7. 14-7. 08(m，2H)，5. 23(s，2H)，4. 63(s，2H)，3. 86(s，3H)， 3. 68 (s，3H)，I. 41 (s，9H) ? MS (M-I) :529.
[0044] 步驟 7
[0045] N-氨磺?；?N- (3-芐氧基-7-甲氧基萘基）甘氨酸甲酯
[0046] 將3.Ig(5. 85mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺?；?N-(3-芐氧基-7-甲氧基萘基）甘 氨酸甲酯在40mL三氟乙酸/二氯甲烷（I : 1)中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。在減壓下除 去溶劑。將二氯甲烷加入到殘余物中，然后在減壓下（4x)除去，得到油狀固體，將其與乙醚 一起研磨（16小時(shí)），得到標(biāo)題化合物，為固體，
[0047] mpl37-139 °;H，MR(CDCl) :S8.01(s，lH)，7.58(d，J = 8.83Hz，lH)， 7. 51-7. 32 (m 5H)，7. 23-7. 05 (m，3H)，5. 17 (s，寬，2H)，5. 15 (s，2H)，4. 39 (s，2H)，3. 85 (s， 3H)，3. 67 (s，3H)?MS (M+l) :431?分析：CHN0S :計(jì)算值 C，58. 59 ;H，5. 15 ;N，6. 51.實(shí)測(cè)值 C， 58. 53 ;H，5. 05 ;N，6. 62.
[0048] 步驟 8
[0049] 5-(3-芐氧基-7-甲氧基萘-2-基）-1，I-二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 向I. 89g(4. 39mmol) N-氨磺?；?N-(3-芐氧基-7-甲氧基萘基）甘氨酸甲酯在5mLTHF中 的溶液中滴加4. 4mL1.0 M叔丁醇鉀在THF中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾 所得濃稠沉淀，用小體積的THF洗滌。在減壓下干燥固體，得到標(biāo)題化合物，mp182-198°。
[0050] 步驟 9
[0051] 5-(3-羥基-7-甲氧基萘-2-基）-1，1_二氧代_[1，2,5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0052] 將 I. 75g(4. Olmmol) 5_(3_ 節(jié)氧基 _7_ 甲氧基蔡 _2_ 基）_1，1_ 二氧代 _[1，2,5] 噻二唑烷-3-酮鉀鹽在150mL水中的溶液在500mg 10% Pd/C上于50psi氫化24小時(shí)。濾 出催化劑，用乙酸乙酯洗滌含水濾液。將水相冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色非晶形 固體。
[0053]mp 260-265°H-NMR(DMS〇-d:7. 90(s，1H)，7. 54(d，J = 9. 04Hz，1H)，7. 14(s，1H)， 7. 12(d，J= 2.64Hz，lH)，