專(zhuān)利名稱(chēng)：含有硝酸酯類(lèi)藥物和HMG－CoA還原酶抑制劑的組合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于新的西藥藥物組合物，尤其是用于動(dòng)脈粥樣硬化患者的心絞痛預(yù)防和慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療。
背景技術(shù)：
硝酸酯類(lèi)藥物是治療心肌缺血療效最為迅速和確切的一類(lèi)藥物，在對(duì)心絞痛的治療中，有著不可替代的作用，硝酸甘油已是百年老藥，而至今仍然在臨床上用于心絞痛的治療，而今此類(lèi)藥物有了較大的發(fā)展，單硝酸異山梨酯是其杰出的代表。心肌缺血性疾病如果治療不及時(shí)，預(yù)后很差，直接威脅患者的生命。隨著醫(yī)療水平的不斷提高和廣大患者預(yù)防治療意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)心肌缺血性疾病早期預(yù)防已經(jīng)成為廣大患者的普遍做法，也是改善和提高心肌缺血性疾病預(yù)后的有效途徑。硝酸酯類(lèi)藥物在長(zhǎng)期使用后容易產(chǎn)生耐藥性，且這類(lèi)藥物具有交叉耐藥性，這成為此類(lèi)藥物長(zhǎng)期用于心肌缺血性疾病預(yù)防治療的最大缺點(diǎn)。另外，單獨(dú)使用硝酸酯類(lèi)藥物不能夠有效控制冠脈粥樣硬化，對(duì)于預(yù)防和消除心肌缺血的發(fā)病原因沒(méi)有很好的效果。雖然硝酸酯類(lèi)藥物在改善心肌缺血癥狀方面療效確切，但是此類(lèi)藥物單獨(dú)應(yīng)用并不能夠從根本上逆轉(zhuǎn)和治愈心肌缺血。為了有效改善心肌缺血患者的預(yù)后，早期、長(zhǎng)期使用有效的治療藥物是關(guān)鍵。
他汀類(lèi)藥物是一種甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，可降低低密度脂蛋白膽固醇并潛在性地升高高密度脂蛋白膽固醇，是目前降低膽固醇和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最有效藥物。大型臨床試驗(yàn)亞組分析表明，治療組與血膽固醇水平相當(dāng)?shù)膶?duì)照組相比，其心血管事件的發(fā)生率顯著為低；此時(shí)，雖然管腔狹窄程度減少微小，但臨床表現(xiàn)改善十分顯著，提示存在非調(diào)脂作用。文獻(xiàn)報(bào)道，他汀類(lèi)藥物具有下列除降脂作用以外的，對(duì)患者極為有益的藥理作用，如對(duì)血清膽固醇水平正常的高血壓患者有一定的降壓作用；逆轉(zhuǎn)心肌肥厚；阻止甚或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展；減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，抗炎和抗血栓形成，因而可以預(yù)防和緩解心肌缺血癥狀；防治急性冠狀動(dòng)脈綜合癥。
因此，他汀類(lèi)藥物不僅是一種療效良好的降脂藥物，而且在冠心病整體防治中占有重要地位。膽固醇增高的患者需要服用他汀類(lèi)藥，血脂正常的心血管疾病患者也提倡服用。但對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心肌缺血的患者，無(wú)法達(dá)到硝酸酯類(lèi)藥物能夠即刻改善缺血癥狀的確切療效。
隨著人們生活水平的不斷提高和醫(yī)療條件的改善，很多的心肌缺血性疾病患者在缺血早期就可以得到明確的診斷。因而有效的藥物治療就成為問(wèn)題的關(guān)鍵。雖然他汀類(lèi)藥物在用于冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防治療中取得了其它藥物所無(wú)法比擬的效果，但這與理想的療效還有相當(dāng)大的差距，開(kāi)發(fā)一種療效更為理想的抗心肌缺血藥物有著廣泛的市場(chǎng)需求，符合廣大心血管疾病患者的利益。高血脂、高血壓、氧化性損傷以及誘發(fā)冠脈痙攣的多種因素共同參與了心肌缺血性疾病的發(fā)生，單一藥物作用機(jī)制單一，很難達(dá)到理想的療效，選取兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合使用，以取得更好的效果，可能是一種有效的途徑。但這也可能發(fā)生藥物之間的拮抗作用，例如，阿司匹林和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑兩者單用對(duì)缺血心肌均有著良好的保護(hù)作用，但聯(lián)合使用后臨床療效不確切，體外心肌培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩者存在著顯著的拮抗作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于心絞痛預(yù)防和穩(wěn)定型心絞痛治療的藥物組合物，其特征在于它含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物(HMGCoA還原酶抑制劑)兩種活性成分。心絞痛等心肌缺血性疾病一旦發(fā)展為不穩(wěn)定型心絞痛或者心肌梗死，預(yù)后很差，我們所發(fā)明的藥物組合物對(duì)于廣大的高血脂患者和慢性穩(wěn)定型心絞痛患者在家預(yù)防性治療具有重要的意義，這對(duì)心肌缺血性疾病的預(yù)防治療具有革命性的意義。
我們魯南制藥股份有限公司在魯南欣康(單硝酸異山梨酯)的研發(fā)和生產(chǎn)一直處于國(guó)內(nèi)的領(lǐng)先水平，原料藥的生產(chǎn)填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，近年來(lái)緊跟硝酸酯類(lèi)藥物抗心絞痛作用機(jī)制研究的前沿，結(jié)合心肌缺血病理學(xué)研究的進(jìn)展，提出將單硝酸異山梨酯等硝酸酯類(lèi)藥物間歇式小劑量每日清晨一次給藥，用于高血脂伴冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)防性治療，取得了較為理想的效果，并進(jìn)一步創(chuàng)造性地提出將硝酸酯類(lèi)藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用，用于臨床確診心肌缺血患者的預(yù)防和治療。與多家醫(yī)院聯(lián)合，進(jìn)行了多年的臨床試驗(yàn)，取得了十分理想的效果，部分臨床指標(biāo)取得了顯著的協(xié)同性作用。我們大樣本的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者預(yù)防心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛等心肌缺血性疾病有著意想不到的效果，對(duì)各種心肌缺血性疾病的療效均很理想。早期和堅(jiān)持使用兩類(lèi)藥物對(duì)心肌缺血性疾病患者預(yù)防急性心血管事件的發(fā)生有著十分有益的影響。具體表述如下與安慰劑對(duì)照組相比較，普伐他汀單獨(dú)使用對(duì)高血脂伴冠狀動(dòng)脈I～I(xiàn)I級(jí)粥樣硬化的患者4年內(nèi)發(fā)生急性心臟事件的發(fā)生率并沒(méi)有顯著的優(yōu)勢(shì)，單硝酸異山梨酯小劑量間歇式服用的效果也不是十分理想。而聯(lián)合用藥取得了明顯的協(xié)同性作用，并且分次給藥組患者4年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人數(shù)比單次給藥組顯著減少。
硝酸類(lèi)藥物間歇式小劑量每日清晨一次給藥對(duì)預(yù)防心絞痛的發(fā)作起到了顯著的效果，而且這種給藥方式在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生耐受性。硝酸酯類(lèi)藥物與他汀類(lèi)聯(lián)合使用的單次給藥組和分次給藥組血漿cTnT活性的降低和心絞痛的發(fā)作次數(shù)的減少尤為顯著，而且分次給藥組患者3年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人數(shù)比單次給藥組顯著減少。但檢測(cè)到的血漿總膽固醇(TC)水平結(jié)果表明，睡前單次給藥組的TC水平明顯低于分次給藥組的TC水平，這與他汀類(lèi)藥物發(fā)揮降血脂作用的時(shí)間主要在夜間有關(guān)。這種意想不到的看似矛盾的結(jié)果恰好說(shuō)明了他汀類(lèi)藥物在血液中存在較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的血藥濃度對(duì)于預(yù)防心絞痛發(fā)作的重要意義。本發(fā)明證實(shí)了他汀類(lèi)藥物在用于預(yù)防性心肌缺血治療時(shí)，白天持續(xù)服用的必要性，改變了傳統(tǒng)的只在晚間一次頓服的用藥方法?？傊覀兊脑囼?yàn)結(jié)果預(yù)示著在含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物的藥物組合物制劑中，硝酸酯類(lèi)藥物可作為速釋成分，而他汀類(lèi)藥物可作為緩釋成分，這樣的復(fù)方制劑對(duì)患者可能產(chǎn)生最佳的治療效果。硝酸酯藥物和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合用藥在對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者缺血性心電圖改善和心絞痛緩解方面取得了意想不到的的療效。6個(gè)月隨訪的試驗(yàn)結(jié)果表明，在發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛的早期，及時(shí)聯(lián)合使用兩類(lèi)藥物可以有效的降低遠(yuǎn)期發(fā)生心血管事件的發(fā)生率。
我們根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，將硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物以合適的劑量配比，將其制備開(kāi)發(fā)成為方便患者服用的復(fù)方制劑。我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)摸索，發(fā)現(xiàn)普通片劑、緩釋片、分散片、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊或滴丸等幾種制劑形式適合于本發(fā)明的藥物組合物。在普通片劑、分散片、膠囊的開(kāi)發(fā)研究中，優(yōu)選到了下列輔料中的一種或多種，它們是淀粉、L-HPC、硬脂酸鎂、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉；在緩釋片和緩釋膠囊的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列緩釋輔料十六醇、十八醇、HPMC-4M、HPMC-15M、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RS100、丙烯酸樹(shù)脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種；在軟膠囊的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列輔料維生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明膠、丙二醇或PEG-60異硬脂酸甘油酯中的一種或多種；在滴丸的研制開(kāi)發(fā)中優(yōu)選了下列輔料PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000中的一種或多種。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1-4是臨床試驗(yàn)的內(nèi)容。
實(shí)施例1普伐他汀與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)高血脂伴I～I(xiàn)I級(jí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的一級(jí)預(yù)防效果一、病例選擇所選患者為高血脂伴I～I(xiàn)I級(jí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，尚未發(fā)生心絞痛，在家自己常規(guī)服藥進(jìn)行一級(jí)預(yù)防治療，不必住院。有嚴(yán)重肝腎功能損害者不能夠參加本試驗(yàn)。
二、用藥方案參加本試驗(yàn)的患者共有252例，將所有患者按照血壓、血脂水平和冠狀動(dòng)脈狹窄的程度隨機(jī)分為安慰劑對(duì)照組、單硝酸異山梨酯組、普伐他汀組、單硝酸異山梨酯+普伐他汀單次給藥組和單硝酸異山梨酯+普伐他汀分次給藥組。單硝酸異山梨酯組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg。普伐他汀組患者每晚睡前服用普伐他汀40mg。單硝酸異山梨酯+普伐他汀單次給藥組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg，每晚睡前服用普伐他汀40mg。單硝酸異山梨酯+普伐他汀分次給藥組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg，并每天服用普伐他汀40mg，分二至三次服用。
對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，免費(fèi)提供所有服用的藥物，以保證用藥的依從性。將未按照用藥方案服藥的患者剔除本試驗(yàn)。有246例患者堅(jiān)持按照用藥方案服藥，6例患者由于改服其它藥物或藥物不良反應(yīng)等原因而退出本試驗(yàn)。
三、觀察指標(biāo)4年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)等急性心臟事件而需住院治療的人數(shù)和發(fā)生百分率。
四、試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)照組相比較，普伐他汀單獨(dú)使用對(duì)高血脂伴冠狀動(dòng)脈I～I(xiàn)I級(jí)粥樣硬化的患者4年內(nèi)發(fā)生急性心臟事件的發(fā)生率并沒(méi)有顯著的優(yōu)勢(shì)，單硝酸異山梨酯小劑量間歇式服用的效果也不是十分理想。而聯(lián)合用藥取得了明顯的協(xié)同性作用，并且分次給藥組患者3年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人數(shù)比單次給藥組顯著減少。我們的試驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著在含有硝酸異山梨酯和洛伐他汀的藥物組合物制劑中，硝酸異山梨酯可作為速釋成分，而洛伐他汀可作為緩釋成分，這樣的復(fù)方制劑對(duì)患者可能產(chǎn)生最佳的治療效果。具體的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.普伐他汀單硝酸異山梨酯聯(lián)用對(duì)I～I(xiàn)I級(jí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的一級(jí)預(yù)防效果

##與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
※與普伐他汀組相比較，P＜0.05.※※與普伐他汀組相比較，P＜0.01.
☆☆與單次給藥組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例2.
洛伐他汀與硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)防治療效果一、病例選擇根據(jù)世界衛(wèi)生組織的“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，確診的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者。所選患者均為心絞痛程度較輕的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，可以在家自己常規(guī)服藥，不必住院治療。有嚴(yán)重肝腎功能損害者不能夠參加本試驗(yàn)。
二、用藥方案參加本試驗(yàn)的患者共有232例，將所有患者按照年齡和一周內(nèi)心絞痛發(fā)作的次數(shù)(胸悶時(shí)間長(zhǎng)于30min者亦計(jì)為一次)隨機(jī)分為硝酸異山梨酯組、洛伐他汀組、硝酸異山梨酯+洛伐他汀單次給藥組和硝酸異山梨酯+洛伐他汀分次給藥組。硝酸異山梨酯組的患者每天清晨服用硝酸異山梨酯5mg。洛伐他汀組患者每晚睡前服用洛伐他汀30mg。硝酸異山梨酯+洛伐他汀單次給藥組的患者每天清晨服用硝酸異山梨酯5mg，每晚睡前服用洛伐他汀30mg。硝酸異山梨酯+洛伐他汀分次給藥組的患者每天清晨服用硝酸異山梨酯5mg，并每天分三次服用洛伐他汀30mg。所有患者在參加本試驗(yàn)前2周停服其他藥物。
由于硝酸異山梨酯是最為常用的抗心絞痛藥物，洛伐他汀是降脂效果很好的藥物，可以用于心肌缺血性疾病的預(yù)防治療，它們臨床療效確切，考慮到患者的利益，未設(shè)安慰劑對(duì)照組。對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，免費(fèi)提供所有服用的藥物，以保證用藥的依從性。將未按照用藥方案服藥的患者剔除本試驗(yàn)。有198例患者堅(jiān)持按照用藥方案服藥，34例患者由于改服其它藥物或藥物不良反應(yīng)等原因而退出本試驗(yàn)。對(duì)在參加本試驗(yàn)20周以后由于發(fā)展成為不穩(wěn)定性心絞痛或發(fā)生急性心肌梗死的患者，住院期間可以根據(jù)患者實(shí)際情況改用其它用藥方案或采取其它非藥物治療措施，從而完成本試驗(yàn)。一直病情穩(wěn)定的患者可堅(jiān)持用藥至第156周。
三、觀察指標(biāo)(1)用藥前和用藥后第2周、第20周的周三取血測(cè)定血漿總膽固醇酯(TC)水平和血漿cTnT(肌動(dòng)蛋白ATP酶抑制亞單位)活性；(2)用藥前1周內(nèi)和用藥后第2周、第20周內(nèi)心絞痛的發(fā)作次數(shù)；(3)3年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)等急性心血管事件而需住院治療的人數(shù)和發(fā)生百分率。
四、試驗(yàn)結(jié)果與用藥前相比較，各治療組用藥后20周內(nèi)各指標(biāo)的變化表明均取得了顯著的療效；硝酸異山梨酯間歇式小劑量每日清晨一次給予5mg的給藥方式在不影響高血脂水平的情況下，對(duì)預(yù)防心絞痛的發(fā)作起到了顯著的效果，我們的試驗(yàn)結(jié)果表明，硝酸異山梨酯的這種給藥方式在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生耐受性(我們觀察了20周)，而且比洛伐他汀組起效更為迅速。硝酸異山梨酯與洛伐他汀聯(lián)合使用的單次給藥組和分次給藥組血漿cTnT活性的降低和心絞痛的發(fā)作次數(shù)的減少尤為顯著，而且分次給藥組患者3年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人數(shù)比單次給藥組顯著減少。但檢測(cè)到的血漿總膽固醇(TC)水平結(jié)果表明，睡前單次給藥組的TC水平明顯低于分次給藥組的TC水平，這與洛伐他汀發(fā)揮降血脂作用的時(shí)間主要在夜間有關(guān)。這種意想不到的看似矛盾的結(jié)果恰好說(shuō)明了洛伐他汀在血液中存在較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的血藥濃度對(duì)于預(yù)防心絞痛發(fā)作的重要意義?？傊?，我們的試驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著在含有硝酸異山梨酯和洛伐他汀的藥物組合物制劑中，硝酸異山梨酯可作為速釋成分，而洛伐他汀可作為緩釋成分，這樣的復(fù)方制劑對(duì)患者可能產(chǎn)生最佳的治療效果。具體的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.洛伐他汀與硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)防治療效果

*與用藥前相比較，P＜0.05.**與用藥前相比較，P＜0.01.
#與硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05.##與硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01※與洛伐他汀組相比較，P＜0.05.※※與洛伐他汀組相比較，P＜0.01.
☆與單次給藥組相比較，P＜0.05.☆☆與單次給藥組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例3.
辛伐他汀與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)防治療效果一、病例選擇同臨床試驗(yàn)2。
二、用藥方案參加本試驗(yàn)的患者共有253例，將所有患者按照年齡和一周內(nèi)心絞痛發(fā)作的次數(shù)(胸悶時(shí)間長(zhǎng)于30min者亦計(jì)為一次)隨機(jī)分為單硝酸異山梨酯組、辛伐他汀組、單硝酸異山梨酯+辛伐他汀單次給藥組和單硝酸異山梨酯+辛伐他汀多次給藥組。單硝酸異山梨酯組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg。辛伐他汀組患者每晚睡前服用辛伐他汀15mg。單硝酸異山梨酯+辛伐他汀單次給藥組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg，每晚睡前服用辛伐他汀15mg。單硝酸異山梨酯+辛伐他汀多次給藥組的患者每天清晨服用單硝酸異山梨酯10mg，每天分三次服用辛伐他汀15mg。所有患者在參加本試驗(yàn)前2周停服其他藥物。
由于單硝酸異山梨酯是最為常用的抗心絞痛藥物，辛伐他汀是降脂效果很好的藥物，可以用于心肌缺血性疾病的預(yù)防治療，它們臨床療效確切，考慮到患者的利益，未設(shè)安慰劑對(duì)照組。對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，免費(fèi)提供所有服用的藥物，以保證用藥的依從性。將未按照用藥方案服藥的患者剔除本試驗(yàn)。有215例患者堅(jiān)持按照用藥方案服藥，38例患者由于改服其它藥物或藥物不良反應(yīng)等原因而退出本試驗(yàn)。對(duì)在參加本試驗(yàn)20周以后由于發(fā)展成為不穩(wěn)定性心絞痛或發(fā)生急性心肌梗死的患者，住院期間可以根據(jù)患者實(shí)際情況改用其它用藥方案或采取其它非藥物治療措施，從而完成本試驗(yàn)。一直病情穩(wěn)定的患者可堅(jiān)持用藥至第156周。
三、觀察指標(biāo)同臨床試驗(yàn)2。
四、試驗(yàn)結(jié)果與用藥前相比較，各治療組用藥后20周內(nèi)各指標(biāo)的變化表明均取得了顯著的療效；單硝酸異山梨酯間歇式小劑量每日清晨一次給予10mg的給藥方式在不影響高血脂水平的情況下，對(duì)預(yù)防心絞痛的發(fā)作起到了顯著的效果，我們的試驗(yàn)結(jié)果表明，單硝酸異山梨酯的這種給藥方式在很長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)不會(huì)產(chǎn)生耐受性(我們觀察了20周)，而且比辛伐他汀組起效更為迅速。單硝酸異山梨酯與辛伐他汀聯(lián)合使用的單次給藥組和分次給藥組血漿cTnT活性的降低和心絞痛的發(fā)作次數(shù)的減少尤為顯著，而且分次給藥組患者3年內(nèi)發(fā)展為不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)或急性心肌梗死(AMI)的人數(shù)比單次給藥組顯著減少。但檢測(cè)到的血漿總膽固醇(TC)水平結(jié)果表明，睡前單次給藥組的TC水平明顯低于分次給藥組的TC水平，這與辛伐他汀發(fā)揮降血脂作用的時(shí)間主要在夜間有關(guān)。這種意想不到的看似矛盾的結(jié)果恰好說(shuō)明了辛伐他汀在血液中存在較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的血藥濃度對(duì)于預(yù)防心絞痛發(fā)作的重要意義。總之，我們的試驗(yàn)結(jié)果預(yù)示著在含有單硝酸異山梨酯和辛伐他汀的藥物組合物制劑中，單硝酸異山梨酯可作為速釋成分，而辛伐他汀可作為緩釋成分，這樣的復(fù)方制劑對(duì)患者可能產(chǎn)生最佳的治療效果。具體的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.辛伐他汀與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的預(yù)防治療效果

*與用藥前相比較，P＜0.05.**與用藥前相比較，P＜0.01.
#與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.05.##與單硝酸異山梨酯組相比較，P＜0.01.
※與辛伐他汀組相比較，P＜0.05.※※與辛伐他汀組相比較，P＜0.01.
☆與單次給藥組相比較，P＜0.05.☆☆與單次給藥組相比較，P＜0.01.
實(shí)施例4羅蘇伐他汀與硝酸甘油聯(lián)用對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療效果硝酸酯類(lèi)藥物與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)防治療取得了意想不到的理想效果，根據(jù)臨床試驗(yàn)1和2的試驗(yàn)結(jié)果，我們繼續(xù)考察了兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者療效。
一、病例選擇根據(jù)世界衛(wèi)生組織的“缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”，確診的不穩(wěn)定型心絞痛患者。并排除有嚴(yán)重肝腎功能損害的患者或急性心肌梗死、重度心力衰竭、心源性休克、重度或不能控制的高血壓患者。
二、用藥方案將165例住院的不穩(wěn)定型心絞痛患者按照心肌缺血面積和心絞痛發(fā)作次數(shù)均衡的原則，隨機(jī)分為硝酸甘油組、羅蘇伐他汀組和硝酸甘油+羅蘇伐他汀組。硝酸甘油組每12小時(shí)靜脈滴注給予硝酸甘油2.5mg，羅蘇伐他汀組每12小時(shí)給予羅蘇伐他汀5mg，硝酸甘油+羅蘇伐他汀組每12小時(shí)靜脈滴注給予硝酸甘油2.5mg，口服給予羅蘇伐他汀5mg。所有患者在入院前4周內(nèi)均未使用調(diào)脂藥物。所有患者在使用本給藥方案用藥滿1周后，可根據(jù)患者的具體病情(如血壓、心率、心功能、心絞痛發(fā)作次數(shù)和心肌缺血程度等)和臨床檢驗(yàn)指標(biāo)調(diào)整用藥方案，適當(dāng)調(diào)整硝酸甘油用量或加用其他藥物，如β-受體阻滯劑等，硝酸甘油組的患者可以加用羅蘇伐他汀，羅蘇伐他汀組的患者也可以加用硝酸甘油。2周內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或急性冠脈綜合征等急性心血管事件的患者可根據(jù)具體病情采取各種治療措施。
三、觀察指標(biāo)各組患者用藥前和用藥后第1周心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、缺血性心電圖的變化；測(cè)定各組患者用藥前和用藥后第6天的血清cTnT濃度；對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，觀察6個(gè)月內(nèi)(包括住院期間)發(fā)生急性心血管事件或因心肌梗死而發(fā)生心衰、肺水腫的人數(shù)和發(fā)生百分率。
四、療效判定(1)心絞痛癥狀基本消失或發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間減少80％為顯效，減少50％～80％為有效，減少小于50％為無(wú)效；(2)靜息心電圖原有缺血性ST段恢復(fù)正常或回升＞0.1mv為顯效，ST段回升0.05～0.1mv或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺＞50％為有效，達(dá)不到上述指標(biāo)者為無(wú)效。
五、試驗(yàn)結(jié)果與用藥前相比較，硝酸甘油組和硝酸甘油與羅蘇伐他汀聯(lián)合用藥組的血清cTnT濃度有了顯著的降低，羅蘇伐他汀組有下降的趨勢(shì)，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合用藥組的血清cTnT濃度下降最為明顯，與硝酸甘油組、羅蘇伐他汀組用藥后水平相比較，均有顯著的差異。另外，聯(lián)合用藥組在缺血性心電圖改善和心絞痛緩解方面與硝酸甘油組、羅蘇伐他汀組相比較，均有顯著的差異，取得了意想不到的的療效。6個(gè)月隨訪的試驗(yàn)結(jié)果表明，在發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛的早期，及時(shí)聯(lián)合使用硝酸甘油和羅蘇伐他汀，可以有效的降低遠(yuǎn)期發(fā)生心血管事件的發(fā)生率。具體結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.羅蘇伐他汀與硝酸甘油聯(lián)合使用對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療效果

*與用藥前相比較，P＜0.05.**與用藥前相比較，P＜0.01.
##與硝酸甘油組相比較，P＜0.01.
※※與羅蘇伐他汀組相比較，P＜0.01.
以下實(shí)施例是含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物的復(fù)方制劑。以下均為1000片的處方量。
實(shí)施例5單硝酸異山梨酯洛伐他汀緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 15g淀粉 55gL-HPC25g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g處方B洛伐他汀 35gHPMC-4M 30gHPMC-15M 40g微晶纖維素 20gPVP 8g微粉硅膠 35g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和淀粉、L-HPC分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的洛伐他汀、HPMC--4M、HPMC--15M、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例6單硝酸異山梨酯阿托伐他汀片單硝酸異山梨酯 10g阿托伐他汀 20g淀粉 60g微晶纖維素 100gL-HPC30gPVP 5g
10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方中的單硝酸異山梨酯、阿托伐他汀、淀粉、微晶纖維素、L-HPC和PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例7硝酸異山梨酯普伐他汀緩釋片處方A硝酸異山梨酯 5g淀粉 100g羧甲基淀粉鈉 10g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1g處方B普伐他汀 15g十六醇 10g單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 40g叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA) 0.05g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的硝酸異山梨酯和淀粉、羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的普伐他汀、十六醇、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素和叔丁基-4-羥基苯甲醚分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例8
單硝酸異山梨酯羅蘇伐他汀緩釋片處方A單硝酸異山梨酯 20g微晶纖維素 100g豫膠化淀粉 10g10％淀粉漿 適量滑石粉 1g處方B羅蘇伐他汀 5g乙基纖維素 15g單硬脂酸甘油酯 20g微晶纖維素 40gPVP 8g8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量硬脂酸鎂 2g制備工藝將處方A中的單硝酸異山梨酯和微晶纖維素、豫膠化淀粉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，50℃以下烘干，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻；將處方B中的羅蘇伐他汀、乙基纖維素、單硬脂酸甘油酯、微晶纖維素、PVP分別過(guò)100目篩，混勻、加8％PVPk30無(wú)水乙醇溶液適量制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓制雙層片即得。
實(shí)施例9硝酸異山梨酯氟伐他汀膠囊硝酸異山梨酯 8g氟伐他汀 20g乳糖 15g微晶纖維素 35g羧甲基淀粉鈉 10g10％淀粉漿 適量制備工藝將處方中的硝酸異山梨酯、氟伐他汀、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過(guò)100目篩，混勻、加10％淀粉漿適量制粒，60℃以下烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例10單硝酸異山梨酯、普伐他汀緩釋膠囊處方A單硝酸異山梨酯 15g空白丸芯 200g羧甲基纖維素鈉 10g羧甲基淀粉鈉 40g7％PVP乙醇溶液 適量制備工藝將單硝酸異山梨酯、賴諾普利過(guò)160目篩，羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉過(guò)100目篩，處方量稱(chēng)取，混溶于7％PVP乙醇溶液中(溶劑為60-70％乙醇)。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL(入風(fēng)風(fēng)門(mén)壓力)3bar，CAP1(霧化壓力)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度5rpm，蠕泵14％，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速130rpm，50℃烘干。
處方B(一)含藥丸芯的制備普伐他汀 80g空白丸芯 200g7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇) 適量制備工藝將普伐他汀過(guò)160目篩，處方量稱(chēng)取，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL 2bar，CAP10.6bar，倒入空白丸芯，造粒。下料速度4rpm，蠕泵13％，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速145rpm，噴7％PVP溶液(溶劑為90％乙醇)，50℃烘干。造粒結(jié)束。
含藥丸芯 500g
丙烯酸樹(shù)脂RS10015g丙烯酸樹(shù)脂RL10010g聚乙二醇-6000 1.5g滑石粉 3g95％乙醇 適量制備工藝處方量稱(chēng)取含藥丸芯，倒入下料斗中。開(kāi)造粒包衣機(jī)，入風(fēng)壓力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入風(fēng)溫度30℃，轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速180rpm，蠕泵8％，噴入丙烯酸樹(shù)脂RS 100與丙烯酸樹(shù)脂RL 100的乙醇溶液。包衣結(jié)束。
將處方A和處方B所得的含藥小丸按照重量比為1∶1進(jìn)行膠囊填充即可。本實(shí)施例中的丙烯酸樹(shù)脂可以用相同數(shù)量的聚乙烯醇或者乙烯-醋酸乙烯共聚物代替。
實(shí)施例11匹伐他汀硝酸異山梨酯復(fù)方分散片匹伐他汀 30g硝酸異山梨酯 3g羧甲基纖維素鈣 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g微晶纖維素 140g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 6g制備工藝將處方量的硝酸異山梨酯和匹伐他汀過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素過(guò)80目篩，混勻后加入適量10％淀粉漿制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。
實(shí)施例12洛伐他汀硝酸甘油復(fù)方分散片辛伐他汀 10g硝酸甘油 0.5g
交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 120g微晶纖維素 70g維生素E5g硬脂酸鎂 2g制備工藝同實(shí)施例11。
實(shí)施例13辛伐他汀硝酸甘油復(fù)方軟膠囊處方A羅蘇伐他汀 15g硝酸甘油 0.2g聚乙二醇400200gPEG-3油酸酯20g維生素E2g處方B甘油 80g明膠 30g水 90g制備工藝將羅蘇伐他汀過(guò)100目篩，稱(chēng)取處方量的羅蘇伐他汀和硝酸甘油，加入處方量的聚乙二醇400中，攪拌使溶解，再加入處方量的PEG-3油酸酯，攪拌均勻。
稱(chēng)取處方量的明膠、甘油和水，80℃配制明膠液，備用。
將藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)壓制成軟膠囊，在25％的相對(duì)濕度、30℃溫度下鼓風(fēng)進(jìn)行干燥24小時(shí)。用無(wú)水乙醇清洗膠囊后用振蕩篩分離不合格品，即可得半成品，雙鋁包裝得成品。
實(shí)施例14辛伐他汀單硝酸異山梨酯復(fù)方軟膠囊處方A辛伐他汀 30g
單硝酸異山梨酯 5g丙二醇 90gPEG-60異硬脂酸甘油酯 130g叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA) 0.05g處方B甘油 60g明膠 40g水 80g制備工藝同實(shí)施例13。
實(shí)施例15單硝酸異山梨酯阿托伐他汀滴丸(為5000粒滴丸的用量)單硝酸異山梨酯 30g阿托伐他汀 20gPEG-2000 50gPEG-4000 50g制備工藝稱(chēng)取處方量過(guò)100目篩的單硝酸異山梨酯和阿托伐他汀，加入已在水浴上加熱熔融的含處方量的聚乙二醇4000(PEG-2000)、聚乙二醇2000(PEG-4000)的混合液中，充分?jǐn)嚢?，使之混勻，裝入滴瓶中，于95±2℃的條件下滴制；滴入盛有4-6℃的甲基硅油的玻璃冷凝柱內(nèi)，成型后取出，用吸水紙吸去黏附的甲基硅油，即得。
實(shí)施例16單硝酸異山梨酯洛伐他汀滴丸(為5000粒滴丸的用量)單硝酸異山梨酯 20g洛伐他汀 40gPEG-1500 50gPEG-6000 50g吐溫-805g
制備工藝同實(shí)施例15。
權(quán)利要求
1.一種用于心絞痛預(yù)防和穩(wěn)定型心絞痛治療的藥物組合物制劑，其特征在于它含有硝酸酯類(lèi)藥物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物制劑，其特征在于硝酸酯類(lèi)藥物優(yōu)選為速釋成分，HMG-CoA還原酶抑制劑優(yōu)選為緩釋成分。
3.如權(quán)利要求1所述的硝酸酯類(lèi)藥物，它們是單硝酸異山梨酯(IsosorbideMononitrate)、硝酸異山梨酯(Isosorbide Dinitrate)或硝酸甘油(Nitroglycerin)中的任意一種或一種以上。
4.如權(quán)利要求1所述的HMG-CoA還原酶抑制劑，它們是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(flulatatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)中的任意一種或一種以上。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物制劑，其特征在于它優(yōu)選為普通片、緩釋片、分散片、膠囊、緩釋膠囊、軟膠囊或滴丸。
6.如權(quán)利要求5所述的普通片、分散片或膠囊，其特征在于除含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物外，還含有下列輔料中的一種或多種，它們是淀粉、L-HPC、硬脂酸鎂、微晶纖維素、PVP、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉。
7.如權(quán)利要求5所述的緩釋片或緩釋膠囊，其特征在于除含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物外，還含有緩釋輔料十六醇、十八醇、HPMC-4M、HPMC-15M、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂RS100、丙烯酸樹(shù)脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求5所述的軟膠囊，其特征在于除含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物外，還含有維生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明膠、丙二醇或PEG-60異硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
9.如權(quán)利要求5所述的滴丸，其特征在于除含有硝酸酯類(lèi)藥物和他汀類(lèi)藥物外，還含有PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000或PEG-6000中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者心絞痛預(yù)防和慢性穩(wěn)定型心絞痛治療的藥物組合物，它含有硝酸酯類(lèi)藥物和HMG－CoA還原酶抑制劑兩種活性成分。臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，兩種活性成分取得了意想不到的效果和顯著的協(xié)同性作用，這對(duì)于心肌缺血性疾病患者預(yù)防和及早治療具有重要的意義，在很大程度上改善了冠心病患者的預(yù)后。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1827169SQ20051000861
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司