專利名稱：作為抗糖尿病藥的α－(三氟甲基－取代的芳氧基、芳基氨基、芳硫基或芳基甲基)－三氟 ...的制作方法
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在聯(lián)邦資助的研究和開發(fā)安排下完成的發(fā)明的權(quán)屬聲明無關(guān)于壓縮盤上提交的“序列表”、表格或計算機程序表附錄無發(fā)明背景糖尿病(diabetes mellitus)通常稱作糖尿病(diabetes)，指由多種病因引發(fā)的一種疾病過程，其特點是稱作高血糖的血糖水平升高?？蓞⒁娙鏛eRoith，D.等(編)，《糖尿病》(DIABETES MELLITUS)(Lippincott-Raven Publishers，費城，賓西法尼亞州，美國，1996)，和在此列出的所有參考文獻。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的資料，糖尿病患者占世界人口的約6％。增加的早期死亡與未加控制的高血糖相關(guān)，這是因為增加了大血管以及微血管疾病的危險，包括腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、高血壓病、腦血管病和冠心病。因此，葡萄糖體內(nèi)平衡的控制是治療糖尿病是一種十分重要的方法。
有兩種主要類型的糖尿病1型糖尿病(以前稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)；和2型糖尿病(以前稱作非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
1型糖尿病是胰島素這一調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素絕對缺乏的結(jié)果。這種胰島素缺乏的特點一般是胰腺的胰島內(nèi)的β-細胞被破壞，通常會導(dǎo)致胰島素絕對缺乏。1型糖尿病有兩種形式免疫介導(dǎo)的糖尿病，是胰腺的β細胞的被細胞介導(dǎo)的自身免疫破壞的結(jié)果；特發(fā)性糖尿病，指病因未知的疾病類型。
2型糖尿病的特征是胰島素抵抗力，伴隨相對性而不是絕對性胰島素缺乏。2型糖尿病范圍從帶有相對胰島素缺乏的胰島素抵抗力占優(yōu)勢到帶有一定胰島素抵抗力的胰島素缺乏占優(yōu)勢。胰島素抵抗力是胰島素在很寬的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮生物作用的能力下降。在耐受胰島素的個體中，機體分泌異常高數(shù)量的胰島素，以補償這種缺陷。當(dāng)胰島素的量不足以補償胰島素抵抗力和充分控制葡萄糖時，形成受損的葡萄糖耐受狀態(tài)。在相當(dāng)多的個體中，胰島素分泌進一步下降，血糖水平上升，導(dǎo)致糖尿病的臨床狀態(tài)。2型糖尿病可能是由于胰島素在主要對胰島素敏感的組織(肌肉、肝臟和脂肪組織)中對葡萄糖和脂類代謝的刺激性調(diào)節(jié)作用的明顯耐受性。這種對胰島素反應(yīng)的耐受性導(dǎo)致在肌肉中葡萄糖攝入、氧化和儲存的胰島素活化作用不足，以及脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的胰島素抑制作用不足。2型糖尿病中，在肥胖和某些不肥胖的病人中游離脂肪酸水平常升高，脂肪氧化增加。
動脈粥樣硬化的早期發(fā)展以及心血管和周圍血管疾病比例增加是糖尿病患者的特征，高脂血癥是這些疾病的一個重要誘發(fā)因子。
高脂血癥的一般特征是血液中血清脂類異常增加，如上所述，它是形成動脈粥樣硬化和心臟疾病的一個重要的危險因素。脂類代謝紊亂的綜述，可參見如，Wilson，J.等(編)，《脂類代謝紊亂》(Disorders of Lipid Metabolism)，第23章，《內(nèi)分泌學(xué)》(Textbook of Endocrinology)，第9版，(W.B.Sanders Company，費城，賓西法尼亞州，美國，1998；此文獻和在其中列出的所有文獻在此引用參考)。血清脂蛋白是循環(huán)中脂類的載體?？筛鶕?jù)其密度進行分類乳糜微粒；極低密度脂蛋白(VLDL)；中密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。高脂血癥通常分類為原發(fā)性或繼發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高脂血癥一般是由遺傳缺陷引起的，而繼發(fā)性高脂血癥一般是由其他因素引起，如各種疾病狀態(tài)，藥物，和飲食因素。或者，高脂血癥是高脂血癥的原發(fā)性和繼發(fā)性原因的組合結(jié)果。高水平膽固醇與許多病癥相關(guān)，包括冠狀動脈病、心絞痛、頸動脈病、中風(fēng)、腦動脈硬化和黃色瘤。
糖尿病人中經(jīng)常發(fā)生血脂障礙或血漿中不正常的脂蛋白水平，這已證明是糖尿病患者冠狀動脈事件以及死亡發(fā)生率增加的一個主要因素(參見，如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)51061-1079)。流行病學(xué)研究已經(jīng)肯定這種關(guān)聯(lián)，并顯示與非糖尿病人相比，糖尿病人中冠心病的死亡增加數(shù)倍(參見，如，Garcia，M.J.等，Diabetes(1974)23105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)5(4)294-315)。在糖尿病人中已描述了一些脂蛋白異常(Howard B.等，Artherosclerosis(1978)30153-162)。
本領(lǐng)域需要對治療胰島素抵抗力、2型糖尿病、高脂血癥和高尿酸血癥有用的新的化合物和方法。本發(fā)明通過提供緩解胰島素抵抗力、2型糖尿病、高脂血癥和高尿酸血癥的化合物、組合物和方法，實現(xiàn)了這一要求和其他要求。
發(fā)明簡述一方面，本發(fā)明提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 式中，字母X選自O(shè)、S、SO、SO2、CHR和NR，其中R是H、(C1-C8)烷基、CORa、COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立選自H和(C1-C8)烷基；字母Y選自CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO、CONRcRm、CH(＝NRc)和CH(＝NORc)，其中Rc選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z選自CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd、Re和Rf各自獨立選自H、(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd、Re和Rf中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；和其中Rm選自H、(C1-C8)烷基、芳基和OH，Rm和Rc任選與它們每個連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)；R1和R3各自獨立選自鹵素、羥基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)雜烷基、(C2-C5)雜環(huán)基、雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基、O(C1-C8)鹵代烷基、硝基、氰基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、S(O)r-苯基、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)可任選取代，Rj、Rk和Rl各自獨立選自H和(C1-C8)烷基，包括(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj、Rk和Rl中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；R2選自H和(C1-C8)烷基；Q是CH或N，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；和下標(biāo)p是0-2的整數(shù)。
另一方面，本發(fā)明提供了含有一種或多種上述化合物的藥物組合物以及用一種或多種上面提供的化合物治療各種代謝性疾病和癥狀的方法。
附圖
簡述無。
發(fā)明詳述縮寫和定義在此使用的縮寫是常規(guī)的，除非特別規(guī)定。
除非特別指出，說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下面的含義″烷基″指直鏈飽和單價烴基或支鏈飽和單價烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，(C1-C6)烷基意味著包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。對在此的各定義(如，烷基、烯基、烷氧基、芳烷氧基)，當(dāng)沒有前綴來標(biāo)出烷基部分的主鏈碳原子數(shù)時，其基團或部分有6個或更少的主鏈碳原子。
″亞烷基″指直鏈飽和二價烴基或支鏈飽和二價烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，C1-C6)亞烷基意味著包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
″烯基″指含至少一個雙鍵但不超過三個雙鍵的直鏈單價烴基或支鏈單價烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。例如，(C2-C6)烯基意味著包括乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。
″炔基″指含至少一個三鍵的直鏈單價烴基或支鏈單價烴基，前綴標(biāo)出碳原子數(shù)。術(shù)語“炔基”還意味著包括具有一個三鍵和一個雙鍵的那些烷基。例如，(C2-C6)炔基意味著包括乙炔基、丙炔基等。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″雜芳烷氧基″指-OR基，其中，如在此定義，R分別是烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，如，甲氧基，苯氧基、芐氧基、吡啶-2-基甲氧基等。
″芳基″指含6-10個環(huán)原子的單價單環(huán)或二環(huán)芳族烴基，可獨立地被1-4個取代基、優(yōu)選被一個、兩個或三個選自下列的取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、COR(其中，R是H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”各自獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”各自獨立地是氫或烷基，Rx和Ry各自獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語芳基包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、1-萘基和2-萘基，和其取代形式。
″芳烷基″指-RxRy基，其中Rx是亞烷基(有6個或更少的主鏈碳原子)，Ry是如上定義的芳基。因此，“芳烷基”指，例如，芐基、苯基乙基、3-(4-硝基苯基)-2-甲基丁基等。同樣，″芳烯基″指-RxRy基，其中，Rx是亞烯基(有一個或兩個雙鍵的亞烷基)，Ry是如上定義的芳基，如苯乙烯基，3-苯基-2-丙烯基等。
″芳基雜烷基″指-RxRy基，其中Rx是雜亞烷基，Ry是如上定義的芳基，例如，2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基等。
″環(huán)烷基″指3-7個環(huán)碳原子的單價環(huán)烴基。環(huán)烷基可以有一個雙鍵，也可以任選被一個、兩個或三個獨立地選自下列的取代基取代烷基、任選取代的苯基或-C(O)Rz(其中，Rz是氫、烷基、鹵代烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)。更具體的，術(shù)語環(huán)烷基包括，例如環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基、2-酰胺基環(huán)己烯基、2-二甲氨基羰基-環(huán)己基等。
″環(huán)烷基-烷基″指-RxRy基，其中，Rx是亞烷基，Ry是如上定義的環(huán)烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)己烯基丙基、3-環(huán)己基-2-甲基丙基等。標(biāo)示碳原子數(shù)的前綴(如C4-C10)指環(huán)烷基部分和烷基部分的碳原子總數(shù)。
″鹵代烷基″指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，還包括其中所有氫被氟原子取代的那些烷基，如全氟烷基。描述取代基的前綴“鹵代”和術(shù)語“鹵素”指-F、-Cl、-Br和-I。
″雜烷基″指有一個、兩個或三個獨立地選自下列基團的取代基的烷基(如上定義)氰基、-ORw、-NRxRy、和-S(O)nRz(其中，n是0-2的整數(shù))，應(yīng)理解，雜烷基的連接點是通過雜烷基上的碳原子。Rw是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰胺基或單-或二-烷基氨基甲?；x是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基或芳烷基。Ry是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰胺基、單-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺?；z是氫(條件是n是0)、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或羥基烷基。代表性例子包括，例如，2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、2-甲氧基乙基、芐氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲基磺酰基-乙基。對上述各基團，Rw、Rx、Ry和Rz可再被下列基團取代氨基、氟、烷基氨基、二-烷基氨基、OH或烷氧基。此外，標(biāo)示碳原子數(shù)的前綴(如，C1-C10)指雜烷基部分的碳原子總數(shù)，但不包括氰基、-ORw、-NRxRy或-S(O)nRz部分。
″雜芳基″指有至少一個含至少一個、兩個、三個選自N、O或S的環(huán)雜原子的芳環(huán)的5-12個環(huán)原子的單價單環(huán)或二環(huán)基團，環(huán)的其余原子是C，應(yīng)理解，雜芳基連接點在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可任選獨立地被選自下列的1-4個，優(yōu)選是1或2個取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異_唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并_唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異_唑基或苯并噻吩基，以及它們的衍生物。
″雜芳烷基″指-RxRy基，其中Rx是亞烷基，Ry是如上定義的雜芳基，例如，吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
″雜芳烯基″指-RxRy基，其中Rx是乙烯基，Ry是如上定義的雜芳基，例如，3-(吡啶-3-基)丙烯-2-基等。
″雜環(huán)基″或″環(huán)雜烷基″指3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自下列的雜原子O、NR(其中，R獨立地是氫或烷基)或S(O)n(其中，n是0-2的整數(shù))，其余環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可任選被羰基取代。雜環(huán)基環(huán)可任選獨立地被一個，兩個或三個選自下列的取代基取代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-COR(其中，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體的，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(3-pyrrolidino)、2-吡咯烷酮-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、吡咯烷基、以及它們的衍生物。指出碳原子數(shù)的前綴(如，C3-C10)指環(huán)雜烷基或雜環(huán)基部分的碳原子總數(shù)，但不包括雜原子數(shù)。
″雜環(huán)基烷基″或″環(huán)雜烷基-烷基″指-RxRy基，其中Rx是亞烷基，Ry是如上定義的雜環(huán)基，如四氫吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基等。
″雜亞烷基″指含有1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或含有3-6個碳原子的支鏈飽和烴基，具有一個、兩個或三個獨立選自以下的取代基-ORw、-NRxRy和-S(O)nRz(其中n是0-2的整數(shù))，其中，Rw、Rx、Ry和Rz如文中對雜烷基的定義。例子包括2-羥基乙-1，2-二基，2-羥基丙-1，3-二基等。
“雜取代的環(huán)烷基”指其中一個、兩個或三個氫原子獨立地被選自下列的基團取代的環(huán)烷基氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或-SOnR(其中，n是0-2的整數(shù)，且當(dāng)n是0時，R是氫或烷基，n是1或2時，R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基或羥基烷基)。例子有4-羥基環(huán)己基，2-氨基環(huán)己基等。
“雜烷基取代的環(huán)烷基”指其中一個、兩個或三個氫原子獨立地被雜烷基取代的環(huán)烷基，應(yīng)理解，雜烷基通過碳-碳鍵連接到環(huán)烷基上。例子有1-羥基甲基-環(huán)戊-1-基、2-羥基甲基-環(huán)己-2-基等。
“雜烷基取代的雜環(huán)基”指其中一個、兩個或三個氫原子獨立地被雜烷基取代的雜環(huán)基，應(yīng)理解，雜烷基通過碳-碳鍵連接到雜環(huán)基上。例子有4-羥基甲基-哌啶-1-基等。
″任選取代的苯基″指獨立地被1-4個取代基，較好是一個或兩個取代基任選取代的苯環(huán)，取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRxRy(其中，n是0-5的整數(shù)，R’和R”獨立地是氫或烷基，Rx和Ry彼此獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
對上述各定義，術(shù)語“二-烷基氨基”指氨基部分上有兩個可相同或不同的烷基的氨基。
如在此使用的，術(shù)語″羧酸代用物″指可用作羧酸部分代用物的那些部分。這樣的基團為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知(參見，例如，《藥物活性實踐》(THE PRACTICE OFMEDICINAL CHEMISTRY)；Wermuth，C.G.編，Academic Press，紐約，1996，第203頁)。合適的等排物(isosteres)或代用物包括-C(O)nHSO2R，其中，R可以是烷基、鹵代烷基、雜烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、烷基氨基、鹵代烷基氨基、二烷基氨基、二鹵代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基或能提供該部分以整體酸的特征的其他基團；磺酸；亞磺酸；膦酸；亞膦酸，活化的磺酰胺(如-SO2NHX，其中，X相對于烷基是吸電子基，如?；蚍蓟换罨０奉?如-C(O)nHCN)；異羥肟酸(-C(O)nHOH)；酸性雜環(huán)或取代的雜環(huán)(如，四唑類，三唑類，羥基吡唑類，羥基_唑類，羥基噻二唑類)；酸性醇(如，-C(CF3)2OH或-CH(CF3)OH)。
分子式相同但其原子結(jié)合的性質(zhì)或順序或者在空間的排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。原子在空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不能成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映異構(gòu)體”，彼此是不能疊合的鏡像的那些稱作“對映體”。當(dāng)一個化合物具有不對稱中心時，例如，它連接到四個不同的基團，可能有一對對映體。對映體的特征是其不對稱中心的絕對構(gòu)型，并由Cahn和Prelog的R-和S-次序規(guī)則描述，或由分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述，并設(shè)定為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物或以各對映體存在或以它們的混合物存在。含等比例對映體的混合物稱作為“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物如果具有一個或多個不對稱中心或有不對稱取代基的雙鍵，可以立體異構(gòu)體形式存在，因此，它們可以其各自的立體異構(gòu)體或以其混合物制備。除非特別指出，描述的意思是包括各個立體異構(gòu)體以及它們的混合物。確定立體異構(gòu)體的立體化學(xué)的方法及其分離方法為本領(lǐng)域熟知(參見《高級有機化學(xué)》(ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY)第4章中的論述，第四版，J.March，John Wiley and Sons，紐約，1992)。
化合物的″藥學(xué)上可接受的鹽″指為藥學(xué)上可接受并具有母體化合物所要求的藥物活性的鹽。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽，由無機酸形成，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；由有機酸形成如、乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)母體化合物中存在的酸質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代，或與有機堿配位形成的鹽，有機堿有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等。
″前藥″指給予哺乳動物對象這樣的前藥時，在體內(nèi)釋放式1的活性母體藥物的任何化合物。式1化合物的前藥的制備方法為，以體內(nèi)可裂解修飾基團而釋放母體化合物的方式，修飾式1的化合物中的官能團來制備。前藥包括式1的化合物，其中，式1化合物中的羥基，氨基，或巰基連接到在體內(nèi)可裂解而分別產(chǎn)生游離的羥基，氨基或巰基的任何基團。前藥的例子包括但不限于式1化合物的羥基官能團的酯(如，乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)、酰胺、氨基甲酸酯(如，N，N-二甲氨基羰基)等。
“保護基”指連接到一個分子的反應(yīng)活性基團時掩蔽，降低或阻止其反應(yīng)性的原子的基團?？稍赥.W.Greene和P.G.Wuts，《有機化學(xué)保護基》(PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC CHEMISTRY)，(Wiley，第二版，1991)和HArrison和HArrison等，《有機合成法概要》(COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS)，第1-8卷(John Wiley and Sons.1971-1996)中找到保護基的例子。代表性的氨基保護基包括；甲?；?、乙?；⑷阴；⑵S基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-二甲氧芐基氧羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基包括使羥基被?；蛲榛哪切┗鶊F，如芐基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
下面回到本發(fā)明的組合物，術(shù)語″藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑″指對制備藥物組合物有用的載體或賦形劑，它們一般是安全的，無毒性的，在生物學(xué)上和其他方面都合乎要求的，包括對獸醫(yī)以及人類藥用可接受的載體或賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的″藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑″包括一種或多種載體或賦形劑。
關(guān)于本發(fā)明的方法，使用具有所說明意義的下列術(shù)語術(shù)語對一種疾病的″治療″包括(1)防止疾病，即，使可能暴露于或易感染一種疾病但未經(jīng)歷或顯示該疾病癥狀的哺乳動物不出現(xiàn)該疾病的臨床癥狀，(2)抑制疾病，即，停止或減輕疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)減輕疾病，即，使疾病或其臨床癥狀減退。
術(shù)語″治療有效量″指主題化合物引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，是研究者，獸醫(yī)，醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的?！逯委熡行Я俊灏ńo予哺乳動物以治療疾病時的化合物量，它是足以進行對這種疾病的治療的量。″治療有效量″會依據(jù)化合物，需要治療的哺乳動物的疾病以及疾病的嚴(yán)重程度，年齡，體重等變化。
術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于人，寵物(如，狗或貓)，家畜(牛，馬或豬)，猴，兔，小鼠和實驗室動物。
術(shù)語“胰島素抵抗力”一般定義為糖代謝紊亂。更具體的，胰島素抵抗力定義為胰島素在較寬濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物活性的能力下降而產(chǎn)生低于預(yù)期的生物作用。(參見，如，Reaven，G.M.，J.Basic & Clin.Phys. & Pharm.(1998)9387-406和Flier，J.Ann Reu.Med.(1983)34145-60)。出現(xiàn)胰島素抵抗力的個體徹底代謝葡萄糖的能力下降，如果這樣，對胰島素治療的反應(yīng)就差。胰島素抵抗力臨床表現(xiàn)包括對肌肉中葡萄糖的攝取、氧化和儲存，胰島素活性不足，對脂肪組織中脂類分解以及對肝臟中葡萄糖的產(chǎn)生和分泌，胰島素抑制不足。胰島素抵抗力可引起或?qū)е露嗄衣殉簿C合征，受損的葡萄糖耐量(IGT)，妊娠期糖尿病，高血壓病，肥胖，動脈粥樣硬化和各種其他疾病。最終，有胰島素抵抗力的個體可發(fā)展至達到糖尿病狀態(tài)。胰島素抵抗力與葡萄糖耐量受損，血漿中甘油三酯增加，高密度脂蛋白膽固醇濃度下降，高血壓，高尿酸血癥，小而致密的低密度脂蛋白顆粒和較高循環(huán)水平的纖溶酶原激活物抑制劑-1，稱作“X綜合征”(參見，如，Reaven，G.M.，Physiol.Rev.(1995)75473-486)。
術(shù)語“糖尿病”指通常以葡萄糖生成和利用中的代謝缺陷，導(dǎo)致不能保持體內(nèi)適當(dāng)?shù)难撬綖樘卣鞯募膊『筒“Y。這些缺陷的結(jié)果是升高血中葡萄糖，稱作“高血糖”。糖尿病的兩種主要類型是1型糖尿病和2型糖尿病。如上所述，1型糖尿病通常是胰島素這種調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素的絕對缺乏的結(jié)果。2型糖尿病常出現(xiàn)于胰島素水平正常甚至升高者，且可能是組織不能對胰島素適當(dāng)反應(yīng)的結(jié)果。大多數(shù)2型糖尿病病人有胰島素抵抗力并且有相對的胰島素缺乏，因為胰島素分泌不能補償外周組織對胰島素反應(yīng)的耐受性。此外，許多2型糖尿病為肥胖者。葡萄糖體內(nèi)平衡障礙的其他類型包括受損的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖體內(nèi)平衡和糖尿病之間的代謝中間階段，以及妊娠期糖尿病，它是沒有1型或2型糖尿病病史的婦女在妊娠期中的葡萄糖耐量下降。
術(shù)語“繼發(fā)性糖尿病”是其他可鑒別的病因引起的糖尿病，包括β細胞功能的遺傳缺陷(如，成年期發(fā)病的青年糖尿病，稱作“MODY”，是早發(fā)病型的2型糖尿病，具有常染色體遺傳，參見，如Fajans S.等，Diabeg.Med.(1996)(9，增刊6)S90-5和Bell，G等，Annu.Rev.Physiol.(1996)58171-86；胰島素作用的遺傳缺陷；胰腺外分泌疾病(如，血色素沉著病、胰腺炎和囊性纖維化)；過量激素干擾胰島素作用的某些內(nèi)分泌疾病(如，肢端肥大癥中的生長激素和庫欣綜合征中的皮質(zhì)醇)；一些抑制胰島素分泌的藥物(如，苯妥因)或抑制胰島素作用的藥物(如，雌激素和糖皮質(zhì)激素)和感染引起的糖尿病(如，風(fēng)疹、柯薩奇病毒和CMV)；以及其他遺傳性綜合征。
美國糖尿病協(xié)會制定了診斷2型糖尿病，葡萄糖耐量受損和妊娠期糖尿病的準(zhǔn)則(參見，如糖尿病診斷和分類專家委員會(The Expert Committee on the Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus)的Diabetes Care，(1999)第2卷(增刊1)S5-19)。
術(shù)語“血胰島素過多癥”指的是血液中存在異常高水平的胰島素。同樣，術(shù)語“高尿酸血癥”指血液中存在的異常高水平的尿酸。術(shù)語“高脂血癥”指血液中存在異常高水平的脂肪。高脂血癥表現(xiàn)至少三種形式(1)血膽固醇過多癥，即膽固醇水平升高；(2)血甘油三酯過多癥，即甘油三酯水平升高；和(3)復(fù)合高脂血癥，即血膽固醇過多癥和血甘油三酯過多癥的組合。
術(shù)語“促分泌劑”指能刺激分泌的物質(zhì)或化合物。例如，胰島素促分泌劑是刺激胰島素分泌的物質(zhì)或化合物。
術(shù)語“血紅蛋白”或“Hb”指存在于紅血球中的呼吸色素，它主要負責(zé)氧的傳輸。血紅蛋白分子包含四個多肽亞單位(分別是兩個α鏈體系和兩個β鏈體系)。每一亞單位是由一個珠蛋白蛋白質(zhì)和一個為鐵-原卟啉配合物的血紅素分子締合形成的。在正常成人溶血產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一類主要的血紅蛋白是成人血紅蛋白(稱作“HbA”；也稱作HbA0，以區(qū)別于糖化(glycated)血紅蛋白，后者被稱作“HbA1”)，具有α2β2亞單位。在正常成人溶血產(chǎn)物中還發(fā)現(xiàn)了痕量組分如HbA2(α2δ2)。
成人血紅蛋白HbA中，有一種糖基化血紅蛋白(稱作“HbA1”或“糖基化的血紅蛋白”)，用離子交換樹脂分離可進一步分成HbA1a1、HbA1a2、HbA1b和HbA1c。所有這些亞類具有相同的一級結(jié)構(gòu)，可通過由正常血紅蛋白HbA的β亞單位鏈中的N-端纈氨酸的氨基和葡萄糖(或，葡萄糖-6-磷酸酯或果糖)形成醛亞胺(Schiff堿)，隨后通過Amadori重排形成酮胺來穩(wěn)定。
術(shù)語“糖基化的血紅蛋白”(也稱作“HbA1c”、“GHb”、“血紅蛋白-糖基化的”、“糖尿病控制指數(shù)”和“糖血紅蛋白”；下面稱作“血紅蛋白A1c”)指血紅蛋白β-鏈被血糖非酶催糖基化的穩(wěn)定產(chǎn)物。血紅蛋白A1c包括血中糖基化血紅蛋白的主要部分。糖基化的血紅蛋白的比例與血液葡萄糖水平成比例。因此，形成血紅蛋白A1c的速率直接隨血糖水平增加而提高。由于糖基化在血紅球120天壽命期間以恒定速度發(fā)生，糖基化的血紅蛋白水平的測定反映了此前2-3個月期間個體的平均血糖水平。所以，測定糖基化的血紅蛋白HbA1c的量是對碳水化合物代謝控制的良好指數(shù)。因此，在HbA1c與總血紅蛋白Hb比例的基礎(chǔ)上可估算最近兩個月的血糖水平。血液中血紅蛋白A1c的分析可用作長期控制血糖水平的能力的測定(參見，如，Jain，S.等，Diabetes(1989)381539-1543；PetersA.等，JAMA(1996)2761246-1252)。
在此使用的術(shù)語糖尿病的“癥狀”包括但不限于多尿癥、煩渴和多食，體現(xiàn)了其常規(guī)用法。例如，“多尿癥”指在給定時間內(nèi)有大量尿排出；“煩渴”指慢性，過分口渴；“多食”指過量飲食。糖尿病的其他癥狀包括，如，對一些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)易感性增加、惡心和酮癥酸中毒(血液中酮體的產(chǎn)生增加)。
術(shù)語糖尿病的“并發(fā)癥”包括但不限于，微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥。微血管并發(fā)癥是一般導(dǎo)致小血管損傷的那些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括，如視網(wǎng)膜病(由于眼內(nèi)血管損傷而視力受損或喪失)；神經(jīng)病(由于神經(jīng)系統(tǒng)的血管損傷導(dǎo)致的神經(jīng)損傷和足部問題)；以及腎病(由于腎臟中血管受損導(dǎo)致的腎臟疾病)。大血管并發(fā)癥是一般由于大血管受損引起的那些并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括，如，心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心臟血管的疾病。參見，如，Kaplan，R.M.等，《健康和人類行為》(HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR)(McGraw-Hill，紐約，1993)一書中第206-242頁的“心血管疾病”。心血管疾病一般是多種形式的一種，包括，如，高血壓病(也稱作高血壓)、冠心病、中風(fēng)和風(fēng)濕性心臟病。外周血管疾病指在心臟外的任何血管的疾病。經(jīng)常是輸送血液至腿部和手臂肌肉的血管變狹窄。
術(shù)語“動脈粥樣硬化”包括在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)學(xué)人員認識和理解的血管疾病和癥狀。動脈粥樣硬化心血管疾病，冠心病(也稱作冠狀動脈疾病或缺血性心臟病)，腦血管疾病和外周相關(guān)疾病都是動脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)，因此術(shù)語“動脈粥樣硬化”和“動脈粥樣硬化疾病”涵蓋這些。
術(shù)語“抗高血脂藥”指降低血液中過高的脂質(zhì)濃度至要求水平。同樣，術(shù)語“抗高尿酸血癥藥”指降低血液中過高的尿酸濃度至要求水平。
術(shù)語“調(diào)節(jié)”指治療，防止，抑制，增強或誘導(dǎo)功能或癥狀。例如，本發(fā)明化合物能通過降低人的膽固醇來調(diào)節(jié)高脂血癥，從而抑制高脂血癥。
在此所用術(shù)語“甘油三酯”(“TG”)包括其常規(guī)用法。TG由酯化甘油分子的三個脂肪酸分子組成，用來儲存被肌肉細胞用于產(chǎn)生能量的脂肪酸，或使之被脂肪組織攝取儲存。
由于膽固醇和TG是不溶于水的，它們必須包裹在特定的分子復(fù)合物(稱作“脂蛋白”)中，以在血漿中傳輸。脂蛋白會由于過度產(chǎn)生和/或除去不足而積累在血漿中。至少有五種在大小、組成、密度和功能方面有差異的不同脂蛋白。在小腸細胞中，食物脂肪包裹在大的脂蛋白復(fù)合物中，稱作“乳糜微?！保哂懈逿G和低-膽固醇含量。在肝臟中，TG和膽固醇酯以稱作極低密度脂蛋白的富含TG的脂蛋白(“VLDL”)包裹并釋放到血漿，其主要功能是內(nèi)原性輸送在肝臟中形成或由脂肪組織釋放的TG。通過酶催作用，VLDL可減少并被肝臟攝取，或轉(zhuǎn)變?yōu)橹忻芏戎鞍?“IDL”)。而IDL可以被肝臟攝取，或進一步修飾，形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL可被肝攝取并分解，或被肝外組織攝取。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在所謂逆向的膽固醇轉(zhuǎn)運過程中從外周組織除去膽固醇。
術(shù)語“血脂障礙”指血漿中脂蛋白水平異常，包括脂蛋白水平的下降和/或上升(如，LDL、VLDL水平上升，HDL水平下降)。
原發(fā)性高脂血癥的例子包括但不限于下面這些(1)家族性血乳糜微粒過多癥，一種罕見的遺傳疾病，可引起酶即LP脂肪酶缺乏，它們能分解脂肪分子。LP脂肪酶缺乏會引起大量脂肪或脂蛋白在血液中積累；(2)家族性血膽固醇過多癥，一種相對常見的遺傳疾病，基礎(chǔ)缺陷是一系列的LDL受體基因的突變，這種基因突變導(dǎo)致LDL受體機能基礎(chǔ)和/或LDL受體不存在。這將引起LDL受體對LDL不能有效清除，導(dǎo)致血漿中LDL和總膽固醇水平升高；(3)家族性復(fù)合高脂血癥，也稱作多發(fā)性脂蛋白型高脂血癥；一種遺傳疾病，患者和其受影響的近親可在不同時間出現(xiàn)高膽固醇和高甘油三酯。HDL膽固醇水平?？蛇m度地降低；(4)家族性載脂蛋白B-100缺陷是一種相對常見的常染色體顯性遺傳異常。這種缺陷是由單核苷酸突變引起的，它造成谷氨酰胺取代精氨酸，引起LDL顆粒對LDL受體的親合力下降。結(jié)果，這會引起高的血漿LDL和總膽固醇水平；(5)家族性血β脂蛋白異常癥，也稱作III型高脂蛋白血癥，是一種罕見的遺傳疾病，導(dǎo)致具有異常載脂蛋白E功能的血清TG和膽固醇水平中等至嚴(yán)重升高；(6)家族性血甘油三酯過多癥，是一種常見的遺傳疾病，其血漿VLDL濃度上升。這會引起輕至中度甘油三酯水平升高(而通常膽固醇水平不升高)，并常常與低血漿HDL水平有關(guān)。
例舉的繼發(fā)性高脂血癥的危險因素包括但不限于下列因素(1)疾病危險因素，如1型糖尿病、2型糖尿病、庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥(hypothroidism)和某些類型腎衰竭的病史；(2)藥物危險因素，包括口服避孕藥；激素，如雌激素和皮質(zhì)激素；一些利尿藥和各種β阻滯劑；(3)飲食危險因素，包括飲食中脂肪攝入占總熱量40％以上；飽和脂肪攝入占總熱量10％以上；每天膽固醇攝入大于300mg；習(xí)慣性和過量酒精；和肥胖。
術(shù)語“肥胖”指，按照世界衛(wèi)生組織，體重指數(shù)(BMI)對男子大于27.8kg/m2，對女子大于27.3kg/m(BMI等于體重(kg)/身高(m)。肥胖與各種醫(yī)學(xué)癥狀相關(guān)，包括糖尿病和高脂血癥。肥胖也是已知的患2型糖尿病的危險因素(參見，如，Barrett-Conner，E.，Epidemol.Rev.(1989)11172-181；和Knowler等，Am.J.Clin.Nutr.(1991)531543-1551)。
在說明書中使用的術(shù)語″任選的″或″任選地″指隨后描述的事件或情況可能但并不是必須發(fā)生的，這些描述包括發(fā)生這些事件或情形的情況或不發(fā)生的情形。例如，“任選被烷基單取代或二取代的雜環(huán)″指烷基可能存在，但不一定存在，該描述包括雜環(huán)基被烷基單取代或二取代的情形，和雜環(huán)基未被烷基取代的情形。
一般說明本發(fā)明源自這一發(fā)現(xiàn)，即在各個芳環(huán)上有三氟甲基取代基的(苯氧基)苯乙酸和(吡啶氧基)苯乙酸及它們的類似物對于治療II型糖尿病和有關(guān)代謝性疾病特別有效。
實施方案的描述化合物一方面，本發(fā)明提供了具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中，字母X選自O(shè)、S、SO、SO2、CHR和NR，其中R是H、(C1-C8)烷基、CORa、COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立選自H和(C1-C8)烷基；字母Y選自CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO、CONRcRm、CH(＝NRc)和CH(＝NORc)，其中Rc選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z選自CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd、Re和Rf各自獨立選自H、(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd、Re和Rf中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；和其中Rm選自H、(C1-C8)烷基、芳基和OH，Rm和Rc任選與它們每個連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)；R1和R3各自獨立選自鹵素、羥基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)雜烷基、(C2-C5)雜環(huán)基、雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基、O(C1-C8)鹵代烷基、硝基、氰基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、S(O)r-苯基、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)可任選取代，Rj、Rk和Rl各自獨立選自H和(C1-C8)烷基，包括(C1-C8)鹵代烷基，或當(dāng)Rj、Rk和Rl中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；R2選自H和(C1-C8)烷基；Q是CH或N，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；和下標(biāo)p是0-2的整數(shù)。
首先來看結(jié)構(gòu)式1中的X，其優(yōu)選的基團是O、S和NR。在一組實施方案中，X是O。在另一種實施方案中，X是NR，優(yōu)選地，其中R是H或(C1-C4)烷基。
Y的優(yōu)選基團包括CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO和CONRcRm；更加優(yōu)選CH2ORc、CO2Rc和四唑。最優(yōu)選的實施方案中，Y是CH2ORc或CO2Rc。
R1和R3的優(yōu)選基團是鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、(C1-C8)鹵代烷基、O(C1-C8)鹵代烷基、硝基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、NRjCORk、S(O)r-苯基和S(O)rRj。R1和R3特別優(yōu)選的基團是鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、硝基、O-苯基、NRjCORk和S(O)rRj。R1和R3更優(yōu)選F、Cl、(C1-C4)烷基、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3和OC6H4CF3。
取代基R2優(yōu)選為H或(C1-C4)烷基，更優(yōu)選H或CH3。在最優(yōu)選的實施方案中，R2是H。
字母Q優(yōu)選CH。
下標(biāo)m優(yōu)選0-2。在一組實施方案中，m是0。在另一種實施方案中，m是1。再在另一組實施方案中，m是2。
下標(biāo)p是0-2。在一組實施方案中，p是0。在另一種實施方案中，p是1。再在另一組實施方案中，p是2。
在上述實施方案的基團內(nèi)，某些組合也是優(yōu)選的。首先來看Q是CH的情況，X優(yōu)選是O、S或NR。更優(yōu)選的是Y是CO2Rc。再優(yōu)選的是m是0-2和p是0-1。當(dāng)Q是CH，X是O、S或NR，Y是CO2Rc，m是0-2和p是0-1時，符號R1將優(yōu)選表示鹵素、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)鹵代烷基。當(dāng)Q是CH，X是O、S或NR，Y是CO2Rc，m是0-2和p是0-1時，符號R3將優(yōu)選表示鹵素、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基或(C1-C8)鹵代烷基。當(dāng)存在兩個R3基團時，應(yīng)理解每個R3基團對選自上面提供的列表。對于這些具體基團中的每一個，包括那些其中R1和R3具有上述結(jié)構(gòu)式I全部范圍的基團，符號Rc優(yōu)選H、(C1-C8)烷基或(C1-C8)亞烷基Z。更優(yōu)選的是其中R2是H或CH3的實施方案。
在一組特別優(yōu)選的實施方案中，Q是CH；X選自O(shè)和NR；Y選自CH2ORc和CO2Rc；下標(biāo)m是0-2，下標(biāo)p是0-1；各R1選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；各R3選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是H或CH3。選擇的上述范圍內(nèi)的實施例的基團是，其中(i)X是O和Y是CO2Rc；(ii)X是O和Y是CH2ORc；(iii)X是NH和Y是CO2Rc；(iv)X是NH和Y是CH2ORc。再更優(yōu)選的實施方案中，這些基團各自為，其中R1和R3選自F、Cl、(C1-C4)烷基、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3和OC6H4-CF3。
化合物的制備其中優(yōu)選Y是CO2Rc和X是O、S或NH的化合物1中示于方案1a和1b。其中X是C的化合物1示于方案1c。
另一種引入取代基R1的方法示于方案1d，制備醛(1，Y＝CHO)、甲醇(1，Y＝CH2OH)和甲酯(1，Y＝CH2OCORc)的途徑示于方案1e。
其中Y是四唑的化合物1的制備示于方案1f、1g。
用常規(guī)的酯化過程，例如R.B.Wagner和H.D.Zook的《有機化學(xué)制備》(PreparativeOrganic Chemistry)，Wiley，第479頁中所述的過程，可將其中Y＝COORc和Rc是H的化合物1轉(zhuǎn)化成其中Rc是烷基或芳烷基的化合物1。
方案1-化合物1的制備
用親核試劑置換芐型溴化物如方案1a所示，使溴酯2與酚、胺或硫醇3反應(yīng)得到產(chǎn)物1。該反應(yīng)在存在堿如二氮雜二環(huán)壬烯或者優(yōu)選碳酸鉀時在非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃或者優(yōu)選二甲基甲酰胺中進行?？赏ㄟ^常規(guī)的?；磻?yīng)，例如在堿性溶劑如吡啶中與酰氯或酸酐反應(yīng)，將其中X是NH的產(chǎn)物1轉(zhuǎn)化成其中N被?；漠a(chǎn)物。
用苯基乙酸酯親核試劑置換氟取代基方案1b例舉了通過氟置換反應(yīng)合成產(chǎn)物1。使甲醇、硫醇或胺4，X＝O、S、NH或N-烷基，與氟取代的苯或吡啶部分5反應(yīng)。該反應(yīng)中，首先用堿如氫化鈉或六甲基二硅疊氮化鈉(sodium hexamethyldisilazide)處理將物質(zhì)4轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽。該反應(yīng)在非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行。然后加入芳基氟化物5，繼續(xù)反應(yīng)得到產(chǎn)物，X＝O、S、NH或N烷基。
醛7和苯基乙酸酯6的縮合反應(yīng)方案1c例舉了其中X是C的化合物1的合成。該過程中，首先在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中使叔丁酯6與堿如氫化鈉反應(yīng)。使產(chǎn)生的陰離子與醛7反應(yīng)。脫水后得到不飽和產(chǎn)物8。通過催化氫化，采用例如5％碳載鈀作為催化劑，將這些化合物轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物1，X＝C。
烷基化反應(yīng)以引入取代基R2方案1d例舉了通過烷基化反應(yīng)引入烷基取代基R2。該過程中，首先在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中使酯1與堿如氫化鈉或六甲基二硅疊氮化鈉反應(yīng)。然后加入烷基化試劑R2Br或R2I，繼續(xù)反應(yīng)得到酯產(chǎn)物1，其中Y是羧基酯和R2是烷基。進行堿性水解，例如在四氫呋喃水溶液中使用氫氧化鋰，得到羧酸1，其中R2是烷基。
醛和甲醇衍生物1的制備方案1e例舉了制備其中Y是CHO、CH2OH和CH2OCO烷基的化合物1的方法。通過與草酰氯或者優(yōu)選亞硫酰氯反應(yīng)首先將化合物1(Y＝COOH)，轉(zhuǎn)化成?；?。然后按照Journal of the American Chemical Society，1082608(1986)的描述，在存在5％鈀-碳酸鋇催化劑時將?；?氫化得到醛1(Y＝CHO)?；蛘?，可按照Journal of theAmerican Society，79252(1956)的描述，采用三叔丁基氫化鋁鋰通過還原將酰氯9轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛。后者通過還原反應(yīng)，例如在乙醇或異丙醇中用硼氫化鈉處理，將化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲醇1(Y＝CH2OH)。通過?；磻?yīng)，例如在堿性溶劑如吡啶中與乙酰氯反應(yīng)，產(chǎn)物1(Y＝CH2OH)被轉(zhuǎn)化成酯1(Y＝CH2OCO烷基)。
四唑衍生物1的制備方案1f例舉了制備其中Y是四唑的化合物1的方法。使溴腈10與酚、胺或硫醇3反應(yīng)得到中間體11。該反應(yīng)在存在堿如二氮雜二環(huán)壬烯或者優(yōu)選碳酸鉀時在非質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃或者優(yōu)選二甲基甲酰胺中進行。然后用疊氮化物或者優(yōu)選三甲基疊氮化物將中間體11轉(zhuǎn)化成四唑。或者，可通過首先將酸轉(zhuǎn)化成酰胺然后脫水(方案1g)從化合物1(Y＝COOH)制備中間體11。
方案2-苯基乙酸中間體的制備 制備化合物1的苯基乙酸和苯基乙腈原料許多不同取代的苯乙酸及其前體可通過商業(yè)獲得并在文獻中描述。此外，可采用許多合成方法來制備以前未報道過的化合物。方案2顯示了一些合成取代的苯乙酸及其衍生物的途徑。
方案2a例舉了如Journal of the American Chemical Society，725163(1950)所述的Arndt-Eistert反應(yīng)，從而可將不同取代的苯甲酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯乙酸。該過程中，首先用草酰氯或亞硫酰氯處理將苯甲酸轉(zhuǎn)化成酰基氯。然后使?；扰c過量重氮甲烷反應(yīng)，所得重氮甲酮在醇如甲醇中回流用銀鹽例如苯甲酸銀處理使其重排，得到產(chǎn)物13的相應(yīng)的酯。然后可通過堿水解得到游離酸13。
或者，13的酯可被烷基化，例如用強堿如二異丙基氨基化鋰處理，然后與鹵化物R2X反應(yīng)，堿水解或得到烷基化的苯乙酸14。
方案2b例舉了將各種溴苯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯基乙酸、苯基丙酸等。該過程中，首先在醚性溶劑如四氫呋喃中使取代的溴苯15與鎂反應(yīng)形成格氏試劑。然后加入等當(dāng)量無水氯化鋅，之后加入溴乙酸乙酯，堿水解后得到適當(dāng)取代的苯乙酸6(R2＝H)。其中R2是甲基、乙基等的化合物6可用2-溴丙酸乙酯或2-溴丁酸乙酯等代替溴乙酸乙酯獲得。
方案2c例舉了不同取代的苯甲醛到α-溴苯乙酸酯的轉(zhuǎn)化。該過程描述于SyntheticCommunications，12763(1982)，其中，首先在存在氰化鉀和冠醚時使苯甲醛與氰化三甲基硅烷反應(yīng)得到相應(yīng)取代的α-(三甲基甲硅氧基)苯基乙腈17。然后在酸性催化劑存在時用醇處理這些產(chǎn)物得到α-羥基苯基乙酸酯18。如Tetrahedron Letters，283225(1987)所述，使后一種化合物與溴化劑如三苯基膦/四溴化碳反應(yīng)得到溴酯19。
方案2d例舉了不同取代的α-羥基苯基乙酸酯到相應(yīng)的α-溴和α-巰基苯基乙酸酯20和4(X＝S)的轉(zhuǎn)化。該過程中，如上所述，α-羥基苯基乙酸酯4首先被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的α-溴酯。溴酯20然后與硫親核試劑如硫羥乙酸鈉反應(yīng)得到相應(yīng)的α-巰基苯基乙酸酯4(X＝S)。
方案2e例舉了另一種從相應(yīng)的苯乙酸14制備α-溴和α-巰基苯基乙酸酯23和4(X＝S)的方法。該過程中，酸14首先用溴和亞硫酰氯處理得到α-溴酰基氯21。用醇處理后這些化合物被轉(zhuǎn)化成α-溴苯基乙酸酯23?；蛘?，首先用常規(guī)的酯化方法將苯乙酸14轉(zhuǎn)化成酯22。然后使酯22與溴化劑如溴或N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)得到α-溴苯基乙酸酯23。如上所述，這些化合物可被轉(zhuǎn)化成α-巰基苯基乙酸酯4(X＝S)。
通過標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化可將所有的苯基乙酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯基乙腈(見方案1g)。
方案3-酚、胺、硫醇和醛的制備及相互轉(zhuǎn)換 制備化合物1的酚、硫醇、胺和醛原料制備本發(fā)明的化合物所需的許多酚、硫醇、胺和醛可通過商業(yè)獲得或者已經(jīng)在文獻中描述。此外，可采用許多合成途徑來制備以前未制得的化合物。方案3顯示了化合物的一些合成途徑及它們之間的相互轉(zhuǎn)換。
途徑A表示從相應(yīng)的溴化合物24合成酚。該途徑中，溴化合物首先分別與烷基鋰如正丁基鋰或與鎂金屬反應(yīng)轉(zhuǎn)化成有機鋰或有機鎂衍生物25。然后如Journal ofOrganic Chemistry，421479(1979)所述，采用例如五氧化鉬通過直接氧化，或者如Journal of Organic Chemistry，241141(1959)所述，首先與三烷基硼酸鹽反應(yīng)然后用過氧化氫氧化，將化合物25轉(zhuǎn)化成酚26。
途徑B表示從溴化合物24直接轉(zhuǎn)化成酚26或苯硫酚28。該反應(yīng)在特定的反應(yīng)性溴化合物例如2-或4-溴吡啶(24，Y＝N)的情況下進行。如Rec.Trav.Chim.，59202(1940)所述，用酸或堿的水溶液處理溴吡啶可實現(xiàn)該反應(yīng)。如Rec.Trav.Chim.，64102(1945)所述，在醇溶劑如乙醇中使反應(yīng)性溴化物與硫化鈉反應(yīng)可制得與26相對應(yīng)的硫醇。
途徑C表示酚26到相應(yīng)的硫醇27的轉(zhuǎn)化。該過程描述于Journal of OrganicChemistry，813980(1966)，其中，首先使酚與二甲氨基硫羰基氯化物反應(yīng)得到中間體硫代氨基甲酸酯28，將其熱重排和堿水解，得到硫醇29。
途徑D表示通過重氮化過程從相應(yīng)的胺制備酚26和氰基化合物31，如OrganicSyntheses，合訂卷3，130，1955所述。在該反應(yīng)中，使胺與硝酸反應(yīng)得到重氮鹽，將其酸性水解得到酚26?；蛘?，如Organic Functional Group Preparations，S.R.Sandler和W.Karo，Academic press，紐約，p463所述，重氮鹽可與氰化亞銅或氰化鎳反應(yīng)得到氰基化合物31。氰基化合物可用于制備相應(yīng)的醛7。
途徑E表示氟化合物5到酚26、硫醇28或胺29的轉(zhuǎn)化。該過程中，氟化合物與例如甲醇鈉反應(yīng)得到相應(yīng)的甲氧基-取代的產(chǎn)物。甲氧基然后用例如三溴化硼或氯化鋁除去得到酚26。或者，氟化合物5與氮親核試劑如疊氮化鈉反應(yīng)得到相應(yīng)的疊氮苯(azidobenzene)。例如用氫化鋁鋰還原疊氮基得到氨基化合物29。將氟化合物5與硫親核試劑例如與硫化乙醇鈉反應(yīng)得到硫醇28。
途徑F表示羧酸30通過Curtius重排轉(zhuǎn)化成胺29，如Organic Syntheses，合訂卷4,819,1963所述。該過程中，羧酸首先與亞硫酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成?；?。用疊氮化鈉處理?；鹊玫锦；B氮，在水溶液中使其熱重排得到胺29。
途徑G表示羧酸30經(jīng)由相應(yīng)的腈31轉(zhuǎn)化成醛7。如Comprehensive OrganicTransformations，R.C.Larock，VCH Publishers，1989，p963ff所述，可用許多方法將羧酸30轉(zhuǎn)化成腈31。例如，可將羧酸首先轉(zhuǎn)化成酰基氯，然后使后者與氨水反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。例如在吡啶中用對-甲苯磺酰氯處理酰胺然后得到腈31。然后可將腈還原得到醛7，例如采用二異丁基氫化鋁，如Journal of the American ChemicalSociety，1077524(1985)所述。
途徑H表示羧酸30到相應(yīng)的醛7的轉(zhuǎn)化。該轉(zhuǎn)化可用許多方法實現(xiàn)，如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，VCH Publishers，1989，p619ff所述。例如，如上所述，可首先將羧酸轉(zhuǎn)化成?；?。如Journal of the AmericanChemical Society，1082608(1986)所述，可用鈀-碳酸鋇催化劑將?；葰浠蛘呷鏙ournal of the American Chemical Society，79252(1956)所述，用三-叔丁氧基氫化鋁鋰將酰基氯還原，得到醛7。
方案4-保護和去保護的例子 合成中反應(yīng)性基團的保護和去保護苯乙酸衍生物2、4和6可含有在合成過程中可能會發(fā)生不需要的反應(yīng)的反應(yīng)性基團如OH、SH和NH2。根據(jù)精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員的判斷，這種基團在某一合成步驟之前可能需要保護并在該合成步驟之后去保護。方案4顯示了保護和去保護的例子。保護基的選擇、連接和除去描述在，例如，《有機合成保護基》(保護基S INORGANIC SYNTHESIS)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，1991。
方案4a例舉了羥基取代的苯乙酸衍生物32的保護。在存在咪唑時使化合物與叔丁基氯二甲基硅烷反應(yīng)得到甲硅烷基醚33。如上所述，與中間體3反應(yīng)后得到保護的產(chǎn)物34，用四丁基氟化銨處理除去保護基得到最終產(chǎn)物。甲硅烷基化/脫甲硅烷基化過程描述在《有機合成保護基》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p145。
方案4b例舉了巰基-取代的苯乙酸衍生物4的保護。使化合物與4-甲氧基芐基氯反應(yīng)得到硫醚35。如上所述，使該化合物與中間體5反應(yīng)得到偶聯(lián)產(chǎn)物36。在三氟乙酸中用乙酸汞去保護然后得到最終產(chǎn)物1。芐基化/脫芐基化過程描述在《有機合成保護基》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p281。
方案4c例舉了氨基-取代的苯乙酸衍生物6的保護?；衔锱c叔丁氧基羰基氯反應(yīng)得到氨基甲酸酯37。如上所述，與醛7縮合和隨后的脫水/氫化步驟后得到中間體36。然后用三氟乙酸去保護得到最終產(chǎn)物1。
甲硅烷基化/脫甲硅烷基化過程描述在《有機合成保護基》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley，1991，p327。
化合物1各對映體的制備化合物1的各對映體可用多種精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法分離。例如，可用手性胺如奎寧、辛可尼定等將外消旋羧酸1轉(zhuǎn)化成鹽。將所得鹽部分環(huán)化，然后釋放拆分的酸得到手性化合物1。或者，可用手性胺例如(R)或(S)1-苯乙胺將手性羧酸轉(zhuǎn)化成酰胺。所得非對映酰胺然后可通過層析法分離并通過水解再生手性酸?；蛘撸赏ㄟ^手性HPLC將外消旋化合物1分離成單獨的對映體。
此外，可在形成化合物1之前用例如上述方法將化合物1的外消旋苯乙酸前體分離成單獨的對映體。
方案5-命名法
命名法本發(fā)明的化合物被命名為苯乙酸的衍生物。其中X是O、S或NH的化合物1分別被命名為苯氧基、苯基硫烷基(sulfanyl)或苯基氨基苯乙酸。其中X是C的化合物被命名為苯基丙酸。方案5顯示了本發(fā)明的典型化合物。取代基的編號系統(tǒng)示于化合物39。
方案5的典型結(jié)構(gòu)的命名如下39(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸；40(4-三氟甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸；41(4-羥基-3-三氟甲基-苯基)-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙酸；422-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-丙酸；432-(3-甲氧基-4-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸；44N-[2-羥基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；45(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。名稱由Autonom生成。
藥物組合物和治療疾病及癥狀的方法根據(jù)本發(fā)明，治療有效量的式1化合物可用于制備一種藥物組合物，用于治療糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖、降低甘油三酯水平、膽固醇水平、升高高密度脂蛋白的血漿水平，并用于治療、防止或降低出現(xiàn)動脈粥樣硬化的危險。
本發(fā)明組合物包含式1化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，或其可水解的前體。一般，化合物以治療有效量與合適的載體或賦形劑混合?！爸委熡行┝俊?、“治療有效量”，或換成“藥學(xué)上可接受劑量”或“藥學(xué)上可接受量”，意指存在足夠量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體，以得到要求的結(jié)果，如減輕2型糖尿病癥狀或并發(fā)癥。
本發(fā)明方法中使用的式1化合物可加入到各種用于治療給藥的配方中。更具體的，式Ia或Ib化合物通過與合適的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑組合，配制成藥物組合物，并配制成固體、半固體、液體或氣體形式的制劑，例如，片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒、糖衣丸、凝膠、糖漿、軟膏、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑和氣霧劑。這樣，可以各種方式完成化合物的給藥，包括口服、口腔含服、直腸、非腸道、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、經(jīng)皮、氣管內(nèi)給藥?；衔镞€可以局部而不是全身方式，以貯庫或持續(xù)釋放制劑給藥，此外，化合物可以以脂質(zhì)體給藥。
式1化合物可用常規(guī)賦形劑，稀釋劑或載體配制，并壓成片劑，或配制為方便口服的配劑或溶液劑，或通過肌肉或靜脈途徑給藥?；衔锟梢越?jīng)皮給藥，并可配制為持續(xù)釋放的劑型等。式1化合物可單獨給藥，彼此組合給藥，或與其他已知化合物組合給藥(參見下面的聯(lián)合治療)。
《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Mack PublishingCompany(1985)費城，賓西法尼亞州，第17版)中有用于本發(fā)明的合適制劑，該文獻包括在此供參考。而藥物傳遞方法的簡單綜述，可參見Langer，Science(1990)2491527-1533，該文獻包括在此供參考。在此所述的藥物組合物可以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式制備，即，通過常規(guī)混合、溶解、造粒、制糖衣、研磨、乳化、制成膠囊、包埋或凍干過程制備。下列方法和賦形劑僅是舉例，不構(gòu)成限制。
為進行注射，化合物通過溶解，懸浮或乳化在水性或非水性溶劑中，如植物油或其他類似的油，合成脂肪酸甘油酯，高級脂肪酸酯或丙二醇，配制成制劑；如果需要，可以加入常規(guī)添加劑如增溶劑等滲劑，懸浮劑，乳化劑，穩(wěn)定劑和防腐劑。較好的是，本發(fā)明化合物可配制成水溶液，較好在生理上相容的緩沖劑中，如Hanks溶液、林格溶液或生理鹽水緩沖液。為經(jīng)粘膜給藥，在制劑中使用適于通過滲透屏障的滲透劑。這類滲透劑一般為本領(lǐng)域已知。
為口服給藥，式1化合物可通過與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的載體組合而方便地配制。對由待治療的病人經(jīng)口攝取者，這類載體能將化合物配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊劑、乳劑、親脂性和親水性懸浮劑、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮劑等。口服用藥物制劑可通過將化合物與固體賦形劑混合，任選粉碎生成的混合物，加工該混合物為顆粒，如果需要在加入適當(dāng)?shù)闹鷦┖?，獲得片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑具體是，填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制品如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
糖衣丸芯備有合適的包衣。為此目的，可使用濃的糖溶液，可任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、噴漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。在片劑或糖衣丸包衣中可加入染料或顏料，以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
口服用的藥物制劑包括由明膠制成的推入契合(push-fit)膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟的封閉的膠囊。推入契合膠囊在混合物中可含有活性組分，混合物包含填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及任選的穩(wěn)定劑。軟膠囊劑中，活性化合物可溶解或懸浮于合適液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥的制劑應(yīng)為適合于這樣給藥的劑量。
對含服給藥，組合物可采用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
對吸入給藥，使用合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體從加壓包裝或噴霧器，或由無推進劑的干粉吸入器，將本發(fā)明使用的化合物以氣溶膠噴霧形式方便地傳遞。加壓氣溶膠的情況下，劑型單位可由提供的傳遞規(guī)定量的閥決定。用于吸入器或吹入器的膠囊和例如明膠的藥筒，可配制成包含該化合物的粉末混合物以及合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉。
化合物可配方用于通過注射非腸道給藥，如通過推注注射或連續(xù)輸注。注射用配方可以是單位劑型如在安瓿中或在多劑量容器中，加有防腐劑。組合物可采用諸如懸浮劑、溶液或者油性或水性賦形劑中的乳劑的形式，可含有添加劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于非腸道給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可配制成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫骸：线m的親脂性溶劑或賦形劑包括脂肪油如芝麻油，合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選的，懸浮液還可含有合適的穩(wěn)定劑或能提高化合物溶解度的試劑，以制備高濃度的溶液?；蛘?，活性組分可為粉末形式，在使用前用合適的賦形劑如滅菌的無熱原的水配制。
化合物還可以配制為直腸給藥的組合物，如栓劑或保留灌腸劑，如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂、聚乙二醇(carbowaxes)、聚乙二醇或其他甘油脂，它們都能在體溫下融化，但在室溫仍是固體。
除了前面描述的制劑外，化合物還可配制成長效(depot)制劑。這種長效制劑可通過植入(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射來給藥。因此，例如，化合物可以與合適的聚合物或疏水性物質(zhì)(例如在可接受的油中的乳濁或離子交換樹脂配方，或作為微溶的衍生物，例如，作為微溶的鹽配方。
或者，可采用其他用于疏水性藥用化合物的傳遞系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳濁液是傳遞疏水性藥物的賦形劑的有名例子。目前較好的實施方案中，可采用長循環(huán)即隱蔽的(stealth)脂質(zhì)體。這類脂質(zhì)體描述于Woodle等，美國專利No.5,013,556。本發(fā)明化合物還可通過控釋手段和/或傳遞裝置給藥，例如在美國專利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719中描述的。
還可使用一些有機溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)，盡管它的毒性較大。此外，采用持續(xù)釋放體系來傳遞化合物，如含治療劑的固體疏水性聚合物的半透性骨架。本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)制備并已知各種類型的持續(xù)釋放的材料。持續(xù)釋放的膠囊，根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，能在數(shù)小時至100天內(nèi)釋放化合物。
藥物組合物還包含合適的固體或凝膠狀載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的例子包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠以及聚合物如聚乙二醇類。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括包含治療有效量活性組分的組合物。當(dāng)然，給予的組合物量取決于治療的對象、體重、以及疾病嚴(yán)重程度、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。確定有效量是在本領(lǐng)域人員能力范圍內(nèi)的，尤其按照在此的詳細描述。
對本發(fā)明方法中使用的任一化合物，治療有效劑量最初由細胞培養(yǎng)試驗或動物模型估算。
而且，在此所述化合物的毒性和治療效果可通過細胞培養(yǎng)或動物實驗的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法來確定，如，通過測定LD50(使50％群體致死的劑量)和ED50(對50％群體治療有效的劑量)。毒性和治療效果間的劑量比是治療指數(shù)，可表示為LD50和ED50間的比例。優(yōu)選具有高治療指數(shù)的化合物。由細胞培養(yǎng)試驗和動物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于制定對人類無毒性的劑量范圍的處方。這類化合物的劑量宜在這樣的循環(huán)濃度范圍內(nèi)，它包含無毒性或毒性很小的ED50。該劑量可依據(jù)采用的劑型以及給藥途徑在此范圍內(nèi)變化。確切的配方、給藥途徑和劑量由個別醫(yī)生根據(jù)病人的情況來選擇。(參見，例如，F(xiàn)ingl等，1975，《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，第1章)。
可與載體組合制備一種劑型的活性化合物的量將根據(jù)治療的疾病、哺乳動物種類和給藥的具體方式來變化。然而，作為通用規(guī)則，本發(fā)明化合物的合適單位劑量，例如，較好為包含100mg至約3000mg活性化合物。優(yōu)選的單位劑量為500mg至約1500mg。更好的單位劑量約為500-1000mg。這樣的單位劑量一天可給藥一次以上，例如，每天2、3、4、5或6次，但較好為每天1或2次，因此，對70kg的成年人，每日總劑量約在0.1-250mg/kg給藥對象體重。優(yōu)選的劑量約為5-250mg/kg給藥對象體重，這樣的治療可延續(xù)數(shù)周或數(shù)月，有些情況下可數(shù)年。然而，應(yīng)理解，對任一病人的特定劑量取決于許多因素，包括使用的特定化合物的活性；治療的各病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間和途徑；排泄途徑；以前已給予的其他藥物；進行治療的具體疾病的嚴(yán)重程度，這是本領(lǐng)域人員所理解的。
典型劑量可以是一天一次攝取約10-1500mg的一片，或一天多次，或一日攝取一次持續(xù)釋放的膠囊或片劑，它含有成比例的更高含量的活性組分。由在不同pH值溶解的膠囊材料，由通過滲透壓緩慢釋放的膠囊，或通過任何其他控制釋放的手段，得到持續(xù)釋放效應(yīng)。
本領(lǐng)域人員了解在有些情況需要使用這些范圍之外的劑量。而且，應(yīng)指出，臨床或治療的醫(yī)生會了解，結(jié)合各病人的反應(yīng)應(yīng)如何和何時中斷，調(diào)整或終止治療。
聯(lián)合治療如上所述，有些情況下，本發(fā)明化合物可與其他治療藥劑組合使用，產(chǎn)生要求的效果。另一些藥劑的選擇很大程度上取決于要求的治療目標(biāo)(參見，如，Turner，N.等，Prog.DrugRes.(1998)5133-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21160-178；和DeFronzo，R.等(編)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5No.4)。許多研究考察了口服藥聯(lián)合治療的益處(參見，如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)841165-71；英國預(yù)期糖尿病研究小組(United Kingdom Prospective Diabetes StudyGroup，UKPDS)28，Diabetes Care(1998)2187-92；Bardin，C.W.(編)，《內(nèi)分泌學(xué)和代謝的現(xiàn)有療法》(CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM)，第6版(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，MO 1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med(1994)121928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)1916-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)3U-17U)。這些研究指出糖尿病和高脂血癥的調(diào)節(jié)通過在治療方案中加入第二個藥劑可達到進一步改善。聯(lián)合治療包括給予單一藥物劑型，其含有通式1的化合物以及一條或多條另外的活性藥物，以及給予式1化合物具每一活性藥物以各自獨立的劑型給予。例如，式1化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑可以一個口服劑型組合物一起給予人對象，例如，一片藥片或一個膠囊，或各藥以分開的口服劑型給予。采用分開的劑型時，式1化合物以及一種或多種另外的活性藥物可以在基本相同的時間給予(即同時)，或以分開錯開的時間給藥(即順序)。應(yīng)理解，聯(lián)合治療包括所有這些用藥方案。
調(diào)節(jié)(防止相關(guān)癥狀或并發(fā)癥的發(fā)作)動脈粥樣硬化的聯(lián)合治療的一個例子，其中，式Ia或Ib化合物與一條或多條下列活性藥物組合給藥抗高血脂藥；血漿HDL升高劑；抗高膽固醇血癥藥，如膽固醇生物合成抑制劑，如羥甲基戊二酰(HMG)CoA還原酶抑制劑(也稱作他汀類，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)，HMG-CoA合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑，如亞油甲芐胺；普羅布考；煙酸及其鹽和煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑，如β-谷甾醇；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂，如考來烯胺，考來替泊或交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；貝特類，如氰貝丁酯、苯扎貝特、非諾貝特和吉非貝齊；維生素B6和其藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽；維生素B12(也稱作氰鈷胺)；維生素B3(也稱作煙酸和煙酰胺，如前述)；抗氧化維生素，如維生素C和E和β胡蘿卜素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；和血小板凝聚抑制劑，如纖維蛋白原受體拮抗劑(即，糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑)和阿斯匹林。如上所述，式1化合物可與一種以上另外的活性藥物組合給藥，例如，式1化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)和阿斯匹林的組合，或式1化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑和β阻滯劑組合。
聯(lián)合治療的另一個例子可見于治療肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病，其中，式1化合物可與下列藥物有效地組合使用例如，苯丙醇胺、芬特明、安非拉酮、馬吲哚；芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3腎上腺素受體激動劑；西布曲明，胃腸脂肪酶抑制劑(如奧利司他)，和用于治療肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病的其他藥劑，其中，式1化合物可與例如下列藥物有效組合使用神經(jīng)肽Y、抑腸肽、縮膽囊肽、韓蛙皮素、糊精、組胺H3受體、多巴胺D2受體、促黑素細胞激素、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子、甘丙肽和γ氨基丁酸(GABA)。
聯(lián)合治療的又一個例子可見于調(diào)節(jié)糖尿病(或治療糖尿病和其相關(guān)癥狀，并發(fā)癥和障礙)，其中，式1化合物可與例如下列藥物有效地組合使用磺酰脲類(如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列齊特、格列本脲(glynase)、格列美脲和格列吡嗪)，雙胍類(如二甲雙胍)，噻唑烷酮類(如環(huán)格列酮、吡格列酮、曲格列酮和羅格列酮)；脫氫表雄(甾)酮(也稱作DHEA或其硫酸酯結(jié)合物DHEA-SO4)；抗糖皮質(zhì)激素；TNFα抑制劑；α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)，普蘭林肽，人激素糊精的合成類似物，其他胰島素促分泌劑(如瑞格列奈、格列喹酮和那格列胺)，胰島素，以及上述用于治療動脈粥樣硬化的活性藥物。
聯(lián)合治療的還有一個例子可見于調(diào)節(jié)高脂血癥(治療高脂血癥和其相關(guān)并發(fā)癥)，其中，式1化合物可與例如下列藥物有效組合使用他汀類(如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀)、膽汁酸結(jié)合樹脂(如考來替泊或考來烯胺)、煙酸、普羅布考、β胡蘿卜素、維生素E或維生素C。
此外，有效量的式1化合物和治療有效量的選自下列的一種或多種活性藥物一起使用，制備對上述治療有用的藥物組合物抗高血脂藥；血漿HDL-上升劑；抗高膽固醇血癥藥，如膽固醇生物合成抑制劑，例如，HMG-CoA還原酶抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑，角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑或角鯊烯合成酶抑制劑；?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；普羅布考；煙酸及其鹽；煙酰胺；膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸螯合劑陰離子交換樹脂；低密度脂蛋白受體誘導(dǎo)劑；氯貝胺，非諾貝特和吉非貝齊；維生素B6及其藥學(xué)上可接受的鹽；維生素B12；抗氧化維生素；β-阻滯劑；血管緊張素II拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血小板凝聚抑制劑；纖維蛋白原受體拮抗劑；阿斯匹林；phentiramine，β3腎上腺素受體激動劑；磺酰脲類，雙胍類，α-葡糖苷酶抑制劑，其他胰島素促分泌劑和胰島素。
藥盒此外，本發(fā)明為藥盒提供了單位劑型的式1化合物，可為口服或注射劑型。除了包含單位劑型的容器，還有一張包裝說明書，描述了藥物在減輕與2型糖尿病相關(guān)的癥狀和/或并發(fā)癥，以及在減輕高脂血癥和高尿酸血癥，或在減輕與PPAR有關(guān)的癥狀上的使用和可得到的益處。優(yōu)選的化合物和單位劑型是上面描述的那些。
對上述組合物、方法和藥盒，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解使用的各優(yōu)選化合物是上述優(yōu)選的那些化合物，尤其是下面的實施例中提供的那些化合物。
實施例試驗部分通用方法所有涉及對水分和/或?qū)ρ趺舾形镔|(zhì)的操作在預(yù)先干燥的玻璃儀器中于干燥氮氣中進行。除非特別指出，各材料可從商業(yè)來源獲得，并且無需進一步純化就可使用。
按照Still、Kahn和Mitra(J.Org.Chem.1978，43，2923)的方法用E.Merck硅膠60(240-400目)進行快速層析操作。使用E.Merck銷售的預(yù)鋪板(硅膠60PF254，0.25mm)進行薄層層析操作，用長波紫外光，隨后用合適的著色劑觀察斑點。
在Varian Inova-400共振譜儀上記錄核磁共振(NMR)譜。1H NMR使用TMS或殘余溶劑信號(CHCl3＝δ7.24，DMSO＝δ2.50)作為內(nèi)標(biāo)，在四甲基硅烷(TMS)的低磁場中，以百萬分之一(δ)給出化學(xué)位移。1H NMR信息以下面格式列表質(zhì)子數(shù)，多重性(s，單峰；d，二峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰)，偶合常數(shù)(J)(赫茲)，有選擇的情況下，排出位置的歸屬。有時應(yīng)用前綴app表示信號無法分辨真正的多重性br表示該信號變寬。
由Robertson Microlit Laboratories，Inc.(麥迪遜，紐約，美國)進行燃燒分析，用Perkin-Elmer 241MC旋光儀測定旋光，并記為[α]Tλ(c＝(g/100mL)，溶劑)。熔點在Fisher-Johns 12-144設(shè)備上測量，未校正。
制備1.溴-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯49 將2-氯-5-三氟甲基苯甲酸46(0.1mol)溶于二氯甲烷(100mL)。然后在其中加入亞硫酰氯(0.2mol)和二甲基甲酰胺(0.1mL)。1小時后在真空下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并加入醚性重氮甲烷(0.2mol)。1小時后減壓除去溶劑得到重氮酮47。將該化合物(0.05mol)溶于乙醇(100mL)。將溶液回流并加入苯甲酸銀(0.02mol)的三乙胺(5mL)溶液。10分鐘后將溶液冷卻、過濾并將濾液濃縮得到殘余物。將殘余物層析得到(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酸。將上述化合物(0.02mol)溶于甲醇(20mL)并加入一水氫氧化鋰(0.02mol)的水(20mL)溶液。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時，用稀鹽酸酸化混合物并用乙醚萃取。將萃取液干燥并濃縮得到(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-乙酸48。
采用上述過程可將不同的苯甲酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯乙酸。
將酸48(0.01mol)溶于1，2-二氯乙烷(50mL)。加入亞硫酰氯(0.011mol)，并將混合物在55℃加熱1小時。加入溴(0.01mol)。再18小時后將混合物冷卻至0℃并加入乙醇(50mL)。2小時后將混合物加入水中并用乙醚萃取。將萃取液干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物49。
采用上述過程可將不同的苯乙酸轉(zhuǎn)化成類似于49的相應(yīng)的溴酯。
制備2.2-溴-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯52
將3-三氟甲基溴苯50(0.2mol)溶于無水四氫呋喃(100mL)。加入小量金屬鎂并溫和混合物直到反應(yīng)結(jié)束。再加入鎂(0.2mol)。使混合物保持回流直到鎂被消耗。加入無水氯化鋅(0.2mol)的四氫呋喃(50mL)溶液。將混合物在55℃保持2小時，然后加入2-溴丙酸乙酯(0.2mol)?；旌衔锞S持在55℃并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時將混合物冷卻并加入到水和乙醚中。干燥并濃縮有機層，將殘余物層析得到2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯51。
采用上述過程，但用不同取代的溴三氟甲基苯代替50并用不同的溴酯代替2-溴丙酸乙酯，可獲得類似于51的相應(yīng)的化合物。
將酯51(0.05mol)溶于四氯化碳(75mL)并加入N-溴琥珀酰亞胺(0.05mol)。將混合物加熱至回流并通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時冷卻混合物并過濾。將溶液濃縮得到標(biāo)題化合物52。
采用上述過程，但用不同的酯代替51，按上述方法制備，可獲得類似于52的不同的溴酯。
制備3.溴-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯56 將4-三氟甲基苯甲醛53(0.1mol)溶于二氯甲烷(150mL)并加入催化量的氰化鉀和18-冠-6。用冰冷卻混合物并加入氰化三甲基硅烷(0.1mol)。25℃放置16小時后用碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液、干燥并濃縮，得到甲硅烷基羥腈54。將該物質(zhì)溶于甲醇(100mL)并在0℃在溶液中鼓入數(shù)分鐘氯化氫。25℃放置16小時后，混合物用氫氧化鈉水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮萃取液，將殘余物層析得到羥基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯，55。
采用上述過程可將不同取代的三氟甲基苯甲醛轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基酯。
0℃下將酯55(0.05mol)和三苯基膦(0.05mol)溶于二氯甲烷(250mL)并加入四溴化碳(0.05mol)。25℃放置16小時后除去溶劑并加入2∶3己烷∶乙酸乙酯(300mL)。通過過濾除去沉淀并在真空下除去溶劑。將殘余物層析得到標(biāo)題化合物56。
采用上述過程，可將按上面B的描述制備的不同的羥基酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴酯。
制備4.2，4-二-三氟甲基-苯硫酚60 將2，4-二(三氟甲基)酚57(0.1mol)溶于吡啶(50mL)并加入二甲氨基氨基硫羰基氯化物(0.1mol)。混合物在60℃加熱12小時，然后冷卻并加入到水中。水溶液用乙醚萃取，萃取液用稀鹽酸洗滌，然后干燥并濃縮得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(2，4-二-三氟甲基-苯基)酯58。將該化合物溶于N-甲基吡咯烷酮(N-methyl pyrrolidinone)(50mL)并將溶液加熱至回流。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時將冷卻到溶液加入到水中并用乙醚萃取。干燥并濃縮萃取液，將殘余物層析得到二甲基-硫代氨基甲酸S-(2，4-二-三氟甲基-苯基)酯59。該化合物(0.05mol)溶于甲醇，并加入1N氫氧化鈉水溶液(0.05mol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時，將溶液加入到稀鹽酸并用乙醚萃取。將萃取液干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物60。
采用上述過程，但用不同的三氟甲基取代的酚，可獲得相應(yīng)的苯硫酚。
制備5.巰基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯63 將溴-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯61(0.05mol)溶于四氫呋喃(25mL)并加入硫羥乙酸鈉(0.05mol)的水(5mL)溶液。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時，將溶液加入到稀鹽酸并用乙醚萃取。將萃取液干燥并濃縮得到化合物62。將殘余物62溶于甲醇并加入5％氨水(10mL)。2小時后用稀鹽酸酸化混合物并用乙醚萃取。干燥并濃縮有機相，將殘余物層析得到標(biāo)題化合物63。
采用上述過程，但使用不同的溴酯，可獲得相應(yīng)的巰基酯。
制備6.2，5-二-三氟甲基-苯甲醛66 將2，5-二(三氟甲基)苯胺64(0.1mol)溶于濃鹽酸(20mL)和水(150mL)。將溶液冷卻至0℃，并劇烈攪拌邊加入亞硝酸鈉(0.1mol)的水(50mL)溶液。10分鐘后，在0℃下將上述溶液加入到氰化鎳(0.1mol)的水(100mL)中。2小時后，混合物在60℃加熱30分鐘，然后冷卻并用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并濃縮，將殘余物層析得到2，5-二-三氟甲基芐腈65。將該化合物(0.05mol)溶于甲苯(50mL)。將溶液冷卻至-80℃并加入1.5M的二異丁基氫化鋁(0.05mol)的甲苯溶液。2小時后，混合物在50℃溫?zé)?小時。加水，干燥并濃縮有機相。將殘余物層析得到標(biāo)題化合物66。
采用上述過程可將不同的三氟甲基-取代的苯胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的苯甲醛。
制備7.2-三氟甲基-4-硝基酚69和2-三氟甲基-4-三氟甲基乙酰氨基-酚71 將1-氟-4-硝基-2-三氟甲基苯67(0.1mol)溶于四氫呋喃(100mL)。將溶液冷卻至0℃并加入甲醇鈉(0.1mol)。反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?小時以上。加入水和乙酸乙酯。干燥并濃縮有機相得到1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯68。將該物質(zhì)溶于亞甲基氯(100mL)并將溶液冷卻至-78℃。加入三溴化硼(0.1mol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝亍＜铀?，干燥并濃縮有機相。層析然后得到標(biāo)題化合物69。
在EtOAc中混合1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯68(0.1mol)和SnCl2(1mol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，然后回流3小時直到TLC指示反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)混合物并用NaHCO3水溶液淬滅。固體通過硅藻土墊過濾并用EtOAc洗滌。收集濾液的有機層，干燥并濃縮得到相應(yīng)的苯胺。0℃下，在亞甲基氯(200mL)中的苯胺(0.05mol)在加入Et3N和(CF3CO)2O。邊攪拌邊使反應(yīng)物溫?zé)嶂?5℃。然后將反應(yīng)物在EtOAc和水之間分配。干燥并濃縮有機層。殘余物在硅膠柱上純化得到70。將該物質(zhì)溶于亞甲基氯(100mL)并將溶液冷卻至-78℃。加入三溴化硼(0.1mol)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝?。加水，干燥并濃縮有機相。層析得到標(biāo)題化合物71。
采用上述過程，但使用不同取代的氟苯，得到了相應(yīng)的取代的酚。
制備8.(2-乙酰胺基乙基)-4-三氟甲基苯基溴乙酸乙酯73 在一250mL的三頸圓底燒瓶上裝上連接到酸洗滌器的高效冷凝器、磁力攪拌棒，并至于氬氣下。在其中加入4-三氟甲基苯基乙酸72(0.25摩爾)，然后加入亞硫酰氯(0.34摩爾)。冷凝器用4℃的水冷卻。將混合物加熱至內(nèi)部溫度達到55-60℃。觀察到有氣體生成，同時當(dāng)內(nèi)部溫度升至55-60℃時固體溶解。然后將混合物在55-60℃攪拌45分鐘。加入溴(33.0mL，0.33摩爾)并將混合物在55-60℃維持18小時。然后在1.5小時內(nèi)使內(nèi)部溫度升至80-85℃并繼續(xù)加熱18小時。將混合物冷卻至20-25℃并加入無水二氯甲烷(250mL)。在氬氣下在一個分離的燒瓶中加入2-乙?；掖及?1.03摩爾)和無水二氯甲烷(250mL)并將混合物冷卻至2-8℃。在其中加入酰鹵溶液，加入速度為使內(nèi)部溫度保持低于21℃。完全加入后將混合物攪拌0.5小時。將此混合物小心加入含有碳酸氫鈉(0.9摩爾)的水(0.75L)中，加入速度為使氣泡中等。分次加入硫代硫酸鈉(0.06摩爾)，觀察到有氣體生成。各層然后在分液漏斗中分配(用100mL二氯甲烷來轉(zhuǎn)移)，有機相用125mL水萃取，用硫酸鎂(10g)干燥，并過濾。濾餅用二氯甲烷(150mL)洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并在高真空下抽吸得到一種油狀物，用100mL己烷∶乙酸乙酯(70∶30)使該油狀物變成漿液。在加入己烷(150mL)直到兩相混合物的頂層變成白色。劇烈攪拌得到固體，將其從上清液中濾出，得到(2-乙酰胺基乙基)-4-三氟甲基苯基溴乙酸乙酯。
采用上述過程，但使用不同取代的苯乙酸，得到相應(yīng)的α-溴-苯基乙酸酯。
制備9.5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺77 25℃下將酚75(0.5mol)和K2CO3在DMF中攪拌2小時。然后將混合物冷卻至0℃，然后在其中緩慢加入溶于DMF的74。攪拌反應(yīng)混合物并使其溫?zé)嶂?5℃。TLC指示反應(yīng)完成之后將反應(yīng)物在水和EtOAc之間分配。干燥并濃縮有機層得到化合物76。
室溫下將化合物76(10g)和SnCl2·H2O(321g)的混合物在EtOAc(1000mL)中攪拌過夜。加入KOH水溶液堿化反應(yīng)混合物。有機層用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到淡黃色油狀的化合物77，該物質(zhì)無需純化即可用于下面的反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.49-6.90(m，7H)，4.06(s，2H)。
采用上述過程，但使用不同取代的硝基氟苯和酚，獲得了相應(yīng)的苯胺。
制備10.α-溴-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯79 0℃下，在無水乙醇(1.0L)中的(α，α，α-三氟-間-甲苯基)乙酸78(202.36g，0.99mol)溶液中加入亞硫酰氯(79mL，1.05mol)，然后將所得溶液回流3小時。真空濃縮得到殘余物，將殘余物在EtOAc和水之間分配。有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到220.1克乙酯，其為淡黃色液體。
在CCl4(1.0L)中的粗制乙酯(119.15g，0.51mol)和NBS(100.48g，0.56mol)的混合物中加入過氧化苯甲酰(1.0g)。所得混合物在75℃加熱20分鐘，然后在90℃回流過夜(14小時)，直到棕色混合物轉(zhuǎn)變成較淡的顏色并出現(xiàn)白色沉淀。將混合物冷卻至0℃，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到151.27g(95％)溴化物79，其為淡棕色液體。該產(chǎn)物足夠純，可直接用于隨后的取代反應(yīng)。該產(chǎn)物也可通過在存在SOCl2時回流(α，α，α-三氟-間-甲苯基)乙酸78和溴，然后用EtOH淬滅來制備。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(1H，s)，7.77(1H，d)，7.61(1H，d，)，7.51(1H，t)，5.35(1H，s)，4.26(2H，q)，1.30(3H，t)ppm。
采用上述過程，但使用不同取代的苯乙酸，得到了相應(yīng)的α-溴-苯基乙酸酯。
實施例1制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸39 將4-三氟甲基酚(43.8g，0.27mol)、溴-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯79(70g，0.225mol)和碳酸鉀(56g，0.405mol)在二甲基甲酰胺(200mL)中攪拌16小時。加入乙酸乙酯和鹽水，干燥并濃縮有機相。將殘余物層析得到油狀的(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯80。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃/甲醇(400mL/300mL)并加入1N氫氧化鋰(300mL)。1小時后加入1N鹽酸(300mL)。混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物39，其為白色固體。1H NMR(d6-DMSO)δ7.88-7.85(m，2H)，7.62-7.55(m，4H)，7.09(d，2H)，5.52(s，1H)。

采用上述過程，但用合適的酚和溴酯代替79，得到了以下化合物(2-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸，82，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(1H，s)，7.85(1H，d)，7.72(1H，d)，7.65(1H，d)，7.64(1H，d)，7.59(1H，t)，7.14(1H，d)，7.10(1H，t)，6.01(1H，s)ppm；(4-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸，83，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.15(m，8H)，6.16(s，1H)；(3，5-二-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸，84，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.73-7.69(m，4H)，6.49(s，1H)；(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸，85，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，6.91(d，1H)，5.79(s，1H)；(3-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸，86，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.30(m，8H)，6.25(s 1H)；(2-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸，87，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.20(m，8H)，6.28(s，1H)；[2-三氟甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯氧基]-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸，88，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.98(d，1H)，7.92-7.85(m，3H)，7.77(d，1H)，7.72(m，1H)，7.25(d，1H)，6.30(s，1H)；(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸，89，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.80(m，5H)，7.71(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.34(s，1H)；和(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸，90，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)，5.78(s，1H)。
實施例2制備(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-(5-甲氧基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸94
將(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-羥基-乙酸甲酯91(0.1mol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)并加入氫化鈉(0.1mol)。當(dāng)停止生成氫氣時加入2-氟-4-氯-1-三氟甲基-苯92(0.1mol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時加入水和乙酸乙酯。干燥并濃縮有機相，將殘余物層析得到(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-(5-氯-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯93。按實施例1的描述堿水解該化合物，然后得到標(biāo)題化合物94。
采用上述過程，但使用不同的羥基酯和氟苯，可得到類似于94的相應(yīng)的化合物。
實施例3制備(2，4-二-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯97 0℃下，在95(25.0g，0.10mol)的無水THF(150mL)溶液中加入NaOCH3(7.0g，0.13mol)。然后將混合物在50℃加熱6小時。冷卻至25℃后反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，并真空濃縮得到粗制的甲基醚96(17.93g，73％)，其為無色液體。該產(chǎn)物足夠純，可直接用于隨后的反應(yīng)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，3.97(3H，s)ppm。將甲基醚96(9.98g，0.04mol)的無水CH2Cl2(150mL)溶液冷卻至-78℃并用BBr3(6.0mL，0.063mol)處理。所得棕色混合物在-78℃攪拌1小時，然后在4小時內(nèi)升溫至25℃，然后用水淬滅。分離有機層并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在0℃以下真空濃縮至約13mL，將其直接用于下面的取代反應(yīng)。取該溶液(約1.15mL)用DMF(8mL)稀釋，然后用K2CO3(1.27g)和溴化物79(1.72g)處理。所得混合物在室溫攪拌1小時，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物在通過硅膠快速層析(5∶95EtOAc/己烷)純化，然后用10％EtOAc/己烷重結(jié)晶得到醇的酯97，其為白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.96(1H，s)，7.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，6.40(1H，s)，4.19(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
實施例4制備(3-三氟甲基-苯基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸100 在DMF(20mL)中的5-(三氟甲基)-2-吡啶醇(pyridinol)98(2.11g，12.9mmol)溶液中加入K2CO3(2.68g，19.4mmol)，然后加入溴化物79(4.68g，15.0mol)。所得混合物在室溫攪拌過夜，用EtOAc稀釋并用水洗滌。有機層用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠快速層析(5∶95EtOAc/己烷)純化得到酯99(0.61g，12％)，其為淡黃色液體。室溫下，在酯99(0.61g，1.55mmol)的THF/H2O(10mL/3mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.31g，7.39mmol)。所得溶液在室溫攪拌2小時。反應(yīng)物用1N HCl水溶液淬滅并用EtOAc萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到酸100(0.53g，94％)，其為棕色液體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.89(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，6.19(1H，s)ppm。
采用上述過程，但使用不同的溴-苯基乙酸酯和吡啶醇，可得到類似于100的化合物。
實施例5制備2-(4-三氟甲基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸104和2-(4-三氟甲基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸105
在單頸圓底燒瓶上裝上克萊森轉(zhuǎn)接器、溫度探頭、水冷凝器和氮氣管道。用氮氣吹掃該設(shè)備。邊攪拌邊在系統(tǒng)中加入乙酸鉀(1.52g，15.5mmol)、乙酸酸酐(69mL)、(α，α，α-三氟-對-甲苯基)乙酸(2.97g，14.5mmol)和α，α，α-三氟-間-甲苯甲醛(2mL，2.6g，14.9mmol)。加熱溶液，所有固體在約75℃溶解，溶液變?yōu)榍宄旱狞S色?；旌衔镌?06℃加熱18.5小時。停止加熱后通過TLC檢測反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。在反應(yīng)燒瓶中加入去離子水(16mL)，加入速度為使溶液溫度保持在70-80℃。在溶液冷卻至室溫后再加入20mL去離子水，這使得晶體開始沉淀。最后再加入20mL去離子并將溶液在室溫攪拌過夜。室溫下真空過濾溶液，晶體用20mL去離子水洗滌兩次。晶體在高真空下干燥，得到順-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酸(3.542g，9.8mmol)104的米色粉末。
在裝備有加料漏斗(裝有3_分子篩)、水冷凝器、油浴和氮氣管道的100mL單頸圓底燒瓶內(nèi)加入Z-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酸(1.2g，3.33mmol)、N-乙酰基乙醇胺(7mL)、無水二甲氧基乙烷(36mL)和濃硫酸(0.05mL)。將反應(yīng)混合物加熱回流16.5小時。溶液冷卻至室溫后將其在100mL乙酸乙酯和100mL水之間分配。分離各層，有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotovap)和高真空濃縮，得到1.55克粘稠的棕色油狀物。產(chǎn)物通過快速層析純化，采用氯仿配制的5％乙酸作為溶劑系統(tǒng)。合并含有產(chǎn)物的組分并用水(2×100mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到2-乙酰胺基乙醇-Z-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酸酯104(855mg，1.9mmol)。
用日光燈使順式-羧酸異構(gòu)化可合成反式加合物。
在裝備有冷凝器、溫度計、氮氣管道和磁力攪拌棒的1升的三頸圓底燒瓶內(nèi)加入Z-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙烯酸(103，2.28g，6.3mmol)、乙醇(104mL)、鈀黑(101.1mg)和甲酸銨(1.608g，25.5mmol)。反應(yīng)混合物在80℃加熱4小時。取出一份進行TLC(溶劑系統(tǒng)為用己烷配制的20％乙酸乙酯，帶有乙酸的峰信號)，顯示不存在原料。溶液冷卻至室溫并用燒結(jié)玻璃漏斗真空過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和高真空濃縮溶液得到3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙酸(2.83g)105。
于室溫將3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)-丙酸(105，2.43g，粗制)溶于無水THF(6mL)。在CDI(1.64g，10.1mmol)中加入固體，然后用EtOAc(4mL)沖洗小瓶。加料期間維持內(nèi)部溫度在20-21℃之間。加入N-乙?；掖及?3.6mL，39mmol)，這使溫度升至24.5℃。將混合物在23-24℃攪拌過夜(16小時)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粘稠殘余物。殘余物用硅膠層析，使用EtOAc∶己烷(70∶30 v/v)(Rf＝0.35-0.40)，得到2-乙酰胺基乙基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-三氟甲基苯基)丙酸酯105A(1.85g)。
采用上述過程，但使用不同的苯基乙酸酯和苯甲醛，可得到類似于104、105和105A的化合物。
實施例6制備(3-甲基硫烷基-5-三氟甲基-苯基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙酸109 用實施例1的過程，將按制備7的描述制備的溴-(3-甲基硫烷基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯106和4-硝基-2-三氟甲基-苯硫酚107合并形成(3-甲基硫烷基-5-三氟甲基-苯基)-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基硫烷基)-乙酸甲酯108，然后在堿性條件下將其水解得到標(biāo)題化合物109。
采用上述過程，使不同的溴酯和硫醇一起反應(yīng)可得到相應(yīng)的其中X是S的化合物1。
實施例7制備(3-三氟甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸112
(3-三氟甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸將鄰-三氟甲基苯胺(1.63g，10.1mmol)、溴化物79(1.11g，3.57mmol)和二異丙基乙胺(1.56g，12.1mmol)的無水混合物在加蓋燒瓶中與105℃攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠快速層析純化(5∶95EtOAc/己烷)得到純的酯111(0.19g，14％)，其為無色液體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(1H，s)，7.76(1H，d)，7.69(1H，d)，7.63(1H，t)，7.49(1H，dd)，7.33(1H，t)，6.77(1H，t)。6.66(1H，d)，5.88(1H，d)，5.73(1H，d)，4.18(2H，m)，1.11(3H，t)ppm。室溫下在酯111(0.19g，0.49mmol)的THF/H2O(4mL/1.5mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.10g，2.38mmol)。所得溶液在室溫攪拌1小時，用1N HCl水溶液淬滅并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到酸112(0.13g，99％)，其為米白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.84(1H，br，COOH)，7.84(1H，s)，7.75(1H，d)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t)，7.48(1H，dd，)，7.30(1H，t)，6.74(1H，t)。6.59(1H，d)，5.96(1H，d)，5.56(1H，d)ppm。
(3-三氟甲基-苯基)-(3-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸117在3-三氟甲基苯胺(1.62g，0.010mol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(2.10g，0.015mol)，然后加入溴化物79(3.41g，0.011mol)。所得混合物在55℃攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠快速層析純化(5∶95EtOAc/己烷)得到酯(0.87g，22％)，其為黃色液體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(1H，s)，8.14(1H，d)，8.05(1H，d)，7.84(1H，t)，7.65(1H，d)，7.28(1H，S)，7.27(1h，d)，4.16(2H，m)，0.91(3H，t)ppm。室溫下，在上述酯(0.82g，2.10mmol)的THF/H2O(15mL/5mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.53g，12.6mmol)。所得溶液在室溫攪拌2小時，用1N HCl水溶液淬滅并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到固體的酸117(0.69g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(1H，s)，8.14(1H，d)，8.05(1H，d)，7.84(1H，t)，7.65(1H，t)，7.58(1H，d)，7.28(1H，S)，7.27(1h，d)。
采用上述過程，但用合適的苯胺和溴酯代替79和110，得到了以下化合物(3-三氟甲基-苯基)-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨基]-乙酸1131H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.11(m，2H)，6.97(s，1H)，6.85(d，1H)，6.66(d，1H)，6.52(s，1H)；(3，5-二-三氟甲基-苯基氨基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸114，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(d，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.20(s，1H)，6.89(s，1H)，5.22(s，1H)；(3-三氟甲基-苯基)-(4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸115，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(1H，s)，7.79(1H，d)，7.66(1H，d)，7.60(1H，t)，7.34(2H，d)，7.10(1H，d)，6.78(2H，d)。5.39(1H，d)ppm；(4-異丙基-2-三氟甲基-苯基氨基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸116，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(1H，d)，8.15(1H，s)，8.04(1H，d)，7.79(1H，t)，7.17(1H，d)，7.14(1H，s)，6.77(1H，d)，2.77(1H，m)，1.13(6H，d)ppm；(4-三氟甲基-苯基)-(2-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸118，1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.80-6.50(m，8H)，5.98(d，1H)，5.52(d，1H)。
實施例8制備2-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸
在酯80(3.01g，7.69mmol)的無水THF(30mL)溶液中加入NaH(60％，在油中，0.80g，0.020mol)。將所得溶液在室溫攪拌2小時后加入碘代甲烷(2.5mL，0.040mol)。所得混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc稀釋，用稀釋的HCl水溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠快速層析純化(5∶95EtOAc/己烷)得到酯119(3.18g，87％)，其為無色液體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(1H，s)，7.88(1H，d)，7.7(1H，d)，7.69(1H，d)，7.65(2H，d)，7.02(1H，d)，4.16(2H，q)，2.48(3H，s)，1.03(3H，t)ppm。室溫下，在酯119(1.03g，2.17mmol)的THF/H2O(15mL/5mL)溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.95g，0.022mol)。所得溶液室溫回流1小時，冷卻至室溫，用1N HCl水溶液淬滅并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮得到酸120(0.93g，96％)，其為淡黃色液體。
采用上述過程，但用合適的α-苯氧基苯基乙酸酯代替80，得到以下化合物2-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸，121；2-(2-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸，122，1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ13.85(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，1H)，7.74(d，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.56(m，1H)，7.15(m，1H)，6.89(d，1H)，1.89(s，3H)。
實施例9制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙醛，124
將(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸39(0.05mol)溶于二氯甲烷(50mL)并加入亞硫酰氯(5mL)和二甲基甲酰胺(0.1mL)。2小時后，在真空下除去溶劑得到(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰氯123。將該化合物(0.01mol)溶于乙醚(25mL)，將溶液冷卻至-80℃并加入三-叔丁氧基氫化鋁鋰(0.01mol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒓铀８稍锊饪s有機相和將殘余物層析得到標(biāo)題化合物124。
實施例10制備2-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇125 將(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙醛124(0.02mol)溶于異丙醇(20mL)并加入硼氫化鈉(0.02mol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時加入水和乙醚。干燥并濃縮有機相，層析殘余物得到標(biāo)題化合物125。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.75-7.24(m，8H)，5.59(μs，1H)，5.22(m，1H)，3.70(m，2H)。
0℃下，在酯126(1.04g，2.65mol，按對80的描述制備)的無水THF(15mL)溶液中加入LiAlH4(0.10g，2.64mmol)。0℃攪拌0.5小時后用，反應(yīng)混合物用15％NaOH水溶液(0.15mL)淬滅，通過硅藻土墊過濾，用EtOAc沖洗，真空濃縮，殘余物在硅膠上層析(2∶8EtOAc/己烷)得到127(0.71g，81％)，其為無色液體。11H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(1H，s)，7.71(1H，d)，7.65(1H，d)，7.58-7.62(2H，m)，7.50(1H，t)，7.22(1H，d)，7.03(1H，t)，5.71(1H，t)，5.14(1H，t)，3.80-7.85(1H，m)，3.77-3.72(1H，m)ppm。
采用上述過程，但用不同的醛和酯代替124和126，得到了甲醇128-134。
實施例11制備丙酸2-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酯135 將2-(4-三氟甲基-苯氧基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙醇125(0.01mol)溶于吡啶(20mL)并將溶液冷卻至0℃。加入丙酰氯(0.015mol)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時加入水和乙醚。有機相用稀鹽酸洗滌，干燥并濃縮。將殘余物層析得到標(biāo)題化合物135。
采用上述過程，但使用不同的甲醇和/或不同的酰氯，可得到類似于111的相應(yīng)的酯。
實施例12制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸2-乙?；被?乙酯136 在無水1，2-二氯乙烷(380mL)中的酸39(25.8g，0.071mol)的漿液中加入亞硫酰氯(16.0mL，0.21mol)，然后使所得混合物回流2小時。將混合物冷卻至室溫，用無水THF(150mL)稀釋直到絮狀混合物變得澄清，然后加入N-乙酰基乙醇胺(39.12g，0.38mol)。所得溶液在室溫攪拌過夜。反應(yīng)物用飽和NaHCO3小心淬滅，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮，殘余物從iPrOH/己烷(11mL/31.5mL)重結(jié)晶得到純的產(chǎn)物136(22.78g，71％)，其為米白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.80(1H，d)，7.69(1H，d)，7.57-7.61(3H，t)，7.06(2H，t)，5.78(1H，s)，5.27(1H，br)，4.24(2H，m)，3.45(2H，dd)，1.81(3H，s)ppm。
采用上述過程，但使用不同的羧酸和/或不同的醇，得到了類似于136的相應(yīng)的酯。
實施例13制備(3-三氟甲基-苯基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-乙酸2-嗎啉-4-基-乙酯，137 用實施例6的過程將按實施例4的描述制備的(3-三氟甲基-苯基)-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸100(0.05mol)轉(zhuǎn)化成?；?。將?；?0.01mol)溶于四氫呋喃(25mL)并加入N，N-二甲基苯胺(2mL)和嗎啉代乙醇(2mL)。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)過程。當(dāng)反應(yīng)完成時加入水和乙醚。有機相用稀鹽酸洗滌，干燥并濃縮。將殘余物層析得到標(biāo)題化合物137。
采用上述過程，但使用不同的羧酸和/或不同的醇，可得到類似于137的相應(yīng)的酯。
實施例14制備(5-[(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-甲基]-1H-四唑140 將無水甲苯(60mL)加入氯化銨(2.14g)制得二甲基酰胺鋁(dimethylaluminumamide)。將混合物冷卻至0℃并逐滴加入甲苯(2.0M，20mL)中的三甲基銨。反應(yīng)物在0℃攪拌15分鐘，然后回復(fù)室溫并再攪拌2小時。在新鮮制備的二甲基酰胺鋁中加入酯80(6.0g)的甲苯(20mL)溶液。然后將反應(yīng)物加熱至100℃并攪拌過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，加入Na2SO4·10H2O并再攪拌1小時。過濾，之后濃縮溶液得到黃色液體。用快速柱層析(己烷/乙酸乙酯1∶4)純化得到酰胺138(2.7g，49％)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81-7.51(m，6H)，7.02(d，2H)，6.60(br。1H)，5.78(br。1H)，5.63(s，1H)。
將酰胺138(2.7g)溶于二氯甲烷，然后加入(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽(1.3g)。所得混合物攪拌過夜并濃縮。用快速柱層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)純化得到腈139，其為白色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87-7.64(m，6H)，7.19(d，2H)，5.96(s，1H)。
將腈139(1.05g)溶于無水THF(40mL)。然后加入三甲基錫疊氮化物(1.3mL)。反應(yīng)混合物回流過夜。然后使溶液冷卻至室溫，用HCl(0.5N)稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機溶液用硫酸鈉干燥并濃縮。用快速柱層析(乙酸乙酯)純化得到1.15克四唑140(98％)其為白色固體。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85-7.51(m，6H)，7.04(d，2H)，6.85(s，1H)。
采用上述過程，但使用不同的羧酸，可得到類似于140的相應(yīng)的四唑。
實施例15制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸鈉141
用1當(dāng)量1N NaOH處理酸39的EtOAc溶液，所得產(chǎn)物從EtOAc/己烷重結(jié)晶得到鈉鹽141，其為白色固體。
采用上述過程，但使用不同的羧酸，可得到類似于141的相應(yīng)的鹽。
實施例16制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸83的對映體 在75℃下加熱30分鐘使外消旋酸83(7.97g)和(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(CAF D BASE)(2.56g，0.55當(dāng)量)的混合物溶于70mL 2-丙醇。使溶液緩慢冷卻至室溫，然后在4℃過夜。通過過濾收集固體(3.4g)。在80℃下將固體溶于50mL 2-丙醇。將溶液緩慢冷卻至室溫。通過過濾收集晶體(2.4g)。將晶體與1NHCl(50mL)混合，用乙酸乙酯萃取。有機溶液用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到1.6克富含某種對映體的83-A(20％)，其為白色固體。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.80-7.18(m，8H)，6.20(s，1H)。
采用上述相同的方法，用(1S，2S)-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作為手性堿可獲得83-B。1H-NMR(DMSO，400MHz)δ7.80-7.18(m，8H)，6.20(s，1H)。
采用上述過程，但使用不同的羧酸和手性堿，可得到類似于83的相應(yīng)的對映體。
實施例17制備(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸39的對映體 通過在75℃至室溫下在EtOAc/己烷中用(1R，2R)-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(0.55當(dāng)量)連續(xù)重結(jié)晶外消旋酸39的鹽的經(jīng)典拆分獲得光學(xué)純的(-)-39鹽。在EtOAc中用1N HCl酸化這兩種鹽之后可分別獲得白色固體狀的光學(xué)純的(-)-39和(+)-39。(+)-39，[a]25λ＝+74.6(c＝0.55，CH3OH)，和(-)-39[α]25λ＝-74.8(c＝0.89，CH3OH)。將10μL約0.5mg/mL的溶于流動相的樣品溶液加樣到25cm×4.6mm的RegisTechnologies(R，R)Whelk-O 15μm柱上，iPrOH/己烷/TFA(1.5/98.5/0.05)的流速為1.5mL/min，在λ＝220nm下對對映體進行手性HPLC分析。在這些條件下，(+)-對映體在6.6分鐘洗脫，(-)對映體在8.8分鐘洗脫(近似保留時間)。
實施例18通過手性HPLC分離(4-三氟甲基-苯氧基)-(3-三氟甲基-苯基)-乙酸39的對映體
用手性HPLC將外消旋39拆分成對映體。在室溫使用25cm×2.1mm的RegisTechnologies的(R，R)WHELK-O 210/100柱。注射樣品含有5.0mL溶于異丙醇∶己烷(2∶3)的12mg/mL的外消旋39。柱用異丙醇∶己烷∶三氟乙酸2∶98∶0.1洗脫，并在220nm檢測。收集分別洗脫的對映體并濃縮各組分得到單獨的對映體(+)-39和(-)-39。
上述過程可用于本發(fā)明的其它外消旋酸以得到它們的分離對映體。
實施例19制備酯化的化合物 氬氣下加熱至50-60℃使氫氧化鉀(2.6g，0.046摩爾)溶于異丙醇(40mL)。用冰浴將溶液冷卻至0-10℃。在其中加入3-三氟甲基酚(6.5mL(8.7g)，0.053摩爾)，使內(nèi)部溫度升至10-20℃。將(2-乙酰氨基乙基)-4-三氟甲基苯基溴乙酸乙酯73(16.2g，0.044摩爾)溶于12mL異丙醇并冷卻至0-10℃。然后將此酚鹽溶液加入到溴酯中，使內(nèi)部溫度升至5-15℃。所得混合物在冷水浴中攪拌4小時。將檸檬酸(1.6g，0.0084摩爾)加入到12mL水中。過濾混合物以除去白色的溴化鉀沉淀，濾餅用異丙醇(20mL)洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去異丙醇，將殘余物溶于乙酸乙酯(72mL)并用水(24mL)萃取。乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后可獲得粗制產(chǎn)物。將其溶于乙醚∶己烷(1∶1)并用己烷稀釋，從而有一些油性物質(zhì)析出。用冰浴將混合物冷卻至2-5℃立即有白色固體形成，將其過濾并用乙醚∶己烷(1∶1)洗滌，真空干燥后得到142。
采用上述過程，但用合適的酚和溴酯代替73，可得到以下化合物143-147。
實施例20體內(nèi)活性以C57BL/6j ob/ob小鼠模型評價化合物的抗糖尿病活性。
A.材料和方法7-9周齡的雄性C57BL/6J ob/ob小鼠購自Jackson實驗室(Bar Harbor，ME，USA)。動物在標(biāo)準(zhǔn)實驗室條件下飼養(yǎng)(4-5只小鼠/籠)，溫度為22±3℃，相對濕度為50±20％，并以Purina嚙齒動物食料為食物，讓其任意飲水。治療之前，從各動物的尾靜脈采集血液。采用非空腹的血糖水平在250-500mg/dl之間的小鼠。每一治療組包括8-10只小鼠，其分配應(yīng)使研究開始時各組的平均葡萄糖水平相當(dāng)。通過每天一次管飼，小鼠口服賦形劑和一種或多種劑量的試驗化合物1-4天，劑量范圍為5-125mg/kg。以液體制劑給予化合物，該制劑包含5％(v/v)二甲基亞砜(DMSO)、1％(v/v)吐溫80_和0.9％(w/v)甲基纖維素。管飼體積為10ml/kg。每次給藥后6小時采取血樣，并分析血糖。每天測定食物攝入和體重。使用商業(yè)上的葡萄糖氧化酶法(SigmaChemical Co，St.Louis，MO，USA)比色測定血糖濃度。采用Student不成對的t-檢驗評價組間的顯著差異(比較藥物治療和賦形劑治療小鼠)。
B.結(jié)果表1提供了一些選出的本發(fā)明化合物的相對效力。對劑量≤125mg/kg能有效降低葡萄糖的化合物評價其效力為++；通常在多劑量或＞125mg/kg的升高劑量才顯示活性的化合物對于降低葡萄糖的效力較差，其效力評價為+。
表1.本發(fā)明化合物的效力
應(yīng)理解，在此描述的實施例和實施方案僅用于舉例說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可提出它們的各種修改和變動，針被包含在本申請和權(quán)利要求書的精神和范圍之內(nèi)在此列出的所有出版物、專利以及專利申請全文被引證包括在這里。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽和前藥 式中，X選自O(shè)、S、SO、SO2、CHR和NR，其中R是H、(C1-C8)烷基、CORa、COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立選自H和(C1-C8)烷基；Y選自CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO、CONRcRm、CH(＝NRc)和CH(＝NORc)，其中Rc選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z選自CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd、Re和Rf各自獨立選自H、(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd、Re和Rf中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；和其中Rm選自H、(C1-C8)烷基、芳基和OH，Rm和Rc任選與它們每個連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)；R1和R3各自獨立選自鹵素、羥基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)雜烷基、(C2-C5)雜環(huán)基、雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基、O(C1-C8)鹵代烷基、硝基、氰基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、S(O)r-苯基、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)可任選取代，Rj、Rk和Rl各自獨立選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rj、Rk和Rl中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；R2選自H和(C1-C8)烷基；Q是CH或N，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；和下標(biāo)p是0-2的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是CH。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，X選自O(shè)、S和NR。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，Y是CO2Rc。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，下標(biāo)m是0-2，下標(biāo)p是0-1。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，各R3選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)鹵代烷氧基。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，各R1選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)烷氧基和(C1-C8)鹵代烷氧基。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，Rc選自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，R2是H或CH3。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Q是CH；X選自O(shè)和NR；Y選自CH2ORc和CO2Rc；下標(biāo)m是0-2，下標(biāo)p是0-1；各R1選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；各R3選自鹵素、硝基、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷氧基；R2是H或CH3。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，X是O，和Y是CO2Rc。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，X是O，和Y是CH2ORc。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，X是NH，和Y是CO2Rc。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，X是NH，和Y是CH2ORc。
15.一種含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物及其所有藥學(xué)上可接受的鹽和前藥的組合物 式中，X選自O(shè)、S、SO、SO2、CHR和NR，其中R是H、(C1-C8)烷基、CORa、COORa和CONRaRb，其中Ra和Rb各自獨立選自H和(C1-C8)烷基；Y選自CH2ORc、CO2Rc、四唑、CHO、CONRcRm、CH(＝NRc)和CH(＝NORc)，其中Rc選自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)烯基、(C3-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基(C1-C8)烷基和(C1-C8)亞烷基-Z，其中Z選自CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe和CONRdRe，其中Rd、Re和Rf各自獨立選自H、(C1-C8)烷基和苯基，或當(dāng)Rd、Re和Rf中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)；和其中Rm選自H、(C1-C8)烷基、芳基和OH，Rm和Rc任選與它們每個連接的氮原子結(jié)合，形成五-或六-元環(huán)；R1和R3各自獨立選自鹵素、羥基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C4-C8)環(huán)烷基-烷基、(C1-C8)鹵代烷基、(C1-C8)雜烷基、(C2-C5)雜環(huán)基、雜取代的(C3-C7)環(huán)烷基、雜烷基取代的(C3-C7)環(huán)烷基、O(C1-C8)鹵代烷基、硝基、氰基、苯基、O-苯基、NRj-苯基、S(O)r-苯基、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk和CONRjRk，其中，苯環(huán)可任選取代，Rj、Rk和Rl各自獨立選自H和(C1-C8)烷基，或當(dāng)Rj、Rk和Rl中任選兩個連接到同一氮原子時結(jié)合形成五-或六-元環(huán)，下標(biāo)r是0-2的整數(shù)；R2選自H和(C1-C8)烷基；Q是CH或N，下標(biāo)m是0-3的整數(shù)；和下標(biāo)p是0-2的整數(shù)。
16.一種治療炎癥或選自II型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥和與胰島素抵抗力有關(guān)的疾病的代謝性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象權(quán)利要求1所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述代謝性疾病是II型糖尿病。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述代謝性疾病是高脂血癥。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述代謝性疾病是與胰島素抵抗力有關(guān)的疾病。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物與用于治療代謝性疾病的第二種藥物聯(lián)合給予。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物被給予炎性癥狀患者。
全文摘要
提供了具有結(jié)構(gòu)式(1)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，它可用于治療代謝性疾病。
文檔編號A61K31/41GK1922143SQ200580005258
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月18日
發(fā)明者趙祖春, 陳新, J·王, 孫紅斌, J·S·-C·梁 申請人:麥它波萊克斯股份有限公司