專(zhuān)利名稱(chēng)：包含頭孢克洛的緩釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含頭孢克洛的新型緩釋組合物。
第4,713,247號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種頭孢克洛的長(zhǎng)效制劑，其由日本的Shionogi＆Co.,Ltd.以L-KEFRAL為商品名進(jìn)行銷(xiāo)售。上述制劑是膠囊劑型的，其包括快速釋放組分和緩釋組分的混合物，這兩種組分的比例為約4∶6，其中快速釋放組分在胃液中釋放頭孢克洛，而緩釋組分在腸道中溶解，由此可以每天給藥2次。
第4,968,508號(hào)美國(guó)專(zhuān)利描述了一種用于緩釋給藥的制劑，其包括頭孢克洛、親水性聚合物和腸溶聚合物如丙烯酸聚合物。該制劑可從美國(guó)的Eli Lilly＆Co.,Ltd.以商品名Ceclor(CD)得到，其在由胃和小腸中通過(guò)時(shí)以恒定的速率釋放頭孢克洛。
雖然上述制劑可以緩釋頭孢克洛，但仍需要每天服用至少兩次。另外，它們通常在腸道的下部釋放大部分的活性成分，但在該部分腸道中頭孢克洛不被吸收。
再者，因?yàn)槌Ｒ?guī)緩釋制劑僅是用于以恒定速率釋放頭孢克洛，以每天服用一次，但必須使用大量的頭孢克洛，并因此由于過(guò)量的初始藥物血清濃度導(dǎo)致非所希望的副作用。
因此，仍需要研制更有效的頭孢克洛給藥系統(tǒng)。
發(fā)明簡(jiǎn)述因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種包含頭孢克洛的新型緩釋組合物。
根據(jù)本發(fā)明，所提供的緩釋組合物以該組合物的重量計(jì)包含30-90重量％的頭孢克洛、5-60重量％的水溶漲性(hydroswelling)聚合物和1-10重量％的鹽，所述鹽能夠在胃液環(huán)境中釋放二氧化碳?xì)怏w。本發(fā)明提供的緩釋制劑能夠每天給藥一次以及每天給藥二次。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明的上述以及其他目的和特征通過(guò)以下結(jié)合附圖的描述將變得更為明顯，在附圖中

圖1是顯示在分別給藥本發(fā)明的制劑(◆)和市售頭孢克洛膠囊(□)的狗中頭孢克洛的濃度隨時(shí)間的變化。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物能夠在胃液中以受控的方式在約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放頭孢克洛。該性能是由于組合使用水溶漲性聚合物基質(zhì)和起泡劑而產(chǎn)生的，所述起泡劑在與酸性胃液接觸時(shí)產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w。也就是說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明的組合物進(jìn)入胃里時(shí)，其溶漲并由于發(fā)泡而變?yōu)槠⌒缘?。該溶漲并發(fā)泡的組合物然后漂浮在胃液的上層，并在此保持漂浮較長(zhǎng)的時(shí)間，同時(shí)通過(guò)溶漲的水溶漲性聚合物基質(zhì)穩(wěn)定地釋放頭孢克洛。
在本發(fā)明之緩釋組合物中的頭孢克洛的量，以該組合物的重量計(jì)，為30-90重量％，優(yōu)選60-90重量％。
本發(fā)明的組合物所包含的水溶漲性聚合物能夠在胃環(huán)境中溶漲。可用于本發(fā)明中的代表性水溶漲性聚合物包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉以及它們的混合物，其中優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鈉。以本發(fā)明之緩釋組合物的重量計(jì)，所述水溶漲性聚合物在組合物中的量為5-60重量％。通過(guò)調(diào)節(jié)該水溶漲性聚合物的量，本發(fā)明組合物中的頭孢克洛在胃液中的釋放速率也可得到調(diào)節(jié)。隨著水溶漲性聚合物含量的增加，頭孢克洛的釋放速率下降。
本發(fā)明的組合物還包括碳酸鹽或者碳酸氫鹽，作為在與胃液接觸時(shí)可產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w的起泡劑。此等鹽的例子是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、倍半碳酸鈉、以及它們的混合物，其中優(yōu)選為碳酸氫鈉。以組合物的重量計(jì)，起泡劑的使用量為1-10重量％，優(yōu)選為1-5重量％。使用過(guò)量的碳酸氫鈉將產(chǎn)生過(guò)量的二氧化碳?xì)怏w，由此可刺激胃，使制劑崩解，并失去緩釋性質(zhì)。
本發(fā)明的組合物還可包含有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸以及它們的混合物，以組合物的總重量計(jì)，該有機(jī)酸的量為1-10重量％。有機(jī)酸可起到pH緩沖劑的作用。也就是說(shuō)，有機(jī)酸可防止由于食物的攝入導(dǎo)致的pH暫時(shí)性升高。
本發(fā)明的組合物還可包含發(fā)泡緩沖劑如碳酸鈣、碳酸鎂以及它們的混合物，以組合物的總重量計(jì)，該緩沖劑的量為1-10重量％。發(fā)泡緩沖劑可以防止二氧化碳?xì)怏w的過(guò)量產(chǎn)生。
本發(fā)明之包含頭孢克洛的組合物可用常規(guī)方式配制成片劑或顆粒劑，如果需要，可加入其他的藥物賦形劑和/或載體。藥物學(xué)上可接受的賦形劑可包括微晶纖維素、果膠、藻酸鈉、脫乙酰殼多糖、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、明膠、蔗糖、乳糖、甘露醇、乙基纖維素、硅酸鋁鎂、以及天然或者部分或全合成的親水性膠等。
本發(fā)明之包含頭孢克洛的制劑可根據(jù)以下所述的方法來(lái)制備。
首先，頭孢克洛和水溶漲性聚合物以及起泡劑混合，然后用常規(guī)濕法將所得混合物制粒。將所得顆粒與潤(rùn)滑劑混合，接著將所得混合物用常規(guī)方法制成片劑。可用于本發(fā)明中的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅等。
優(yōu)選的是，為使初始漂浮時(shí)間最小化，并由此以緩釋方式由漂浮的制劑中釋放頭孢克洛，頭孢克洛和賦形劑與一部分水溶漲性聚合物和起泡劑混合物，然后用常規(guī)濕法將該混合物制粒。接著使顆粒與剩余部分的水溶漲性聚合物和起泡劑混合，并添加潤(rùn)滑劑。最后將所得混合物制成片劑。
在該方法中，可在第一步中添加有機(jī)酸，而發(fā)泡緩沖劑可在兩個(gè)步驟中添加。另外，以所用起泡劑的總重量計(jì)，顆粒中包含的起泡劑的量為10-90重量％，優(yōu)選50-90重量％。
由此制得的本發(fā)明制劑能夠在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以受控的穩(wěn)定方式釋放頭孢克洛，所述時(shí)間例如是20小時(shí)，而且可每日給藥一次，以及根據(jù)釋放速率每日給藥二次。
以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)是用于更具體地說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)其范圍的限制。實(shí)施例1使400g頭孢克洛與20g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉、10g檸檬酸、10g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和2g膠體二氧化硅混合。使用140ml的70％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)。
將所得顆粒與60g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、5g碳酸氫鈉和30g羧甲基纖維素鈉混合。向其中加入1g膠體二氧化硅和3g硬脂酸鎂，它們已預(yù)先通過(guò)40目篩網(wǎng)。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層，而且保持漂浮狀態(tài)6小時(shí)。
根據(jù)韓國(guó)藥典(Korean Pharmacopeia)中規(guī)定的溶出實(shí)驗(yàn)法Ⅱ測(cè)量頭孢克洛由片劑中的溶出率，其條件是在37℃下將片劑加入至900ml的0.1N鹽酸中。結(jié)果如表Ⅰ所示表Ⅰ
實(shí)施例2使393g頭孢克洛與20g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉、10g檸檬酸和10g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素混合。使用140ml的70％乙醇使混合物成粒，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)。
將所得顆粒與80g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、5g碳酸氫鈉和25g微晶纖維素混合。向其中加入6g已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的硬脂酸鎂。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層，而且保持漂浮狀態(tài)6小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅱ所示。表Ⅱ
實(shí)施例3使393g頭孢克洛與20g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸合。使用120ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)。
將所得顆粒與70g羥丙基甲基纖維素、15g碳酸鈣、15g碳酸氫鈉和31g微晶纖維素混合。向其中加入已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的膠體二氧化硅3g和硬脂酸鎂3g。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)6小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅲ所示。表Ⅲ
實(shí)施例4使400g頭孢克洛與20g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉、10g檸檬酸和1g膠體二氧化硅混合。使用120ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)。
將所得顆粒與70g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、5g碳酸氫鈉和40g微晶纖維素混合。向其中加入已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的膠體二氧化硅2g和硬脂酸鎂3g。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)5小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅳ所示。表Ⅳ
實(shí)施例5使393g頭孢克洛與110g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用160ml的70％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，在35℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與10g羥丙基甲基纖維素、2g碳酸氫鈉和43g微晶纖維素混合。向其中加入已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的膠體二氧化硅3g和硬脂酸鎂6g。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)10小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅴ所示。表Ⅴ
實(shí)施例6使393g頭孢克洛與20g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用140ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與60g羥丙基甲基纖維素、10g碳酸氫鈉、20g碳酸鈣和31g微晶纖維素混合。向其中加入已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的膠體二氧化硅3g和硬脂酸鎂3g。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)6小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅵ所示。表Ⅵ
實(shí)施例7使393g頭孢克洛與200g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用160ml的70％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，在35℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與20g羥丙基甲基纖維素、2g碳酸氫鈉和43g微晶纖維素混合。向其中加入已預(yù)先由40目篩網(wǎng)中通過(guò)的膠體二氧化硅3g和硬脂酸鎂6g。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)10小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅶ所示。表Ⅶ
實(shí)施例8使393g頭孢克洛與30g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用170ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含10g的乙基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與80g羥丙基甲基纖維素、10g碳酸氫鈉和20g碳酸鈣、20g微晶纖維素、3g膠體二氧化硅和3g硬脂酸鎂混合。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)8小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅷ所示。表Ⅷ
實(shí)施例9使393g頭孢克洛與55g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用190ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含30g的乙基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與35g羥丙基甲基纖維素、10g碳酸氫鈉、20g碳酸鈣、20g微晶纖維素、3g膠體二氧化硅和3g硬脂酸鎂混合。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)12小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅸ所示。表Ⅸ
實(shí)施例10使393g頭孢克洛與40g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用170ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含30g的乙基纖維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與50g羥丙基甲基纖維素、10g碳酸氫鈉、20g碳酸鈣、20g微晶纖維素、3g膠體二氧化硅和3g硬脂酸鎂混合。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)20小時(shí)。
如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅹ所示。表Ⅹ
實(shí)施例11使393g頭孢克洛與110g羥丙基甲基纖維素、20g碳酸鈣、10g碳酸氫鈉和10g檸檬酸混合。使用210ml的95％乙醇使混合物成粒，該乙醇中包含20g的羥丙基甲基維素，在40℃下干燥該顆粒至水含量低于3％，然后由20目篩網(wǎng)中通過(guò)將所得顆粒與30g羥丙基甲基纖維素、10g碳酸氫鈉、20g碳酸鈣、20g微晶纖維素、3g膠體二氧化硅和3g硬脂酸鎂混合。所得混合物使用常規(guī)的壓片機(jī)壓制成片劑。
將所得片劑加入至人工胃液中時(shí)，其漂浮在上層30秒，而且仍保持漂浮狀態(tài)20小時(shí)。如實(shí)施例1所述測(cè)量頭孢克洛的溶出率，結(jié)果如表Ⅺ所示。表Ⅺ
體內(nèi)溶出實(shí)驗(yàn)在使用Beagle狗的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中對(duì)比根據(jù)實(shí)施例4制備的片劑(頭孢克洛含量375mg)和市售頭孢克洛膠囊(Lilly Co.,頭孢克洛含量375mg)。在與200ml水一起給藥測(cè)試藥物之前使狗禁食12小時(shí)。在給藥后的0.5、1、2、3、4、6、8、10和12小時(shí)間隔處分別從每條狗采取血樣1.5ml，然后在3000rpm下離心，并用甲醇萃取。用高效液相色譜測(cè)量血樣中的頭孢克洛濃度，結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示，根據(jù)本發(fā)明制得的組合物(◆)在比市售頭孢克洛膠囊(□)更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以更好的方式釋放頭孢克洛，這表明本發(fā)明的組合物比常規(guī)組合物在緩釋性質(zhì)方面更優(yōu)異。
雖然已根據(jù)具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種的變化和改進(jìn)，而它們也落在后附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種緩釋組合物，以該組合物的總重量計(jì)，其包含30-90重量％的頭孢克洛、5-60重量％的水溶漲性聚合物和1-10重量％的鹽，所述鹽能夠在胃環(huán)境中釋放二氧化碳?xì)怏w。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述鹽選自于以下組中碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、倍半碳酸鈉、以及它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述鹽是碳酸氫鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述水溶漲性聚合物選自于以下組中羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包括選自于以下組中的有機(jī)酸檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸以及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求1或5所述的組合物，其還包括選自于以下組中的發(fā)泡緩沖劑碳酸鈣、碳酸鎂以及它們的混合物。
7.一種藥物制劑，其包括如權(quán)利要求1所述的組合物和藥物學(xué)上可接受的賦形劑和/或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物,以該組合物的總重量計(jì),其包含30—90重量%的頭孢克洛、5—60重量%的水溶漲性聚合物和1—10重量%的鹽。該組合物能夠在20小時(shí)的時(shí)間內(nèi)以穩(wěn)定緩釋的方式釋放頭孢克洛。
文檔編號(hào)A61K33/00GK1303291SQ99806823
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月1日
發(fā)明者金賢洙, 樸映準(zhǔn) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社柳韓洋行