專利名稱：抗病毒苯并咪唑化合物的新晶體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景本發(fā)明涉及抗病毒化合物5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(也稱作1263W94；式(Ⅰ)化合物)的無水晶體形式和溶劑合物、包含該化合物的無水晶體形式和溶劑合物的藥用制劑、以及它們在治療中的用途。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(1263W94)是在藥物治療中有用的苯并咪唑衍生物。WO96/01833公開了5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑及其在治療或預(yù)防病毒感染如皰疹病毒所致的那些感染中的用途。在WO96/01833中公開的該化合物是無定形、非晶體、吸濕性的物質(zhì)。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的結(jié)構(gòu)是下列結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物 現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備新的晶體形式和溶劑合物的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明的新的晶體形式和溶劑合物比WO96/01833公開的無定形形式具有更好的熱動力學(xué)上的穩(wěn)定性。本發(fā)明的新的晶體形式和溶劑合物具有的又一優(yōu)點是它們基本沒有吸濕性。這些晶體形式和溶劑合物具有很好的貯藏特性并易于配制成藥用組合物制劑如片劑、膠囊以及液相系統(tǒng)。這些晶體形式和溶劑合物可以用X-射線粉末衍射圖來進(jìn)行特征鑒定。
附圖簡述

圖1．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18中闡述的步驟獲得。
圖2．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅱ的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18中闡述的步驟獲得。
圖3．式(Ⅰ)化合物的乙醇化物的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18中闡述的步驟獲得。
圖4．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅳ的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18闡述的步驟獲得。
圖5．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅴ的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18中闡述的步驟獲得。
圖6．式(Ⅰ)化合物晶形Ⅵ的X-射線粉末衍射花樣。該花樣按照實施例18中闡述的步驟獲得。
本發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明其第一個方面是提供新晶體形式的式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ。晶形Ⅰ以圖1所示的X-射線粉末衍射花樣來表征，其通過正確校準(zhǔn)的、裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器的衍射儀獲得。在水或甲苯中使無定形式(Ⅰ)化合物和新晶體形式Ⅱ的混合物懸浮并在超過50℃的溫度下加熱以制備晶形Ⅰ。在加熱過程中，該懸浮液轉(zhuǎn)變成粘稠膠狀，后者繼續(xù)加熱轉(zhuǎn)變成固體。
本發(fā)明另一個方面是提供新的晶體形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅱ。晶形Ⅱ以圖2所示的X-射線粉末衍射花樣來表征，其通過正確校準(zhǔn)的、裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器的衍射儀獲得。通過無定形式(Ⅰ)化合物在甲醇和水或甲醇和甲苯的混合液中結(jié)晶或重結(jié)晶來制備晶形Ⅱ。該重結(jié)晶的初始產(chǎn)物為甲醇的溶劑合物，其在干燥中失去甲醇而產(chǎn)生晶型Ⅱ。
本發(fā)明另一個方面是提供自由流動的白色固體粉末的式(Ⅰ)化合物[后文稱作式(Ⅰ)化合物的“乙醇化物”或乙醇溶劑合物]。該乙醇化物以圖3所示的X-射線粉末衍射花樣來表征，其通過正確校準(zhǔn)的、裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器的衍射儀獲得。該乙醇化物可以由該化合物的乙醇和水或乙醇和甲苯的混合溶液制備。
本發(fā)明另一個方面是提供新晶體形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅳ。晶形Ⅳ以圖4表示的X-射線粉末衍射花樣來表征，其通過正確校準(zhǔn)的、裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器的衍射儀獲得。將無定形式(Ⅰ)化合物在水或甲苯中懸浮并在超過50℃的溫度下加熱可獲得晶形Ⅳ。晶形Ⅳ還可以通過將晶形Ⅱ在水中懸浮數(shù)月來獲得。
本發(fā)明另一個方面是提供新的晶體形式的式(Ⅰ)化合物，晶形Ⅴ。晶形Ⅴ以圖5所示的X-射線粉末衍射花樣來表征，其通過正確校準(zhǔn)的、裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器的衍射儀獲得。在70℃左右的溫度下加熱并快速攪拌2小時以上的條件下，可將水逐漸加入到無定形式(Ⅰ)化合物中來制備晶形Ⅴ。加熱后于65-70℃下再攪拌7小時，此加熱和攪拌可以是斷續(xù)的。令該混合物在室溫下靜置2.5天。然后可過濾該混合物。所得顆粒狀白色固體殘留物可以在空氣干燥過夜。還可以將晶形Ⅰ和晶形Ⅱ的混合水漿液在90℃下加熱20分鐘來制備晶形Ⅴ。也可以通過將式(Ⅰ)化合物的其它晶形或溶劑合物，(優(yōu)選晶形Ⅵ或乙醇化物)在乙腈中增溶并使該溶液在環(huán)境溫度下靜置直至晶形Ⅴ從溶液中沉淀出來來制備晶形Ⅴ。
本發(fā)明另一個方面是提供兩種或兩種以上的本發(fā)明的無水晶體形式和/或溶劑合物的式(Ⅰ)化合物的混合物，或無定形物質(zhì)與一種或多種本發(fā)明的無水晶體形式和/或溶劑合物的式(Ⅰ)化合物的混合物。該式(Ⅰ)化合物可以通過酸/堿沉淀而分離。
此處所用的術(shù)語“溶劑合物”是可變化學(xué)計量形式溶質(zhì)[式(Ⅰ)化合物]和溶劑的絡(luò)合物。舉例來說，溶劑包括水、甲醇、乙醇、或乙酸。如未指明其它晶形或溶劑合物，后文中的式(Ⅰ)化合物是指無定形形式的化合物。
本發(fā)明中的多種無水晶體形式和溶劑合物的X-射線粉末衍射花樣采用在物理性質(zhì)領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)和設(shè)備測定。圖1-6的衍射花樣是以裝配有使用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器和自動化發(fā)射狹縫的Philips X-Pert MPD衍射儀系統(tǒng)測得的。氙正比計數(shù)器用作檢測器。用于獲得X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)的樣品采用直徑16mm的載樣器通過常規(guī)反填充樣品制備技術(shù)制備，其厚度約2mm。
每種晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇合物的粉末樣品分別用于獲得圖1、2、4、5、6和3的X-射線粉末衍射花樣。各種晶形和溶劑合物的X-射線衍射花樣對于特定晶形均是獨特的。各種無水晶形和溶劑合物均呈現(xiàn)出一套獨特的衍射峰，其可以2θ角[°]、d-間隔[]和/或相對峰強度表示。
2θ衍射角和相應(yīng)的d-間隔值表示X-射線粉末衍射花樣上各種峰的位置。采用Bragg方程式由觀察到的2θ角和銅Kα1的波長計算d-間隔值。在所采用的特定衍射儀和分析樣品制備技術(shù)基礎(chǔ)上觀察到的2θ角和d-間隔預(yù)期僅有輕微的變化。相對峰強度預(yù)期變化較大。鑒別化合物的精確晶形應(yīng)當(dāng)主要依據(jù)2θ角或d-間隔而相對峰強度的重要性較小。在晶形混合物中，各晶形的最強衍射峰可能疊蓋另一種晶形的衍射峰。在晶形混合物中，鑒別的基礎(chǔ)可以是存在不被其它晶形疊蓋的弱強度峰。對于鑒別5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ，最強的單個2θ角特征峰出現(xiàn)在2.57度，或34.35的d-間隔。對于鑒別5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇化物，最強的單個2θ角特征峰出現(xiàn)在6.63度或13.33的d-間隔。對于鑒別5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅳ，最強的單個2θ角特征峰出現(xiàn)在11.78度或7.51的d-間隔。
依據(jù)多重2θ角或多重d-間隔鑒別本發(fā)明的各種無水晶體形式和/或溶劑合物可能是值得考慮的。5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的各種無水晶體形式和/或溶劑合物也可以通過存在多重2θ角特征峰鑒別包括二、三、四、五、六、七、八、九、或十個特定晶形的合適的特征2θ角。通常晶形Ⅰ可以通過存在至少五個出現(xiàn)在下列以2θ角表示的位置上的X-射線衍射峰鑒別7.90、10.39、14.63、15.79、20.75、21.99、22.77、24.14、24.71和25.97度。通常晶形Ⅱ可以通過存在至少五個出現(xiàn)在下列以2θ角表示的位置上的X-射線衍射峰鑒別7.91、17.33、18.23、19.60、21.88、23.24、23.92、25.27、27.70、和29.21度。乙醇合物可以通過存在至少五個出現(xiàn)在下列以2θ角表示的位置上的X-射線衍射峰鑒別9.07、10.38、15.95、17.72、20.75、21.37、22.96、23.93、25.40和29.05度。晶形Ⅳ可以通過存在至少五個出現(xiàn)在下列以2θ角表示的位置上的X-射線衍射峰鑒別9.29、16.04、18.67、22.06、22.68、23.34、24.40、29.64、30.92和31.62度。晶形Ⅴ可以通過存在至少五個出現(xiàn)在下列以2θ角表示的位置上的X-射線衍射峰鑒別13.30、18.13、18.78、20.41、21.75、23.02、26.87、28.34、28.55和30.22度。
前述每個2θ角的賦值和d-間隔均存在一定的誤差界限。在d-間隔測定中誤差隨衍射掃描角度的增大或d-間隔減小而減小。在前述晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的2θ角中，前述各峰值的誤差界限約為+0.05度。在前述晶形Ⅱ的2θ角中，前述各個峰值的誤差界限約為+0.09度。晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的d-間隔值的誤差界限約為+0.05埃。晶形Ⅱ的d-間隔值的誤差界限約為+0.09埃。
因為2θ角和d-間隔的賦值可能有一定的誤差界限，比較X-射線粉末衍射花樣以鑒別特定晶形的優(yōu)選方法是將未知晶形的X-射線粉末衍射花樣疊置到已知晶形的X-射線粉末衍射花樣上。例如，一位本領(lǐng)域的技術(shù)人員可將采用此處所述方法獲得的未知晶形的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的X-射線粉末衍射花樣，重疊到圖1上，并容易地判斷未知晶形的X-射線粉末衍射花樣是否與晶形Ⅰ的X-射線粉末衍射花樣基本相同。如果X-射線粉末衍射花樣與圖1實際相同，則此前未知的晶形可容易和準(zhǔn)確地鑒定為晶形Ⅰ。分別將X-射線粉末衍射花樣重疊到圖2、4、5或3上，同樣的技術(shù)可用于判斷未知晶形是否為晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇合物中的任何一種。
盡管2θ角或d-間隔是鑒定某特定晶形的基本方法，但也可能需要比較相對峰強度。如前所述，相對峰強度隨著所采用的衍射儀和分析樣品的制備方法而變化。該相對峰強度是以最強峰峰強度的相對強度表示的。X-衍射圖的強度單位是計數(shù)值/秒。絕對計數(shù)值=計數(shù)值/時間×計數(shù)時間=計數(shù)值/秒×10秒。
在后述實施例18的方法獲得的十五個最強峰中，就2θ角、d-間隔[]和相對峰強度[Ⅰ]而論，5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ顯示出下列X-射線衍射花樣特征
1誤差界限=約+0.055,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(3-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ也以下列由后述實施例18的方法獲得的十五個最強峰的2θ角、d-間隔和相對峰強度來表征。
1誤差界限=約+0.09晶形Ⅱ還呈現(xiàn)出下列2θ角7.9,10.9,16.1,17.3,18.2,19.6,21.9,23.9度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇化物又以下列由后述實施例18的方法獲得的十五個最強峰的2θ角、d-間隔和相對峰強度為特征。
1誤差界限=約±0.05該乙醇化物還呈現(xiàn)出在下列2θ角6.6,9.1,9.4,10.4,11.0,14.7,16.0,17.2,17.7,18.3,20.8,21.4,23.0,23.9,25.4,27.7,29.1度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅳ也以下列以后述實施例18的方法獲得的十五個最強峰的2θ角、d-間隔和相對峰強度為特征。
1誤差界限=約+0.05晶形Ⅳ還呈現(xiàn)出在下列2θ角7.5,9.3,11.8,16.0,18.7,19.4,19.5,22.1,22.7,24.4,29.6,30.9度上的基本峰。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的晶形Ⅴ也以下列由后述實施例18的方法獲得的十五個最強峰的2θ角、d-間隔和相對峰強度為特征。
1誤差界限=約+0.05晶形Ⅴ還呈現(xiàn)出在下列20角9.1,9.3,10.7,13.3,17.0,18.1,18.8,20.4,21.8,26.9,28.6,30.2度上的基本峰。
根據(jù)上述晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物的Ⅹ-射線粉末衍射花樣特征和此處所述的獲得這些Ⅹ-射線粉末衍射花樣的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地鑒別5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的各種無水晶體形式或溶劑合物。本領(lǐng)域的這些技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)懂得，以此處所述方法獲得的任何特定的無水晶體形式或溶劑合物的Ⅹ-射線粉末衍射花樣均可能出現(xiàn)其它的峰。上述表格列舉了十五個最強峰，它們是特定晶體形式或溶劑合物的特征峰。這些表格不能被解釋成已列舉了特定晶形或溶劑合物呈現(xiàn)的所有峰。
其它物理特性鑒定方法也可以用于鑒定本發(fā)明的這些無水晶體形式或溶劑合物。例如，熔點、差示掃描量熱法、紅外光譜和吸濕性都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的可用于晶體形式或溶劑合物物理特性鑒定的方法?？梢詥为毣蚵?lián)合使用這些技術(shù)以表征給定的無水晶體形式或溶劑合物。
本發(fā)明同時涉及式(Ⅰ)化合物的純品形式的無水晶體形式或溶劑合物以及與其它晶形或溶劑合物的混合物。例如，晶形Ⅰ可以與任何一種或多種晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇化物混合。此外晶形Ⅰ還可以與無定形的式(Ⅰ)化合物混合。在另一個實施方案中，晶形Ⅰ同時與無定形的式(Ⅰ)化合物以及一種或一種以上的其它晶形或溶劑合物(包括晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇化物)混合。類似地，任何晶形Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇化物均可與其它晶形或溶劑合物和/或無定形物質(zhì)形成混合物。本發(fā)明的另一個實施方案是晶形Ⅰ和Ⅴ的混合物。本發(fā)明的另一個實施方案是晶形Ⅱ和無定形物質(zhì)的混合物。本發(fā)明的另一個實施方案是晶形Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ的混合物。本發(fā)明的另一個實施方案是晶形Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ以及無定形物質(zhì)的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明預(yù)期的兩種或兩種以上的無水晶體形式或溶劑合物的其它混合物。
本發(fā)明特別考慮到前述任何無水晶體形式或溶劑合物與一種或一種以上的無定形式(Ⅰ)化合物、和/或其它無水晶體形式和溶劑合物的混合物。應(yīng)當(dāng)理解某一特定無水晶體形式或溶劑合物與無定形的式(Ⅰ)化合物、和/或其它晶體形式或溶劑合物的混合物可能導(dǎo)致一個或一個以上的前述那些特定晶形的X-射線粉末衍射花樣峰被掩蓋或缺少。對于分析這些晶形的混合物，本領(lǐng)域中已知的方法可用于精確鑒別混合物中存在或不存在某一特定的晶體形式。
除此以外，本發(fā)明的任何無水晶體形式或溶劑合物還可與水合晶體形式混合。例如任何一批含有式(Ⅰ)化合物無水晶體形式的產(chǎn)品中，可能也存在該化合物的水合晶體形式。
相應(yīng)地，本發(fā)明的另一方面提供無水晶體形式的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其包括以增溶溶劑處理無定形的式(Ⅰ)化合物以使一定量的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N或一種以上的無水晶體形式和/或溶劑合物。
本發(fā)明還提供無水晶體形式的式(Ⅰ)化合物的制備方法，所述方法包括下列步驟a)形成或提供游離堿或鹽形式的式(Ⅰ)化合物溶液；b)從溶液中分離式(Ⅰ)化合物并任選除去非結(jié)合(潮濕的、非溶劑化的)溶劑而存留基本干燥形式的式(Ⅰ)化合物；c)以增溶溶劑處理式(Ⅰ)化合物以使一定量的步驟b)中任選干燥的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o水晶體形式；以及d)分離該無水晶體形式。
該式(Ⅰ)化合物可以用本領(lǐng)域中已知的任何方法制備，但優(yōu)選WO96/01833公開的方法，后者在此通過引用全部接合到本文中。
式(Ⅰ)化合物的合成一般導(dǎo)致在反應(yīng)混合物中生成該化合物的溶液并可以從中分離并純化為固體產(chǎn)物。然后該式(Ⅰ)化合物可任選被干燥。一系列因素影響固體產(chǎn)物的晶體形式，而根據(jù)本發(fā)明調(diào)整分離條件和/或其后步驟以制備式(Ⅰ)化合物的某一特定無水晶體形式或溶劑合物、或兩種或兩種以上無水晶體形式或溶劑合物的混合物。
合適的增溶溶劑優(yōu)選水溶性有機溶劑并應(yīng)當(dāng)能夠充分增溶和一定量使用能夠保證部分增溶從而完成轉(zhuǎn)化和析出(例如從式(Ⅰ)化合物的水合晶體形式到所需的無水晶體形式)。最終溶劑有利地在真空條件下除去。
首次分離(上述步驟b)后的潮濕的式(Ⅰ)化合物優(yōu)選干燥(例如在約30℃至約70℃下)，以獲得基本干燥的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供晶體形式和溶劑合物的式(Ⅰ)化合物在藥物治療中的用途，例如，治療和預(yù)防，包括抑制動物(例如哺乳動物如人)病毒性疾病癥狀的復(fù)發(fā)。無水晶體形式或溶劑合物的式(Ⅰ)化合物在治療或預(yù)防諸如皰疹病毒感染的病毒性疾病中尤其有用，例如，CMV(巨細(xì)胞病毒)感染，以及由肝炎病毒B和肝炎病毒C導(dǎo)致的疾病。除用于人類的疾病治療外，無水晶體形式和溶劑合物的式(Ⅰ)化合物還可以給予其它動物(例如，對其它哺乳動物)以治療或預(yù)防病毒性疾病。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防病毒感染的方法，尤其是動物(例如哺乳動物如人)的皰疹感染、CMV感染以及由肝炎病毒B和肝炎病毒C引起的感染，其包括將有效抗病毒量的無水晶體形式或溶劑合物的式(Ⅰ)化合物給予動物。
本發(fā)明還提供無水晶體形式或溶劑合物的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療或預(yù)防病毒感染的藥物中的用途。
此處所用術(shù)語預(yù)防包括防止感染、防止綜合征發(fā)生以及防止綜合征復(fù)發(fā)。
無水晶體形式和溶劑合物的式(Ⅰ)化合物可通過任何適合所治療病癥的途徑給藥，但優(yōu)選的給藥途徑是口服。然而，應(yīng)當(dāng)理解優(yōu)選的給藥途徑可以變化，例如根據(jù)用藥者的狀況而變化。
對于各種前述效用和適應(yīng)癥，其活性成分(如前定義)的需要量取決于多種因素包括所治療病癥的嚴(yán)重情況和用藥者本人的情況并將最終由護理醫(yī)師或獸醫(yī)決定。然而總的來說，對于各種效用和適應(yīng)癥，合適的有效劑量范圍是每天0.01至250mg每公斤用藥者體重，最好是在每天0.1至100mg每公斤用藥者體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天0.5至30mg每公斤用藥者體重的范圍內(nèi)，尤其在每天1.0至30mg每公斤用藥者體重的范圍內(nèi)(如無其它說明，所有活性組分的重量均以式(Ⅰ)化合物游離堿計算)。該所需劑量優(yōu)選在全天內(nèi)以一、兩、三或四或更多次的亞劑量以適當(dāng)?shù)臅r間間隔給藥。這些亞劑量可以單位劑型給藥，例如，每個單位劑型中含有約10至1200mg、或50至500mg，優(yōu)選約20至500mg，并最優(yōu)選100至400mg活性成分。
當(dāng)活性組分可以單獨用藥時，其優(yōu)選以藥用制劑形式存在。該制劑含有上述定義的活性成分，以及一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑并任選其它治療組分。這些賦形劑必須是“可接受”的，即與其它制劑組分相容和不危害用藥者。
這些制劑包括那些適合于口服給藥的制劑并且方便地以藥學(xué)領(lǐng)域內(nèi)熟知的技術(shù)制備的單位劑型存在。這些方法包括結(jié)合活性成分和載體的步驟而后者包括一種或一種以上的輔助成分。一般地說，這些制劑的制備是使活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者均勻和緊密地結(jié)合，然后，如有必要的話，使產(chǎn)品成形。
本發(fā)明適合于口服的制劑可以各含預(yù)定量活性成分的粉末或顆粒、含水或不含水的溶液或懸浮液、或水包油乳液或油包水乳液的離散單位如膠囊、扁囊劑、顆粒小膠囊或片劑(例如可吞咽的、可分散的或可咀嚼的片劑)存在。這些活性成分還可以以丸劑、藥糖劑或糊劑存在。
片劑制備可以任選與一種或一種以上的輔助成分壓片或模制。壓片片劑制備可通過適當(dāng)?shù)臋C器將自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合壓片。模制片劑可以通過適當(dāng)?shù)臋C器將以液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物鑄模制備?？梢匀芜x包衣或刻痕的形式配制片劑以提供其中活性成分的緩釋或控釋。
除上述口服劑型外，這些無水晶形或溶劑合物還可以采用W096/01833中所述的載體和技術(shù)制備成適合局部、胃腸外給藥以及其它途徑給藥的制劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在這些無水晶形或溶劑合物基本完全溶解于溶劑的溶液態(tài)劑型的制備中，(例如用于胃腸外給藥)應(yīng)當(dāng)不再鑒定用于制備所述溶液的特定晶體形式。然而，通過將晶體形式或溶劑合物基本完全溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，各種無水晶體形式和溶劑合物均可以用于制備所述溶液。
優(yōu)選含有日劑量或每日亞劑量(如此前所述)或其合適分?jǐn)?shù)的活性成分的那些單位劑型。
應(yīng)當(dāng)理解除了上述特別提到的成分外，根據(jù)所涉及的制劑類型，本發(fā)明制劑還包括本領(lǐng)域中常用的其它成分，例如適合口服的那些制劑中可包括矯味劑或掩蓋口味的試劑。
下列實施例用作說明而決不限制本發(fā)明范圍。
實施例1產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖1。
實施例2產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖l。
實施例3產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖1。實施例45,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ將在甲苯(15ml)中的式(Ⅰ)化合物(2g)加熱回流19小時。在加熱過程中該懸浮液轉(zhuǎn)變成膠狀并在繼續(xù)加熱過程中固化。過濾收集該固體并于40℃下真空干燥得到式(Ⅰ)化合物。
實施例4產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖1。
實施例5產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖1。
實施例6產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖1。實施例75,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ?qū)⑹?Ⅰ)化合物(100g)加入到攪拌的甲苯/甲醇(4∶1,440ml)中并加熱到65℃得到清澈溶液。通過用線性洗滌(熱的甲苯/甲醇[4∶1,110ml,])的過濾使溶液清澈。該溶液加熱回到65℃并緩慢加入甲苯(4.5倍體積)，維持內(nèi)部溫度高于65℃。加液完成后，將該溶液在1小時內(nèi)冷卻至40℃并在40℃下老化。0.5小時后，在該混合物中植入晶形Ⅱ晶種然后再次老化4.5小時。該懸浮液在1小時內(nèi)冷卻至20℃并在20℃下老化12小時然后在1小時內(nèi)冷卻至5℃并老化3小時。過濾收集該固體，用甲苯(2×100ml)洗滌。該濕餅轉(zhuǎn)移至干燥器中并在20℃下真空干燥。
實施例7產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖2。
實施例8產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖2。
實施例9產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖2。
實施例11產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖3。
在式(Ⅰ)化合物從乙醇/水或乙醇/甲苯中重結(jié)晶得到的乙醇化物中，每摩爾的式(Ⅰ)化合物含有0.5摩爾的乙醇。
實施例12產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖3。
實施例13產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖4。
實施例14產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖5。
實施例15產(chǎn)品的X-射線粉末衍射花樣參見圖5。
特征實施例16產(chǎn)品(晶形Ⅵ)的X-射線粉末衍射花樣參見圖6。獲得下列測量2θ角、d-間隔、相對強度、以及米勒指數(shù)的數(shù)據(jù)表1:1263W94的晶形Ⅵ的X-射線粉末衍射
1誤差界限為約±0.05度。2誤差界限為約±0.053上述米勒指數(shù)、h、k和Ⅰ用于確定該晶體的一系列獨特的平行面。實施例17從乙酸乙酯/甲苯中結(jié)晶制備5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅵ將氫氧化鈉(2M,1790ml)加入到含有甲醇(179ml)的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(358g)的TMBE(1790ml)漿液中。在25-30℃下攪拌該溶液直至反應(yīng)完全。分離各層并進(jìn)一步以TBME(716ml)萃取水相。合并的有機溶液以10％鹽水(2×1790ml)洗滌。該有機溶液在大氣壓下濃縮至約2.5倍體積(895ml)。加入乙酸乙酯(2864ml)并再次將該溶液濃縮至約2.5倍體積。該溶液冷卻至40-50℃，并以乙酸乙酯(716ml)線性洗滌漂洗使該溶液澄清。該澄清溶液在大氣壓下濃縮至約3.3倍體積(1180ml)。
該溶液加熱至60℃。將甲苯(3000ml)加熱至60℃并在1小時內(nèi)加入到乙酸乙酯溶液中。所得混合物在60℃下老化過夜后在1小時內(nèi)冷卻至0-5C，然后再于0.5℃下老化2小時。過濾該漿液，以1∶4的乙酸乙酯∶甲苯(2×716ml)洗滌并在40℃下真空干燥18小時得到5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑晶形Ⅵ。
特征同實施例16。實施例18表征晶形和溶劑合物的實驗方法X-射線粉末衍射X-射線粉末衍射花樣是以裝配采用銅KαX-射線的衍射弧石墨單色器和自動發(fā)射狹縫的Philips X'Pert MPD衍射儀測得的。衍射儀以每階0.04°的逐階掃描方式操作并且每階計時1秒。石墨單色器中的氙正比計數(shù)器用作檢測器。樣品反沖填入直徑16mm載樣器中，厚度約2mm。晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇合物的X-射線粉末衍射花樣分另表示在圖1、2、4、5、6和3中。實施例19片劑制劑制劑A1263W94 醇化物片劑直接壓片效價100mg400mg片芯成分1263W94醇化物 105.92423.63微晶纖維素，NF 200.0800.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF20.0 80.0硬脂酸鎂，NF 0.8 3.2總量(片芯) 326.7mg 1306.8mg包衣成分Opadry White YS-1-18034 9.0 36.0純水USP1適量適量總量(片芯) 335.7mg 1342.8mg理論批量(片芯)kg 0.8168片劑25001加工過程中除去2等同于每粒片劑中含有100mg的1263W943等同于每粒片劑中含有400mg的1263W94
1263W94片劑(晶形Ⅱ/無定形)直接壓片效價 100mg 400mg片芯成分1263W94 103.32413.23無水乳糖，NF 65.0 260.0微晶纖維素，NF 20.080.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 12.048.0硬脂酸鎂，NF1.0 4.0總量(片芯) 201.3mg 805.2mg包衣成分Opadry White YS-1-18034 6.024.0純水USP1適量適量總量(片芯) 207.3mg 829.2mg理論批量(片芯)kg 0.785片劑 39001加工過程中除去2等同于每粒片劑中含有100mg的1263W943等同于每粒片劑中含有400mg的1263W94直接壓片的制備方法除硬脂酸鎂外，所有成分均采用20或30目篩過篩。除硬脂酸鎂外，混合所有成分直至均勻。硬脂酸鎂如上述過篩。將該硬脂酸鎂加入到其它成分中并混合。片劑采用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片。將Opadry與水混合制備10％的包衣懸浮液。片劑包衣后重量增加約3％。制劑B1263W94 醇化物片劑濕粒效價 100mg 400mg片芯成分1263W94 醇化物 105.92423.63微晶纖維素，NF75.0 300.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 15.060.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K307.530.0硬脂酸鎂,NF0.6 2.4純水，USP1適量適量總量(片芯) 204.0mg 816.0mg包衣成分Opadry White YS-1-180346.024.0純水USP1適量適量總量(片芯) 210.0mg 840.0mg理論批量(片芯)kg 0.714片劑35001加工過程中除去2等同于每粒片劑中含有100mg的1263W943等同于每粒片劑中含有400mg的1263W94
1263W94片劑(晶形Ⅱ/無定形)濕粒效價 100mg400mg片芯成分1263W94 103.32413.23無水乳糖，NF 60.0240.0微晶纖維素，NF20.0 80.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 12.0 48.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K306.0 24.0十二烷基硫酸鈉，NF 2.0 8.0膠體二氧化硅，NF 0.6 2.4硬脂酸鎂，NF 1.0 4.0純水，USP1適量適量總量(片芯) 204.9mg 819.6mg包衣成分Opadry White YS-1-180346.0 24.0純水USP1適量適量總量(片芯)210.9mg 843.6mg理論批量(片芯)kg 0.799片劑 39001力工過程中除去2等同于每粒片劑中含有100mg的1263W943等同于每粒片劑中含有400mg的1263W94濕粒制備步驟顆粒成分采用20或30目篩過篩。該顆粒成分在高剪切制粒機中干燥混合直至均勻，然后使用純水在高剪切制粒機中制粒。該顆粒干燥，干燥過程中失水少于2％。顆粒按上述方法過篩。剩余成分按上述方法過篩。顆粒與此剩余成分混合。采用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片。將Opadry與水混合制備10％的包衣懸浮液。片劑包衣后重量增加約3％。
1263W94膠囊劑(晶形Ⅱ)效價 100mg膠囊填充成分1263W94(活性物) 101.01無水乳糖，NF 232.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF17.0硬脂酸鎂，NF 1.0總填充重量 351.0mg膠囊外殼明膠，包括不透明帽和膠囊主體81.1總重量 432.5mg1等同于每粒片劑中含有100mg的1263W94。
膠囊劑制備過程采用研缽和研棒以幾何稀釋法(geometric dilution)將膠囊填充成分混合。手工將混合的膠囊填充成分填入明膠膠囊。手工封合膠囊。實施例21口服懸浮液制劑可采用式(Ⅰ)化合物晶形Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ或晶形Ⅰ和Ⅴ的混合物如下制備下列制劑。
1263W94口服懸浮液效價 30mg/ml成分 每100ml1263W94(活性物) 3.0g蔗糖 50.0g丙二醇5.0g氯化鈉0.5g檸檬酸適量檸檬酸鈉 適量微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉 2.5g羧甲基纖維素鈉0.25g多乙氧基醚-80 0.2g苯甲酸鈉 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g矯味劑0.2ml著色劑0.005g純水，USP 適量總體積 100.0ml口服溶液的制備方法將蔗糖溶解于約為批量總體積70％的純水中。在持續(xù)混合過程中加入氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉和苯甲酸鈉并溶解。必要時通過加入足量的檸檬酸或檸檬酸鈉調(diào)pH于5.0和6.0之間?；旌线^程中加入微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(Avicel RC 591)并混合直至形成均勻、平滑的分散液。混合過程中加入多乙氧基醚-80。在獨立的容器中，將對羥基苯甲酸甲酯溶解于丙二醇中并使羧甲基纖維素鈉(0.25g)分散于其中，在混合過程中將此液體加入到大量分散液中。在持續(xù)攪拌過程中該活性成分逐漸分散到大量液體中，以產(chǎn)生均勻的分散液。加入矯味劑和著色劑并添加純水調(diào)節(jié)體積至100ml。然后通過泵和膠體磨勻化所述懸浮液。
上述實施例用于說明本發(fā)明而不能認(rèn)為是對它們的限制。包括其等同物的本發(fā)明由后述權(quán)利要求書定義。
權(quán)利要求
1．具有基本與圖2所示相同的X-射線粉末衍射花樣的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ，其中所述X-射線粉末衍射花樣用銅KαX-射線采用裝備有衍射束彎曲(curved)石墨單色器的衍射儀測得。
2．結(jié)晶形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征在于以2θ角表示X-射線粉末衍射花樣并用銅KαX-射線采用裝備有衍射弧石墨單色器的衍射儀測得，其中所述X-射線粉末衍射花樣包括五個或五個以上位置上的2θ角，其選自包括下列五個或五個以上位置的一組7.91+0.09、17.33+0.09、18.23±0.95、19.60±0.09、21.88±0.09、23.24±0.09、23.92±0.09、25.27±0.09、27.70±0.09和29.21±0.09度。
3．具有基本與圖3所示相同的X-射線粉末衍射花樣的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇化物，其中所述X-射線粉末衍射花樣用銅KαX-射線采用裝備有衍射束彎曲石墨單色器的衍射儀測得。
4．5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇合物，其特征在于以2θ角表示X-射線粉末衍射花樣并用銅KαX-射線采用裝備有衍射束彎曲石墨單色器的衍射儀測得，其中所述X-射線粉末衍射花樣包括五個或五個以上位置上的2θ角，其選自包括下列五個或五個以上位置的一組9.07±0.05、10.38±0.05、15.95±0.05、17.72±0.05、20.75±0.05、21.37±0.05、22.96±0.05、23.93±0.05、25.40±0.05和29.05±0.05度。
5．具有基本與圖5所示相同的X-射線粉末衍射花樣的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ，其中所述X-射線粉末衍射花樣用銅KαX-射線采用裝備有衍射弧石墨單色器的衍射儀測得。
6．晶體形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征在于以2θ角表示X-射線粉末衍射花樣并用銅KαX-射線采用裝備有衍射弧石墨單色器的衍射儀測得，其中所述X-射線粉末衍射花樣包括五個或五個以上位置上的2θ角，其選自包括下列五個或五個以上位置的一組13.30±0.05、18.13±0.05、18.78±0.05、20.41±0.05、21.75±0.05、23.02±0.05、26.87±0.05、28.34±0.05、28.55±0.05和30.22±0.05度。
7．包括兩種或兩種以上的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形或溶劑合物的組合物。
8．包括根據(jù)權(quán)利要求1的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅱ和無定形5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的組合物。
9．包括具有基本與圖1所示相同的X-射線粉末衍射花樣的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅰ和具有基本與圖5所示相同的X-射線粉末衍射花樣的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅴ的組合物，其中所述X-射線粉末衍射花樣用銅KαX-射線采用裝備有衍射弧石墨單色器的衍射儀測得。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，進(jìn)一步含有5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑晶形Ⅳ，其特征在于以2θ角表示X-射線粉末衍射花樣并用銅KαX-射線采用裝備有衍射弧石墨單色器的衍射儀測得，其中X-射線粉末衍射花樣包括五個或五個以上位置上的2θ角，其選自包括下列五個或五個以上位置的一組9.29±0.05、16.04±0.05、18.67±0.05、22.06±0.05、22.68±0.05、23.34±0.05、24.40±0.05、29.64±0.05、30.92±0.05和31.62±0.05度。
11．包括權(quán)利要求1-6中任一項的化合物以及至少一種其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
12．權(quán)利要求1-6任一項的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在藥物治療中的用途。
13．權(quán)利要求1-6任一項的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在制備用于治療病毒感染藥物中的用途。
14．治療人類病毒感染的方法，其包括將有效抗病毒量的權(quán)利要求1-6任一項的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶劑合物或晶體形式給予人類宿主。
15．制備無水晶體形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，所述方法包括下列步驟a)提供游離堿或鹽形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶液；b)從所述溶液中分離5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑并任選除去非結(jié)合的溶劑而存留基本干燥的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；c)以增溶溶劑處理5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑以使一定量的所述任選的干燥的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑轉(zhuǎn)變?yōu)樗?,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的無水晶體形式；及d)分離所述的無水晶體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及5,6－二氯－2－(異丙基氨基)－1－β－L－呋喃核糖基－1H－苯并咪唑的物理形態(tài)、藥用組合物和它們在藥物治療中的用途。
文檔編號A61K31/7042GK1303390SQ99806894
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月7日
發(fā)明者B·H·卡特爾, B·N·格羅維爾, L·F·黃, R·W·蘭卡斯特爾, S·T·龍, M·C·里佐利奧, E·A·施米特, B·R·斯克勒斯 申請人:葛蘭素集團有限公司