一種噻托溴銨中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種噻托溴銨關(guān)鍵中間體2, 2-二（2-噻 吩基）乙醇酸東莨菪酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，于2001年11月在荷蘭獲準上市，適用于慢 性阻塞性肺?。–OPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治 療及急性發(fā)作的預(yù)防。噻托溴銨是目前唯一一個長效、高選擇性M3受體阻滯劑，每日吸入 一次即可對coro患者達到良好的治療效果，作為coro診治指南推薦的一線維持藥物，噻托 溴銨具有廣泛的治療、研究前景。
[0003] 噻托溴銨結(jié)構(gòu)式：
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特征是以 路易斯酸為催化劑，東莨菪醇和2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸甲酯在有機溶劑中、50?120°C 條件下攪拌反應(yīng)得到2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯，所述有機溶劑選自非醇、非羧 酸類、非酯類有機溶劑中的一種或多種。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是所述的路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、四氯化鈦、三氟化硼 乙醚或四異丙基氧基鈦。
3. 如權(quán)利要求2所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是當(dāng)所述的路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鋅或三氯化鐵時，路易斯酸以硅 藻土為載體。
4. 如權(quán)利要求1?3任一所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸 東莨菪酯的制備方法，其特征是所述的非醇類、非羧酸類、非酯類有機溶劑選自4-6個碳的 醚、N，N-二甲基甲酰胺、3-4個碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亞砜或6-8個碳的烷 烴。
5. 如權(quán)利要求4所述的所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪 酯的制備方法，其特征是所述的非醇類、非羧酸類、非酯類有機溶劑選自四氫呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基亞砜、異丙醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷、正辛烷、甲 苯、苯或氯仿。
6. 如權(quán)利要求5所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是所述溶劑選自正己烷/乙腈、環(huán)己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、異辛烷/乙 腈或者正辛烷/乙腈混合溶劑，所述混合溶劑中烷烴與乙腈的體積比為20:1至10:1。
7. 如權(quán)利要求5?6所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪 酯的制備方法，其特征是反應(yīng)溫度為65?70°C。
8. 如權(quán)利要求7所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是在反應(yīng)體系中加入4A分子篩。
9. 如權(quán)利要求1所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是制備得到的2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東直菪酯粗品利用乙臆精制得 純品。
10. 如權(quán)利要求8所述的一種噻托溴銨中間體2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是東莨菪醇和2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸甲酯的摩爾比為1 :1?1.2， 東莨菪醇與路易斯酸的摩爾比為1 :〇. 5?1，在惰性氣氛下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用二氯甲烷稀 釋，過濾，濃縮，再用乙腈稀釋，脫色、過濾、濃縮后得2, 2-二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯 粗品，乙腈精制得純品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特征是以路易斯酸為催化劑，東莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有機溶劑中、50～120℃條件下攪拌反應(yīng)得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，所述有機溶劑選自非醇、非羧酸類、非酯類有機溶劑中的一種或多種。
【IPC分類】C07D451-10
【公開號】CN104557905
【申請?zhí)枴緾N201310483524
【發(fā)明人】李強, 韓昆穎
【申請人】天津金耀集團有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月16日