一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003]通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?；加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對(duì)胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素，并可能具有高胰島素血癥（升高的血漿胰島 素水平），因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會(huì)由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對(duì)胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲(chǔ)存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。 [0004]目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用IOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對(duì)患者造成了其他健康傷害，同時(shí)，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007]-種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2)2〇-3〇11^(23,31?)-3-環(huán)丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基）苯基） 色滿-7-基）-2-甲基丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素，
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和
[0014] (5)l-8mg 硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 與（2S，3R) -3-環(huán)丙基-3- (2- (2-氟-4- (2-甲氧基吡啶-4-基）苯基）色滿-7-基）-2-甲 基丙酸的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 1.5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 I
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 I. 6g (29. 6mmol)甲醇鈉在 DMA (30mL)中的混懸液中加入 3. Og (14. 7mmol) 3， 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入5. 05g (29. 7mmol)丙基碘，繼 續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中，用2N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和鹽水（IX)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-I) :287。
[0023]步驟 2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025]向 I. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 I. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫?cái)嚢?8小 時(shí)，然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和鹽水（Ix)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉 干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化，洗脫出 標(biāo)題化合物，將其分離為黃色油狀物。
[0026]步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2. OmL 1.0 N NaOH，然后將混合物于60°C攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液，用IN HCl酸化水相。過濾所得沉淀，用水洗滌，在減壓下 干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mpl25-128° .MS(M-I) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1_二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 [0030]按照已知的方法，由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標(biāo)題化合物， mp250-255° 。
[0031] 1H-NMR(DMS0-d6：8 7. 88 (s, 1H),7. 54 (d, J = 9. 04Hz, 1H),7. 13 (s, 1H),7. 12 (d, J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J = 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，I. 75(m，2H)， I. 00 (t,3H). MS(M-I) ：335.
[0032] II. (2S，3R)-3-環(huán)丙基-3-(2-(2-氟-4-(2-甲氧基吡啶-4-基）苯基）色 滿-7-基）-2-甲基丙酸
[0033]
[0034] 步驟I : (2S，3R)-3-環(huán)丙基-3-(2-(2-氣-4-羥基苯基）色滿-7-基）-2-甲基丙 酸甲酯
[0035]
[0036] 從3_氣_4_乙烯基苯酸起始制備（2S，3R) _3_環(huán)丙基_3_ (2_ (2_氣_4_羥基苯 基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸甲酯。
[0037]1H MMR(500MHz，CHCl3-d) :0.07 (m，lH)，0.24-0. 19 (m，lH)，0.35-0. 31 (m，lH)， 0? 55-0. 51 (m，1H)，0? 96 (d，3H)，I. 03 (m，1H)，I. 84 (t，1H)，2. 08-2. 05 (m，1H)，2. 17 (m，1H)， 2. 79-2. 76 (m，2H)，3. 02-2. 95 (m，1H)，3. 72 (s，3H)，5. 24 (bs，1H)，5. 25 (d，2H)，6. 60 (d，1H)， 6. 69-6. 65 (m，3H)，7. 03 (d，1H)，7. 40-7. 36 (t，1H) ?
[0038] 步驟2 : (2S，3R)-3-環(huán)丙基-3-(2-(2-氣-4-(((二氣甲基）橫醜基-)氧基）苯 基）色滿-7-基）-2-甲基丙酸甲酯
[0039]
[0040] 在(TC下向（2S，3R)-3-環(huán)丙基-3-(2-(2-氟-4-羥基苯基）-色滿-7-基）-2-甲基 丙酸甲酯（〇.6792g，1.767mmol)在 DCM(IOml)中的溶液中添加吡啶（0.286ml，3. 53mmol)， 然后添加三氟甲磺酸酐（0. 448ml，2. 65mmol)。在30min之后，用DCM稀釋該反應(yīng)混合物并 用水/鹽水洗滌。分離水層并用EtOAc反萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO干燥，并在真空下濃 縮。通過MPLC (ISC0 40g，在15% EtOAc/己烷下洗脫的產(chǎn)物）采用梯度洗脫0-40% EtOAc/ 己烷純化所得殘余物以提供標(biāo)題化合物。
[0041]1H NMR(500MHz，CH