一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿病（NIDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因為它們通過分泌升高量的胰島素補償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用l〇〇mg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2) 20-30mg 的 2- ((3S) -7- (2 '，6 ' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）-3, 5, 6, 7-四 氫-2H-呋喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l-8mg 硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 鉀鹽與 2-((3S)-7-(2'，6' -二甲基-[1，Γ -聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7_ 四氫-2H-呋喃并 [3, 2-g]色烯-3-基）乙酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實施例對本發(fā)明的藥物組合物進行說明。
[0017] 實施例1
[0018] 1.5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1. 6g (29. 6mmol)甲醇鈉在 DMA (30mL)中的混懸液中加入 3. 0g (14. 7mmol) 3， 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫攪拌1小時，然后加入5. 05g (29. 7mmol)丙基碘，繼 續(xù)攪拌48小時。將混合物傾入水中，用2N HC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和鹽水（IX)洗滌有機相。用硫酸鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲烷進行純化，洗脫出標題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-1) :287。
[0023] 步驟 2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025] 向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫攪拌48小 時，然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和鹽水（lx)洗滌有機相。用硫酸鈉 干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲烷進行純化，洗脫出 標題化合物，將其分離為黃色油狀物。
[0026] 步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2. OmL 1. ON NaOH，然后將混合物于60°C攪拌3小時。在減壓下除去溶劑，將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液，用IN HC1酸化水相。過濾所得沉淀，用水洗滌，在減壓下 干燥，得到標題化合物，為白色固體，mpl25-128° .MS(M-l) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-l，l-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 [0030] 按照已知的方法，由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標題化合物， mp250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de ： δ 7. 88 (s, 1H), 7. 54 (d, J = 9. 04Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7. 12 (d, J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J = 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，1. 75(m，2H)， 1. 00 (t，3H). MS (M-1) :335.
[0032] 11.2-((33)-7-(2'，6'-二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）-3,5,6,7-四氫-2!1-呋 喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸
[0033]
[0034] 步驟A:(S)-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)己烯并[5,4-f]苯 并呋喃-6-基）乙酸甲酯·
[0036] 向⑶-2-(6-羥基-2, 3-二氫苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯（3. 00g，14. 4mmol)， 苯基硼酸（2. llg, 17. 3mmol),和多聚甲醛（3. 46g, 115mmol)的苯（25mL)衆(zhòng)液中添加丙酸 (0· 539ml, 7. 20mmol)。將Dean Stark trap附帶于燒瓶，然后將所得混合物加熱至回流。在 4h之后，將該反應(yīng)冷卻至室溫。脫除均勻溶液以提供粗產(chǎn)物，其通過HPLC(ISC0 0至100% EtOAc/Hex)純化以提供標題化合物。
[0037] 4 MMR(500MHz，CDC13) δ 7. 50-7. 40(m，5H)，6· 81 (s，1H)，6. 60(s，1H)，5· 10 (s， 2H)，4· 80 (t，1H)，4· 31 (dd，1H)，3· 84 (m，1H)，3· 79 (s，3H)，2· 79 (dd，1H)，2· 62 (dd，1H) ·
[0038] 步驟 B : 2- ((3S) -7- (3-溴代苯基）-3, 5, 6, 7-四氫-2H-呋喃并[3, 2-g]色 烯-3-基）乙酸甲酯·
[0040] 在密封管中凈合并1-溴-3-乙烯基苯（lOOOmg，5. 46mmol)和⑶-2- (2-苯 基-6, 7-二氫-4H-[1，3, 2]二氧雜硼雜環(huán)己烯并[5, 4-f]苯并呋喃-6-基）乙酸甲酯 (200mg，0. 617mmol)。然后，將該混合物加熱至200°C。在2h之后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并 通過HPLC(ISC0 0至50% EtOAc/Hex)純化殘余物以提供標題化合物。
[0041] 4 MMR(500MHz，CDC13) δ 7. 60(s，1H)，7. 46(d，1H)，7. 38(d，1H)，7. 28(d，1H)，