專利名稱：用于呼吸道疾病治療的抗膽堿能藥和4型磷酸二酯酶抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吸入/口服PDE4抑制劑聯(lián)合吸入的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥(毒蕈堿受體拮抗劑)的組合，優(yōu)選羅氟司特(Roflumilast)或AWD-12-281和R，R-格隆溴銨的組合，用于呼吸道疾病的癥狀治療或預(yù)防性治療，尤其是伴隨阻塞或炎癥的那些疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。進(jìn)一步包括以局部應(yīng)用(吸入)的制劑呈現(xiàn)該組合和在吸入裝置例如Novolizer中的應(yīng)用。
支氣管哮喘，在工業(yè)化國(guó)家中影響多達(dá)10％的個(gè)體，其特征在于支氣管收縮，慢性氣道炎癥，氣道反應(yīng)過度，和粘膜水腫。氣道改造和改變的非膽堿能、非腎上腺素能神經(jīng)傳遞可以引起不可逆的氣道阻塞和肺功能的減退。在過去20年中支氣管哮喘作為全世界的主要公眾健康問題出現(xiàn)。盡管數(shù)據(jù)表明目前的哮喘治療導(dǎo)致死亡率有限的降低，但其持續(xù)作為重要的健康護(hù)理問題(Mannino等，Surveill Summ 2002；511-13)。其仍然是全世界可預(yù)防的住院治療的主導(dǎo)原因之一并導(dǎo)致了數(shù)百萬失去的工作日。隨著哮喘發(fā)病率的提高，與該疾病相關(guān)的成本也顯著提高。
慢性阻塞性肺病(COPD)也是非常常見的。該疾病的特征在于伴隨炎癥反應(yīng)的漸進(jìn)性氣流受限。從全世界的數(shù)據(jù)調(diào)查來看，清楚的是煙草不是COPD的唯一原因。全世界上升中的年齡也是特定的風(fēng)險(xiǎn)因素。COPD的發(fā)病率存在變化，在3％至10％之間，具有穩(wěn)定上升的趨勢(shì)。盡管COPD是疾病和死亡的主導(dǎo)原因，慢慢才認(rèn)識(shí)到其是公眾健康問題，盡管COPD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降(Hurd，Chest 2000；117(增補(bǔ)2)1S-4S)。此外，COPD給個(gè)體和社會(huì)增添了顯著的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
目前存在氣道炎癥是哮喘患者的主要基礎(chǔ)問題的強(qiáng)有力證據(jù)。哮喘的病理生理學(xué)涉及分子和細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，盡管每個(gè)單個(gè)因素的影響在患者與患者之間很可能是不同的，取決于環(huán)境和刺激。哮喘表型發(fā)展中的主要參與者包括引發(fā)刺激物如過敏原本身，細(xì)胞如T細(xì)胞，上皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞，這些細(xì)胞產(chǎn)生包括IL-5，GM-CSF，IL-3，IL-4和IL-13的多種細(xì)胞因子和趨化因子如嗜酸細(xì)胞活化趨化因子，粘附分子等。了解哮喘的炎癥和免疫機(jī)理方面的最近進(jìn)展已經(jīng)表明許多潛在的治療手段可以防止或逆轉(zhuǎn)哮喘中基礎(chǔ)性的反常。
目前，藥物治療是治療哮喘的主要支持?？衫枚绦Ш烷L(zhǎng)效的吸入β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑。目前短效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑基于按需使用來用于癥狀的快速緩解。近些年來，長(zhǎng)效的吸入β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是中等至嚴(yán)重程度的哮喘患者?？苟巨A藥物在緩解哮喘發(fā)作中的有效性比β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑低(Rodrigo和Rodrigo，Chest 2002；1211977-87)。然而，隨著新抗膽堿能藥噻托銨(tiotropium)的引入，在呼吸道疾病中將極大地增加使用抗膽堿能藥。吸入的糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為慢性哮喘治療的主要支持。它們是可獲得的臨床上最有效治療但可產(chǎn)生嚴(yán)重的繼發(fā)效應(yīng)，此外，在皮質(zhì)類固醇耐藥哮喘中是無效的。
總的來說，關(guān)于COPD的發(fā)病機(jī)理比哮喘知道得少得多。最近的研究已經(jīng)極大地?cái)U(kuò)展了對(duì)COPD潛在的發(fā)病機(jī)理的了解。因此，同意COPD也是炎性疾病。從目前的發(fā)病機(jī)理觀點(diǎn)看，嗜中性粒細(xì)胞，CD8+淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞及其介質(zhì)可能在COPD的發(fā)病機(jī)理中起著決定性的作用。
目前的控制聚焦于COPD患者的肺功能改善。該方法中的第一步是停止吸煙。存在減少或停止吸煙可以導(dǎo)致一些呼吸參數(shù)改善的證據(jù)。支氣管擴(kuò)張藥(β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥)目前是癥狀治療的主要支持。短效和長(zhǎng)效的β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇，非諾特羅，沙美特羅和福莫特羅是在COPD癥狀控制中已建立的治療劑。短效抗毒蕈堿藥物中，廣泛使用異丙托銨(ipratropium)。最近，噻托銨，一種對(duì)M3-毒蕈堿受體具有特定偏好的長(zhǎng)效抗膽堿能藥，目前已經(jīng)引入全世界(Hansel和Barnes，Drugs Today(Barc)2002；38585-600)。抗膽堿能藥也可以有效地用于馬的COPD治療，2400μg/馬劑量的異丙托銨是COPD馬的有效支氣管擴(kuò)張藥(Duvivier等，Equine Vet J 1999；3120-4，Bayly等，Equine Vet J.2002年1月；34(1)36-43)。目前，還沒有解決COPD的抗炎治療。在過去20年中已經(jīng)可觀地增加了對(duì)COPD的全身和吸入糖皮質(zhì)激素的使用。它們已經(jīng)得到了測(cè)試，前提是對(duì)COPD中炎癥的干預(yù)應(yīng)當(dāng)改變疾病的進(jìn)程。盡管吸入的皮質(zhì)類固醇在哮喘控制中具有證實(shí)的益處，但是直至最近，它們?cè)诜窍缘呐c吸煙相關(guān)的COPD中的效用是沒有證據(jù)基礎(chǔ)的(Bonay等，Drug Saf 20022557-71)。吸入的糖皮質(zhì)激素對(duì)表征COPD的炎癥過程具有相對(duì)小的影響(Adcock和Chung，Curr OpinInvestig Drugs 2002；358-60)。因此，它們的適應(yīng)癥是存在顯著的支氣管擴(kuò)張藥反應(yīng)或患者具有伴隨頻繁加重的更嚴(yán)重疾病(Alsaeedi等，Am J Med 2002；11359-65)。
氣流阻塞和氣道炎癥是哮喘以及COPD的特征。盡管哮喘和COPD中的氣道炎癥各自涉及不同的細(xì)胞類型，但都是與細(xì)胞浸潤(rùn)和激活相關(guān)的慢性炎癥性質(zhì)的疾病。盡管支氣管哮喘的主要特征在于嗜酸粒細(xì)胞和CD4淋巴細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞、CD8淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在COPD的發(fā)病機(jī)理中起主要作用。因此，涉及平滑肌松弛并且也在嗜酸粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞和其他炎性和免疫活性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的PDE可能構(gòu)成兩種疾病進(jìn)展中的基礎(chǔ)元素。這些疾病發(fā)病機(jī)理中涉及的許多事件和機(jī)理受到環(huán)核苷酸信號(hào)途徑激活的抑制。因此，胞內(nèi)cAMP的增加干擾了淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞激活，并阻斷了細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞復(fù)制和細(xì)胞趨向炎癥部位。此外，氣道平滑肌細(xì)胞中cAMP信號(hào)途徑的激活促進(jìn)了松弛并阻斷了平滑肌細(xì)胞復(fù)制(Tomlinson等，Biochem Pharmacol 1995；491809-19)，由此防止了疾病慢性階段中觀察到的氣道改造。
PDE4屬于至少11種催化cAMP和/或cGMP水解的同工酶的超家族。PDE4是免疫和炎癥細(xì)胞、氣道平滑肌和肺神經(jīng)中的主要cAMP代謝酶。基于其細(xì)胞和組織分布，這種酶的選擇性抑制劑抑制了從炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)(Hatzelmann和Schudt，J Pharmacol Exp Ther 2001；297267-79，Marx等，Pulm Pharmacol Ther 2002；157-15，Kuss等，J Pharmacol Exp Ther 2003；307373-85)。它們?cè)贑OPD的動(dòng)物模型中顯示出廣譜的活性(Billah等，J Pharmacol Exp Ther 2002；302127-37，Kuss等，J Pharmacol Exp Ther 2003；307373-85)。類別相關(guān)的副作用，主要是惡心和嘔吐，看來通過所謂的“第二代”PDE4抑制劑已經(jīng)至少部分克服。目前臨床研究有說服力地表明了PDE4抑制劑在哮喘和COPD中的治療有效性(Dyke和Montana，Expert OpinInvestig Drug 2002；111-13，Grootendorst等，Pulm Pharmacol Ther2003；16341-7，Spina，Drugs 2003；632575-94)。最小化或消除有時(shí)與PDE4抑制劑相關(guān)的上述不良事件的努力包括創(chuàng)建不透入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑，和通過吸入而不是口服來給藥PDE4抑制劑。同工酶PDE4的抑制劑減輕了哮喘和COPD中的炎癥過程。因此，PDE4抑制劑的這些效果使得支氣管哮喘或COPD患者的支氣管功能改善。
已經(jīng)認(rèn)可抗膽堿能藥物治療作為COPD和慢性哮喘中的重要治療方式。本發(fā)明中所用的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥——毒蕈堿受體拮抗劑，是長(zhǎng)效化合物。這種類型的任何化合物可用于該聯(lián)合治療方法中。長(zhǎng)效的意思是藥物對(duì)支氣管的效果持續(xù)約12小時(shí)或更長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。最近批準(zhǔn)的長(zhǎng)效吸入抗膽堿能藥——噻托銨，在整個(gè)一天24小時(shí)產(chǎn)生持續(xù)的支氣管擴(kuò)張作用(Calverley等，Thorax 2003；58855-60)。
格隆溴銨屬于所謂的抗膽堿能藥并在乙酰膽堿受體位點(diǎn)拮抗神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。該效應(yīng)導(dǎo)致顯著的支氣管擴(kuò)張和減少的粘液分泌。格隆溴銨，一種季銨化合物，由四種立體異構(gòu)體組成。它的粘膜吸收差，因此降低了抗膽堿能藥的副作用(Ali-Melkkila等，ActaAnaesthesiol Scand 1993；37633-42)。格隆溴銨在其與M1-M3受體結(jié)合中不具有選擇性。然而，動(dòng)力學(xué)研究表明格隆溴銨從M3毒蕈堿受體緩慢地解離(Haddad等，Br J Pharmacol 1999；127413-20)。與噻托銨相似，這種行為解釋了格隆溴銨的相對(duì)受體選擇性及其作用的長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間。實(shí)際上，存在外消旋的格隆溴銨在哮喘和COPD患者中產(chǎn)生了顯著的和長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張效果的證據(jù)(Walker等，Chest1987；9149-51，Schroeckenstein等，J Allergy Clin Immunol 19881；82115-9，Gilman等，Chest 1990；981095-8，Cydulka和Emerman，Ann Emerg Med 1995；25470-3)。因?yàn)橄虲OPD的特征在于增加的粘液分泌，抗膽堿能藥如格隆溴銨的抗分泌效果是它們治療這些疾病的應(yīng)用的附加優(yōu)勢(shì)。
目前對(duì)于哮喘和COPD的治療是不令人滿意的。鑒于這些疾病的高發(fā)病率，因此高度需要改進(jìn)的、更有效和更方便的治療干預(yù)。本發(fā)明潛在的問題是提供具有更高效力和降低副作用的這樣的改進(jìn)治療替代。
通過包括PDE4抑制劑和抗膽堿能藥的新組合藥物解決了這個(gè)問題，在治療效力，作用的起效和持續(xù)時(shí)間，或副作用方面，這種組合優(yōu)于單一化合物。
令人驚訝地，已經(jīng)表明使用包括局部(吸入)抗膽堿能藥如外消旋的格隆溴銨，或其對(duì)映體，尤其是R，R-格隆溴銨，或其非對(duì)映異構(gòu)體，或它們生理學(xué)上可接受的鹽，和吸入/口服磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑如AWD12-281或羅氟司特或它們生理學(xué)上可接受鹽的組合，導(dǎo)致對(duì)支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的更有效和更安全的治療，其允許較低的劑量或降低了副作用。
兩類藥物-抗膽堿能藥(尤其是R，R-格隆溴銨)和PDE4抑制劑的藥效特性相互補(bǔ)充，并使得對(duì)所提及疾病的治療更有效。此外，還提高了患者的依從性。
本發(fā)明中有用的PDE4抑制劑可以是已知抑制PDE4酶的任何化合物，并發(fā)現(xiàn)其作為高度特異性的PDE4抑制劑和其優(yōu)選用于吸入。例如，高效和選擇性PDE4抑制劑AWD 12-281的臨床前和臨床研究表明這種該化合物具有良好的臨床前和臨床效用。在Brown Norway大鼠中，AWD12-281抑制了過敏原誘導(dǎo)的氣道嗜酸粒細(xì)胞增多，當(dāng)肺內(nèi)給藥時(shí)，具有7μg/kg的ID50。已知皮質(zhì)類固醇倍氯米松的ID50值是相當(dāng)?shù)?0.1μg/kg)。由于其獨(dú)特的代謝特征，在局部(鼻或吸入)給藥后該化合物具有合適的安全特征。當(dāng)通過吸入將AWD 12-281給予狗時(shí)，直至最高的可行劑量(15mg/kg)也沒有誘發(fā)嘔吐，表明AWD 12-281可用于哮喘和COPD的吸入治療(Kuss等，J Pharmacol Exp Ther 2003；307373-85)。
實(shí)驗(yàn)部分使用人外周血單核細(xì)胞(PBMC)研究了R，R-格隆溴銨聯(lián)合PDE4抑制劑對(duì)TNF分泌的影響。根據(jù)赫爾辛基和東京的國(guó)際聲明該研究通過我們的學(xué)院倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。
通過密度梯度離心從健康捐獻(xiàn)者的肝素化血樣中分離PBMC。將等體積的Hanks緩沖液(Life Technologies，Heidelberg，Germany)加入肝素化的全血樣品中。用最大40ml的血液/Hanks混合物覆蓋15mlHistopaque-1077(Sigma，Deisenhofen，Germany)，室溫離心30分鐘(2000rpm)。將含有PBMC的可見條帶轉(zhuǎn)移至新鮮的管中并用Hanks-緩沖液洗滌兩次。最后，將細(xì)胞接種于含有Glutamax I(GibcoBRL，Eggenstein)和10％胎牛血清(Boehringer Mannheim，Penzberg，Germany)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Life Technologies，Heidelberg，Germany)中。分離后，將PBMC在補(bǔ)充10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)，37℃ 5％CO2過夜。通過粘附方法從其他細(xì)胞中分離出PBMC，通過更換培養(yǎng)基除去非附著細(xì)胞。
將細(xì)胞以106細(xì)胞/ml重懸浮并在24-孔組織培養(yǎng)板(FalconBecton Dicknson Labware)中以500μl體積37℃ 5％CO2溫育。用測(cè)試物質(zhì)(0.5μl/500μl培養(yǎng)基)預(yù)溫育30分鐘后，用脂多糖(LPS)(1μg/ml)刺激細(xì)胞。在所示的時(shí)間，通過離心將細(xì)胞沉淀，收集上清液并在-80℃保持冷凍直至蛋白質(zhì)測(cè)定；通過RLT裂解緩沖液(Qiagen，Hilden，Germany)裂解細(xì)胞并在-80℃冷凍直至分析。
通過夾層ELISA使用匹配的抗體對(duì)(Pharmingen，Heidelberg，Germany)來進(jìn)行培養(yǎng)物上清液中的細(xì)胞因子測(cè)量。用在pH9.5，0.1M碳酸鹽緩沖液中的抗細(xì)胞因子單克隆抗體(mAb)將ELISA板(Maxisorb，Nunc)包被過夜。洗滌后，用測(cè)定稀釋液(Pharmingen，Heidelberg，Germany)將平板封閉1小時(shí)并再次洗滌。將適當(dāng)稀釋的上清液樣品和標(biāo)準(zhǔn)品一式兩份分配，并將平板在室溫溫育2小時(shí)。將平板洗滌，用工作檢測(cè)劑(生物素化的抗細(xì)胞因子抗體和抗生物素蛋白-辣根過氧化物酶綴合物)溫育1小時(shí)。洗滌后，加入底物(TMB和過氧化氫)。通過加入1M H3PO4來停止反應(yīng)。將平板在微平板閱讀器(Dynatech)中以450nm讀板。將結(jié)果表示為化合物不存在下經(jīng)刺激細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的對(duì)照水平的百分比。
LPS-刺激后，從單核細(xì)胞釋放的基礎(chǔ)TNFα從328pg/ml提高至7,258pg/ml。R，R-格隆溴銨單獨(dú)沒有影響LPS-誘導(dǎo)的TNFα釋放，直至10μmol/l。PDE4抑制劑咯利普蘭以濃度依賴性方式抑制了TNFα的釋放?？├仗m的IC35值等于68.9±15.2nmol/l。同時(shí)加入10μmol/lR，R-格隆溴銨令人驚訝地和高度顯著地將IC35降低至1.70±1.18nM(p＝0.0151)。
這些結(jié)果表明R，R-格隆溴銨以超加性方式顯著地和令人驚訝地增強(qiáng)了PDE4抑制劑的抗炎活性。
抗膽堿能藥和吸入/口服PDE4抑制劑兩者均可有效地用于治療各種馬的氣道疾病。激活的嗜中性粒細(xì)胞慕集至COPD馬的肺，可以引起炎癥和肺損傷。已經(jīng)證明PDE4抑制劑可以降低COPD馬體內(nèi)的嗜中性粒細(xì)胞活化(Rickards等，J Vet Pharmacol Ther 2001；24275-81)。
本發(fā)明涉及的聯(lián)合治療包括給藥PDE4抑制劑和長(zhǎng)效抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥來防止肺疾病事件的發(fā)作或來治療現(xiàn)存的病癥和來減輕氣道炎癥?？梢砸詥蝹€(gè)劑型一起給藥化合物，或以不同的劑型來給藥。可以同時(shí)給藥，或者以接近的或遠(yuǎn)離的時(shí)間給藥，如其中一種藥物在早上給藥，第二種藥物在晚上給藥?？梢灶A(yù)防性地或在癥狀發(fā)作后使用該組合。一些情況中，該組合可用于防止肺病的進(jìn)展或來停滯功能如肺功能的衰退。
這些藥物，抗膽堿能藥和PDE4抑制劑，通常作為氣溶膠給藥，使用或不使用推進(jìn)劑，或作為吸入的粉末給藥，例如使用Novolizer。本發(fā)明涉及以一種傳送形式如吸入器來共同給藥兩種藥物，將兩種藥物放入相同的吸入器中。制劑是本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的(例如，含有賦形劑如乳糖單水合物)。
活性成分可以一天給予1至8次，足以呈現(xiàn)所需的活性。優(yōu)選，活性組分一天給予約一次至四次，更優(yōu)選一天一次或兩次。
PDE4抑制劑給藥成人的量為200至5,000μg/天，優(yōu)選500至2,000μg/天，取決于氣道炎癥的強(qiáng)度。PDE4抑制劑，例如羅氟司特，可以吸入或口服給藥。吸入的抗膽堿能藥，外消旋格隆溴銨，其對(duì)映體之一，尤其是R，R-格隆溴銨，或其非對(duì)映異構(gòu)體之一，或其混合物及其鹽、溶劑化物和水合物，給藥成人的量為5至500μg/天，優(yōu)選15至300μg/天。尤其優(yōu)選5至100μg/天的劑量范圍。
考慮同時(shí)或時(shí)間上非常接近地給藥兩種活性劑。或者，一種藥物可在早上服用，一種在這天中的晚些時(shí)候服用。或者另一種情況中，一種藥物每日服用兩次，另一種每日一次，與每日兩次給藥中的一次同時(shí)或分開。優(yōu)選同時(shí)一起服用兩種藥物。
對(duì)于獸醫(yī)使用，將抗膽堿能藥，尤其是R，R-格隆溴銨，以1-32μg/kg/天，優(yōu)選4至16μg/kg/天的量，單獨(dú)或聯(lián)合給藥量為成人4至100μg/天，優(yōu)選10至40μg/天的吸入PDE4抑制劑給予馬，取決于氣道炎癥的強(qiáng)度。
通過以下的實(shí)施例來說明本發(fā)明，但不是來限制本發(fā)明。
每單次劑量50μg R，R-格隆溴銨和500μg AWD 12-281的粉末吸入將50g量的微粉化R，R-格隆溴銨和100g α乳糖單水合物混合，將混合物通過0.5mm網(wǎng)孔的篩子過篩，最后再次混合。將500g微粉化的AWD 12-281和1000g α乳糖單水合物混合，將混合物通過0.8mm網(wǎng)孔的篩子過篩，最后再次混合。將收到的兩種混合物混合并補(bǔ)充α乳糖單水合物至12000g。隨后，將其再次混合并將收到的粉狀混合物裝入每單次劑量釋放12mg粉末的粉末吸入器中。每單次劑量從粉末吸入器中釋放50μg R，R-格隆溴銨和500μg AWD 12-281并提供給患者的氣道。
權(quán)利要求
1.局部抗膽堿能藥和磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑或它們生理學(xué)上可接受鹽的組合，用于治療呼吸道疾病，包括支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中抗膽堿能藥是外消旋的格隆溴銨，其對(duì)映體之一，其非對(duì)映異構(gòu)體之一，或它們生理學(xué)上可接受的鹽，或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，其中抗膽堿能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑選自羅氟司特或AWD 12-281或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑是羅氟司特或其生理學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑是AWD12-281或其生理學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的組合，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5至500μg，優(yōu)選15至300μg，PDE4抑制劑的日劑量為200至5,000μg/天，優(yōu)選500至2,000μg/天。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的組合，其中R，R-格隆溴銨的日劑量為5至100μg，PDE4抑制劑的日劑量為200至5,000μg/天，優(yōu)選500至2,000μg/天。
9.治療哮喘或呼吸道疾病的藥物，包含局部抗膽堿能藥和至少4型磷酸二酯酶的抑制劑或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，其特征在于吸入時(shí)以合適的粒徑分散獲得兩種活性物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，特征在于其是含或不含推進(jìn)劑的可吸入氣溶膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，特征在于其是可吸入的干粉。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，特征在于其是可吸入的懸浮液或溶液。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，含有外消旋的格隆溴銨，其對(duì)映體之一，其非對(duì)映異構(gòu)體之一，或它們生理學(xué)上可接受的鹽，或其混合物，和至少4型磷酸二酯酶的抑制劑或其生理學(xué)上可接受的鹽，存在于吸入器中。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物，含有R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求14和15的藥物，含有R，R-格隆溴銨和AWD 12-281或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求14和15的藥物，含有R，R-格隆溴銨和羅氟司特或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求9-17任一項(xiàng)的藥物，其特征在于活性物質(zhì)存在于固定或自由組合中，用于與常用的賦形劑、輔劑和添加劑一起在適于吸入應(yīng)用的藥物形式中同時(shí)、順次或分開給藥。
19.局部抗膽堿能藥和至少4型磷酸二酯酶的抑制劑或它們生理學(xué)上可接受鹽的組合用于治療哺乳動(dòng)物的哮喘/過敏癥和/或呼吸道疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中哺乳動(dòng)物是人或馬。
全文摘要
本發(fā)明涉及吸入/口服PDE4抑制劑聯(lián)合吸入抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥(毒蕈堿受體拮抗劑)的組合，優(yōu)選羅氟司特或AWD－12－281和R，R－格隆溴銨的組合，用于呼吸道疾病的癥狀治療或預(yù)防性治療，尤其是那些伴隨阻塞或炎癥的疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。進(jìn)一步包括以局部應(yīng)用(吸入)制劑呈現(xiàn)該組合和其在吸入裝置例如Novolizer
文檔編號(hào)A61K9/00GK1909899SQ200580002345
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者J·矛斯, P·J·科諾塔, I·斯?jié)衫漳? B·法爾尼斯 申請(qǐng)人:Meda制藥有限及兩合公司