專利名稱：一種噻唑烷二酮衍生物以及其作為抗糖尿病藥的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的藥物、一種制備該藥物的方法以及該藥物在醫(yī)藥學中的應用。
公開號為0,306,228的歐洲專利申請涉及某些被公開具有低血糖和低血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0,306,228的實施例30的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(在下文中也被稱為“化合物(I)”)。
公開號為WO94/05659的國際專利申請公開了一些EP 0,306,228的化合物的鹽。WO94/05659所優(yōu)選的鹽是馬來酸鹽。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物可形成一種新型的延胡索酸的鹽(在這里也被稱為“延胡索酸鹽”)，這種鹽特別穩(wěn)定，因此適用于大批量的制備和操作。這種延胡索酸鹽還具有高熔點和良好的總體流動性。因此，這種延胡索酸鹽令人吃驚的可用于大規(guī)模的藥物加工并且尤其適用于大規(guī)模的研磨。
這種新型的鹽可以通過一種特別適用于大規(guī)模制備的有效、經(jīng)濟和具有重現(xiàn)性的過程來進行制備。
這種新型的延胡索酸鹽還具有有用的藥學性質，特別是其表明可用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的病癥以及它們的某些并發(fā)癥。
因此，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽或其溶劑化物。
適宜地，該延胡索酸鹽是一種單-延胡索酸鹽如式I的化合物和延胡索酸以1∶1的克分子比例形成的單-延胡索酸鹽。
該單延胡索酸鹽還可包含或不包含另一種單價鹽離子如堿金屬或銨陽離子，從而可提供一種“混鹽”。
在一個優(yōu)選的方面，該延胡索酸鹽可提供一種基本與

圖1相一致的紅外光譜。
在一個優(yōu)選的方面，該延胡索酸鹽可提供一種基本與圖2相一致的拉曼光譜。
在一個優(yōu)選的方面，該延胡索酸鹽可提供一種基本與表1或圖3相一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)。
在一個優(yōu)選的方面，該延胡索酸鹽可提供基本與圖4相一致的固態(tài)13C NMR譜。
在另一個優(yōu)選方面，該延胡索酸鹽可提供154至159℃范圍內(nèi)的熔點，如155至158℃，例如157.4℃。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽，其特征在于其提供了(i)一種基本與圖1相一致的紅外光譜；和(ii)一種基本與圖2相一致的拉曼光譜；和(iii)一種基本與表1或圖3相一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；和(iv)一種基本與圖4相一致的固態(tài)13C NMR譜。
本發(fā)明包括以純態(tài)被分離出來的該延胡索酸鹽或其溶劑化物或在某些時候與其它的物質混合在一起的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
因此，本發(fā)明的一方面在于提供了一種獨立形式的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
更進一步地，本發(fā)明提供了純態(tài)的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
還更進一步地，本發(fā)明提供了結晶形式的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還提供了可藥用的固體形式的該延胡索酸鹽或其溶劑化物，如固體劑型，特別是調整用于口服時的固體劑型。
此外，本發(fā)明還提供了可藥用形式的該延胡索酸鹽或其溶劑化物，尤其是可以大批量的形式被應用的可藥用形式，該類形式特別是能被研磨的形式。本發(fā)明還提供了進行了研磨的形式的延胡索酸鹽或其溶劑化物。
此外，本發(fā)明還提供了可藥用形式的該延胡索酸鹽或其溶劑化物，尤其是可以大批量的形式被應用的可藥用形式，該類形式具有良好的流動性，尤其是具有良好的總體流動性。
一種適宜的溶劑化物是水合物。
本發(fā)明還提供了一種制備該延胡索酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽與一種延胡索酸鹽離子源進行反應，其中所說的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽優(yōu)選地被溶解或分散于一種適宜的溶劑中，并且其后，如果需要的話，可制備所得延胡索酸鹽的溶劑化物；然后回收該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
適宜地，在該反應中使用化合物(I)，尤其是質子化形式的化合物(I)。適宜地，在該反應中使用化合物(I)的一種鹽。
化合物(I)優(yōu)選地以質子化的形式存在。
一種適宜的反應溶劑是腈例如乙腈、醚如四氫呋喃、鏈烷醇如甲醇、或烴，如甲苯、酮，如丙酮、酯，如乙酸乙酯、或鹵化烴如二氯甲烷、或水、或有機酸如醋酸；或其混合物。
方便地，該延胡索酸鹽離子源是延胡索酸。該延胡索酸優(yōu)選地以溶液的形式被加入到其中，但是也可以以固體的形式被加入到其中。用于延胡索酸的適宜溶劑包括水、腈如乙腈、四氫呋喃、或低級醇如甲醇或乙醇、或這些溶劑的混合物。用于化合物(I)的鹽的延胡索酸鹽離子的來源另一種供替代的選擇是由延胡索酸的堿鹽所提供的，例如延胡索酸的銨鹽或胺的延胡索酸鹽，其中所說的胺例如乙胺或二乙胺。
化合物(I)的濃度優(yōu)選地在2至25％重量/容積的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在5至20％的范圍內(nèi)。延胡索酸溶液的濃度優(yōu)選地在3至20％重量/容積的范圍內(nèi)。
雖然可以使用任何能提供所需產(chǎn)物的合宜溫度，但該反應通常是在室溫下或升高的穩(wěn)定下進行的，例如在溶劑的回流溫度下進行。
該延胡索酸鹽的溶劑化物，如水合物是根據(jù)常規(guī)的方法來進行制備的。
所需化合物的回收一般包括從適宜溶劑中的結晶，方便地是從該反應溶劑中進行的結晶，通常通過冷卻來促進結晶。例如，該延胡索酸鹽可以從水和腈如乙腈或四氫呋喃或其混合物中來結晶。通過將一部分溶劑或所有的溶劑進行蒸發(fā)或通過在升高的溫度下通過控制冷卻進行結晶來改善該鹽的收率，其中所說的冷卻可以任意的分階段進行冷卻?？梢酝ㄟ^仔細的控制沉淀溫度并加入晶種來改善該產(chǎn)物形態(tài)的再現(xiàn)性。
還可以通過用該延胡索酸鹽或其溶劑化物的晶體作為晶種來開始結晶，但這并不是必需的。
當該單-延胡索酸鹽是一種包含另外的單價鹽離子如堿金屬或銨陽離子的混鹽時，所說的鹽可以方便地通過將單-延胡索酸與所選擇的單價鹽離子例如金屬或銨離子進行反應來進行制備。
化合物(I)是根據(jù)已知的方法來進行制備的，如用在EP 0,306,228和WO94/05659中所公開的這些方法來進行制備。EP 0,306,228和WO94/05659的公開內(nèi)容在這里被引入作為參考。
延胡索酸是一種在商業(yè)上可以獲得的化合物。
當在這里使用時，“Tonset”的定義一般是通過差示掃描量熱法來進行測定的，并且具有現(xiàn)有技術中所理解的一般含義，如例如在藥物熱分析，“技術和應用”，F(xiàn)ord和Timmins，1989年，“相當于躍遷前基準與躍遷的外推前沿的交叉點的溫度”中的含義。
當用于某些化合物時，“良好的流動性”的適宜特征是所說的化合物具有小于或等于1.5的Hausner比例，尤其是少于或等于1.25。
“Hausner比例”是一種現(xiàn)有技術中公知的定義。當在這里使用時，“預防與糖尿病有關的情況”包括對某些情況如抗胰島素性、受損的葡萄糖耐量、高胰島素血癥和妊娠性糖尿病的治療。
糖尿病優(yōu)選地指的是II型糖尿病。
與糖尿病有關的病癥包括高血糖癥和抗胰島素性以及肥胖。與糖尿病有關的更進一步情況包括高血壓、心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化、某些飲食性疾病，特別是調節(jié)患有與飲食過低以及飲食過度有關的病癥的患者的食欲和食物攝取量，其中所說的與飲食過低有關的病癥如神經(jīng)性食欲缺乏，所說的與飲食過度有關的病癥如肥胖和厭食貪食癥。另外的與糖尿病有關的情況包括多囊性卵巢綜合征和甾類物質誘導的抗胰島素性。
這里的與糖尿病有關病癥的并發(fā)癥包括腎疾病，尤其是與I I型糖尿病的發(fā)展有關的腎疾病，包括糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、血管小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化癥和末期腎疾病。
正如上面所提及的那樣，本發(fā)明的化合物具有有用的治療學性質，因此，本發(fā)明提供了用作活性治療物質的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
更特別的，本發(fā)明提供了用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的病癥及其并發(fā)癥的該延胡索酸鹽或其溶劑化物。
該延胡索酸鹽或其溶劑化物可以以原形形式單獨給藥，或可以優(yōu)選地以含包含可藥用載體的藥物組合物的形式進行給藥。制備該延胡索酸鹽或其溶劑化物的適宜方法一般為上述所提及的公開物中制備化合物(I)的這些方法。
因此，本發(fā)明還提供了一種包含該延胡索酸鹽或其溶劑化物和可藥用載體的藥物組合物。
該延胡索酸鹽或其溶劑化物通常是以單元劑型的形式進行給藥的。
該活性化合物可以通過任何適宜的途徑來進行給藥，但通常通過口服或非腸道的途徑進行給藥。對于這類應用而言，雖然該組合物的確切形式將會自然而言地取決于給藥的方式，但該化合物一般將會以包含藥學載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物的形式被使用。
組合物是通過混合來進行制備的，并且可以進行適宜的改變以用于口服、非腸道或局部給藥，其可以是片劑、膠囊、口服液體制劑、粉末、顆粒、錠劑、軟錠劑、可重組的粉末、可注射的和可輸入的溶液或混懸液、栓劑以及經(jīng)皮裝置的形式。優(yōu)選可口服給藥的組合物，尤其是制成一定形狀的口服組合物，因為這樣的組合物更便于一般的應用。
口服給藥的片劑和膠囊通常以單位劑量的形式存在，并且包含常規(guī)的賦形劑如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、以及潤濕劑。還可以用現(xiàn)有技術中眾所周知的方法來對片劑進行包衣。
可以使用的適宜填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖以及其它的類似物質。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉甘醇酸鈉。適宜的潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂。適宜的可藥用的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過常規(guī)的混合、填料、壓片或類似的方法來進行制備?？梢酝ㄟ^重復混合來使活性物質遍布于組合物所用的大量填充劑中。當然，這些操作在現(xiàn)有技術中都是常規(guī)的操作。
口服液體制劑可以是例如水性或油性混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑、或酏劑的形式，或可以是在使用前可以用水或其它適宜的賦形劑進行重組的干產(chǎn)品的形式。該類液體制劑可以包含常規(guī)的添加劑如混懸劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或可食用的氫化脂肪、乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性賦形劑(其可以包括可食用油)，例如，杏仁油、分餾的椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸，并且如果需要的話，還可以包含常規(guī)的矯味劑和著色劑。
對于非腸道給藥而言，可以制備包含本發(fā)明的化合物和無菌基質的液體單元劑型。取決于基質和濃度，該化合物可以被混懸或溶解。非腸道的溶液通常是通過將活性化合物溶解于基質中，在灌注到適宜的小瓶或安瓿之前用濾器過濾進行滅菌，然后密封來進行制備的。有利地，還可以在基質中溶解一些佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。為了增強穩(wěn)定性，在將其灌裝到小瓶中后可以將該組合物進行冷凍，然后在真空下將水除去。
非腸道的混懸液可以用基本相同的方法來進行制備，只是活性物質是混懸于基質中而不是溶解于基質中，并且是在混懸于無菌的基質前通過與環(huán)氧乙烷進行接觸來進行滅菌的。有利地，在該組合物中還可以包含表面活性劑或潤濕劑，以有助于活性化合物的均勻分布。
正如通常實踐的那樣，該組合物通常通常伴有寫或印刷的說明該組合物可用于相關醫(yī)學治療的指導性說明。
正如這里所用的這樣，“可藥用”的定義指的是化合物、組合物和組分可用于人和獸醫(yī)應用例如“可藥用的鹽”的定義包含獸醫(yī)上可用的鹽。
本發(fā)明進一步提供了一種治療和/或預防人或非人類的哺乳動物的糖尿病、與糖尿病有關的情況以及其某些并發(fā)癥的方法，該方法包括給有這種需要的人或非人類的哺乳動物使用有效、無毒量的延胡索酸鹽或其溶劑化物。
該組合物是根據(jù)常規(guī)的方法來進行制備的，如在標準的參考教科書中所公開的這些方法，其中所說的標準參考教科書例如英國藥典和美國藥典、Remington藥物科學(Mack Publishing Co.)、MartindaleThe Complete Drug Reference(倫敦，The Pharmaceutical Press)和Harry′s Cosmeticology(Leonard Hill Books)。方便地，該活性組分可以以這里如前所定義的藥物組合物的形式來進行給藥，這形成了本發(fā)明的一個特定方面。
本發(fā)明還進一步提供了延胡索酸鹽或其溶劑化物在制備治療和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的情況以及其某些并發(fā)癥的藥物中的應用。
在治療和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的情況以及其某些并發(fā)癥時，可使用一定數(shù)量的該延胡索酸鹽或其溶劑化物以提供適宜劑量的化合物(I)，如這些在EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中所公開的量。
在用本發(fā)明的化合物所進行的上述治療中沒有發(fā)現(xiàn)不良的毒理學作用。
用下面的實施例對本發(fā)明進行解釋，但并這些實施例并不會在任何程度上對本發(fā)明構成限制。
實施例實施例15-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽將延胡索酸(0.65g)、乙腈(20ml)和水(0.5ml)的混合物加熱至獲得澄清的溶液，然后在回流下，將其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g)在乙腈(40ml)中的進行著攪拌的溶液中。然后，在攪拌下，將該反應混合物冷卻至21℃。在過濾除去少量的不溶性物質后，將濾液在21℃下放置72小時。通過過濾對產(chǎn)物進行收集，用乙腈(20ml)進行洗滌，然后在真空下進行干燥，獲得固態(tài)的5-[4[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽結晶(0.83g)。
1H-NMR(d6-DMSO)與5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽(1∶1鹽)一致。
實施例25-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽將延胡索酸(7.8g)、乙腈(50ml)和水(40ml)的混合物加熱至獲得澄清的溶液，然后在回流下將其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(12.0g)在乙腈(200ml)中的進行著攪拌的溶液中。將該反應混合物在回流下攪拌20分鐘，然后在1小時內(nèi)將其冷卻至21℃，然后在21℃將其攪拌16小時。通過過濾收集固體，用乙腈(50ml)進行洗滌，然后在21℃下，在真空中干燥5小時，得到白色固態(tài)的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽結晶(12.4g)。
實施例35-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽將延胡索酸(26.0g)、乙腈(220ml)和水(200ml)的混合物加熱至獲得澄清的溶液，然后將其加入到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷2，4-二酮(40.0g)在乙腈(800ml)中的進行著攪拌的溶液中。將該反應混合物在回流下加熱5分鐘，然后在攪拌下將其冷卻至21℃，并且將其在21℃下放置48小時。通過過濾收集固體，用乙腈(100ml)進行洗滌，然后在真空中，在21℃下干燥5小時，得到白色固態(tài)的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽結晶(34.7g)。
實施例45-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽在回流下，將熱的澄清的延胡索酸(1.3g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液加入到攪拌著的澄清的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液中。在攪拌下，將該反應混合物冷卻至21℃直至結晶完全。通過過濾來收集固體，將其用四氫呋喃(30ml)進行洗滌，然后在真空中，在21℃下干燥6.5小時，得到固態(tài)的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽結晶(1.31g)。
所記錄的實施例1的產(chǎn)物的特征性數(shù)據(jù)用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1的分離度下下獲得該產(chǎn)物的礦物油分散體的紅外吸收光譜(圖1)。以1cm-1的間隔對數(shù)據(jù)進行計數(shù)。觀測到的譜帶在2925，2854，1749，1699，1643，1611，1513，1460，1377，1328，1302，1250，1216，1174，1161，1067，1037，1002，973，928，885，826，767，735，714，653，617，603，557，527和507cm-1處。
用配有通用的ATR附件的Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀來記錄該固體產(chǎn)物的紅外光譜。所觀測到的譜帶在2932，2765，1749，1693，1642，1611，1541，1513，1468，1411，1382，1357，1328，1303，1270，1250，1235，1216，1174，1161，1146，1066，1036，1002，972，928，903，884，825，786，766，736和714cm-1處。
用Perkin-Elmer 2000R FT-Raman光譜儀，在4cm-1的分離度下，用Nd:YAG激光(1064nm)以400mW的輸出功率進行激發(fā)，用在玻璃小瓶中的樣品來記錄該產(chǎn)物的拉曼光譜(圖2)。所觀測到的譜帶在3099，3055，2965，2917，1747，1707，1645，1613，1585，1547，1438，1382，1327，1305，1278，1257，1211，1169，1036，985，934，902，826，779，742，664，639，617，604，504，472，441，423，401，346和287cm-1處。
用如下的捕獲條件來記錄產(chǎn)物的X-射線粉末衍射圖樣(圖3)陽極管Cu，發(fā)電機電壓40kV，發(fā)電機電流40mA，初始角度2.0°2θ，結束角度35.0°2θ，步長0.02°2θ，每個步長的時間2.5秒。特征的XRPD角和相對強度被記錄在表1中。表1
用Bruker AMX360儀器記錄該產(chǎn)物的固態(tài)NMR譜(圖4)，在90.55MHz下進行操作將固體壓縮到配有Kel-F帽的4mm的氧化鋯MAS旋轉器中，旋轉器在約10kHz下進行旋轉。通過得自Hartmann-Hahn匹配質子的交叉極化來獲得13C MAS譜(CP接觸時間3ms，重復時間15s)，并且在采集期間用雙脈沖相調制(TPPM)的組合序列來使質子去耦。相對于TMS而言，化學位移被外標參照在176.4ppm處的甘氨酸的羧酸鹽信號并且被觀察到其位于40.7，52.9，55.5，66.0，110.9，116.7，131.1，132.4，138.5，140.3，144.3，150.6，157.7，168.9，173.4和175.8ppm處。
該延胡索酸鹽的性質，記錄的為實施例3的產(chǎn)品該延胡索酸鹽的固態(tài)穩(wěn)定性通過將盛放在玻璃瓶中的約1.0g的物質在a)40℃/75％的相對適度(RH)，開口放置一個月，和b)50℃下封口放置一個月來測定該藥物的固態(tài)穩(wěn)定性。在兩種情況中，都是通過用HPLC測定最終的含量和降解產(chǎn)物來對該物質進行測定的。
a)40℃/75％RH沒有觀察到顯著的降解(HPLC測定為100％初始值)。
b)50℃沒有觀察到顯著的降解(HPLC測定為99％初始值)。
該延胡索酸鹽的流動性用標準的方法測定延胡索酸鹽的堆密度和敲擊堆密度之間的比例(Hausner Ratio)(“藥劑學-劑型設計的科學”，M.Aulton編輯，1988，Churchill Livingstone出版)。
Hausner比例1.0該延胡索酸鹽的熔點用美國藥典，USP第23版，1995，<744>“熔化范圍或溫度，Ia類方法”，用Buchi 545熔點儀測定該延胡索酸鹽的熔點。
熔點157.4℃該延胡索酸鹽的Tonset用Perkin-Elmer DSC7儀器，通過差示掃描量熱法來測定該藥物的Tonset。
Tonset(10℃/分鐘，封閉的淺盤)156℃
權利要求
1.一種化合物，其特征在于該化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮、其延胡索酸鹽或其溶劑化物。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其能提供(i)一種基本與圖1相一致的紅外光譜；和(ii)一種基本與圖2相一致的拉曼光譜；和(iii)一種基本與表1或圖3相一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；和(iv)一種基本與圖4相一致的固態(tài)13C NMR譜。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其能提供下述的兩種或多種特征(i)一種基本與圖1相一致的紅外光譜；(ii)一種基本與圖2相一致的拉曼光譜；(iii)一種基本與表1或圖3相一致的X-射線粉末衍射圖(XRPD)；(iv)一種基本與圖4相一致的固態(tài)13C NMR譜；和(v)在154至159℃范圍內(nèi)的熔點。
4.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其是純態(tài)的。
5.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其是固體劑型。
6.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其是能被研磨的可藥用形式或已被研磨的形式。
7.如權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其是可藥用的形式并且具有良好的流動性。
8.一種制備延胡索酸鹽或其溶劑化物的方法，其特征在于將5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽與一種延胡索酸鹽離子源進行反應，其中所說的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物(I))或其鹽優(yōu)選地被溶解或分散于一種適宜的溶劑中，并且其后，如果需要的話，制備所得延胡索酸鹽的溶劑化物；然后回收該延胡索酸鹽或溶劑化物。
9.一種包含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽或其溶劑化物以及可藥用載體的藥物組合物。
10.一種用作活性治療物質的化合物，其中所說的化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽或其溶劑化物。
11.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮延胡索酸鹽或其溶劑化物在制備用于治療和/或預防糖尿病、與糖尿病有關的病癥及其并發(fā)癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型的藥物化合物—5－[－4－[2－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷－2，4－二酮延胡索酸鹽或其溶劑化物，一種制備該類化合物的方法，一種包含該類化合物的藥物組合物以及該類化合物在醫(yī)藥學中的應用。
文檔編號A61P3/10GK1471530SQ0181803
公開日2004年1月28日 申請日期2001年9月5日 優(yōu)先權日2000年9月7日
發(fā)明者A·S·克賴, T·C·T·何, A S 克賴, T 何 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司