本發(fā)明總體上涉及用于脂溶性物質(zhì)的制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種用于改善生育三烯酚異構(gòu)體的遞送的自乳化藥物遞送制劑。
背景技術(shù)：
：維生素e是通常在植物和種子中發(fā)現(xiàn)的具有獨特的抗氧化活性的八種相關(guān)脂溶性化合物(即生育酚的四種異構(gòu)體和生育三烯酚的四種異構(gòu)體)的家族的統(tǒng)稱。生育酚和生育三烯酚亞家族各自由具有不同水平的生物活性的α、β、γ和δ組成。研究表明，抗氧化劑保護(hù)細(xì)胞免受自由基的破壞作用，該自由基是含有未配對電子的分子，并且已知有助于癌癥和心血管疾病的發(fā)展。因此，維生素e成為一種在人體內(nèi)起到抗氧化劑作用以預(yù)防疾病和促進(jìn)健康的重要的脂溶性營養(yǎng)素。以前，α-生育酚一直被認(rèn)為是最活性的形式。但是，近年來的科學(xué)研究清楚地表明，生育三烯酚不同于通常使用的維生素e形式(即α-生育酚)，并賦予其更強且經(jīng)常相對生育酚獨特的特性。生育三烯酚通過血流分布在整個人體中，其中在口服給藥后在包括腦、心臟、皮膚、心肌、肝臟和脂肪組織的多種身體組織中發(fā)現(xiàn)特定累積。因此，近來的進(jìn)展表明，由于具有強大的神經(jīng)保護(hù)作用、腫瘤抑制效果和降低膽固醇特性，天然維生素e的生育三烯酚亞家族是比生育酚亞家族更好的抗氧化劑。人體通過膽鹽和膽汁酸的分泌將脂肪和油增溶成膠束，隨后通過脂肪酶消化而在胃腸系統(tǒng)中吸收脂肪和油。在這種吸收過程存在高的個體間差異，從而導(dǎo)致不同人之間的不同劑量。此外，膽鹽和膽汁酸的分泌是依賴性的并且由脂肪飲食刺激，其可以在所消耗的不同餐食之間很大地不同。像所有的脂溶性營養(yǎng)素和膳食脂類一樣，生育三烯酚的口服吸收是低的、高度可變的并取決于制劑參數(shù)。為了規(guī)避這種可變因素和實現(xiàn)包括維生素e生育三烯酚的基于脂肪的維生素和藥物的持續(xù)不變的高量吸收，使用不同類型的表面活性劑和油載體已經(jīng)開發(fā)了自乳化藥物遞送系統(tǒng)(sedds)。富含生育三烯酚的棕櫚來源的維生素e的現(xiàn)有sedds發(fā)明能夠主要遞送維生素e的α-生育酚異構(gòu)體。此外，這種遞送是以生育三烯酚異構(gòu)體為代價的，生育三烯酚異構(gòu)體的抗氧化活性可以達(dá)到生育酚的抗氧化活性的40倍至60倍。因此，存在提供一種具有相對于α-生育酚優(yōu)先增加生育三烯酚異構(gòu)體的口服生物利用度的有效制劑的自乳化遞送系統(tǒng)的需要。本發(fā)明的自乳化制劑提供了一種具有持續(xù)不變且增強的生育三烯酚異構(gòu)體水平的有用的給藥方式，在與膳食脂肪不相關(guān)的口服攝取時，其在體內(nèi)被吸收。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明公開了一種以自乳化藥物遞送制劑形式的制劑，其示出在口服攝取時增強的生育三烯酚異構(gòu)體的生物利用度。本發(fā)明的制劑包含脂溶性化合物、有效量的乳化劑組合和油載體。本發(fā)明的上述方面和其他方面、優(yōu)點以及新穎特征將從本發(fā)明的以下詳細(xì)描述變得明顯。附圖說明圖1示出了在口服給藥具有不同乳化劑的自乳化制劑a和制劑b后所獲得的血漿濃度隨時間的變化曲線；圖2例示了在口服給藥具有不同油載體的自乳化制劑a和制劑c后所獲得的血漿濃度隨時間的變化曲線；圖3示出了在口服給藥具有不同油載體的自乳化制劑a和制劑d后所獲得的血漿濃度隨時間的變化曲線；以及圖4a至4d是示出了制劑a和制劑e的多種維生素e(ve)異構(gòu)體的口服生物利用度的曲線圖。具體實施方式本發(fā)明描述了一種用于脂溶性藥物的自乳化藥物遞送系統(tǒng)(sedds)的制劑，其具有生育三烯酚的增強的口服生物利用度和持續(xù)不變的高量吸收。當(dāng)與水性環(huán)境接觸或體內(nèi)給藥時該制劑自發(fā)地形成乳狀液。自乳化藥物遞送系統(tǒng)(sedds)是油和表面活性劑的混合物，并且已被廣泛地用于包括維生素e生育三烯酚的基于脂肪的制劑。sedds在暴露于具有溫和攪拌(諸如胃或小腸的活動)的胃腸液時將形成水包油乳狀液。因此，sedds可以有效地提供在吸收和口服生物利用度方面的改善。為了實現(xiàn)持續(xù)不變地高水平的維生素e生育三烯酚，油載體和乳化劑的正確組合的選擇對于sedds的制劑是重要且關(guān)鍵的要素，這是因為在多種油和乳化劑以及乳化劑比例中確定了來自sedds的基于脂肪的維生素和藥物化合物的溶解性和口服吸收效率。乳化劑和油載體對于提供自乳化制劑是有用的賦形劑。在脂質(zhì)體系中難溶性藥物的溶解度可以通過將維生素e與可接受的油載體混合而大大提高，并且維生素e和油載體的混合物可以用乳化劑(諸如非離子表面活性劑)容易地乳化。一種或多種非離子表面活性劑對于在水性環(huán)境中立即形成水包油液滴和提供自乳化過程是必需的。表面活性劑包括疏水性組分(油溶性)和親水性組分(水溶性)，并且由它們的親水-親油平衡值(hlb)來表征。在水與油混合的情況下，它們通過吸附在油和水之間的界面處而降低油和水之間的界面張力。當(dāng)將該表面活性劑與水性流體接觸時該表面活性劑能夠形成穩(wěn)定的乳狀液。各種藥學(xué)上可接受的表面活性劑都適合于在本發(fā)明中使用。通常，適用于本發(fā)明的表面活性劑是非離子表面活性劑，例如，聚乙氧基化蓖麻油(polyoxylatedcastoroil)(商品名為克列莫佛(聚氧乙烯蓖麻油，cremophor))、脂肪酸的聚乙氧基化甘油酯(polyoxylatedglyceridesoffatteracid)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，polyoxyethylenesorbitanfattyacidester)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯(sucrosefattyacidester)、卵磷脂、皂角苷等或者它們的混合物。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯可包括聚山梨醇酯(polysorbate)，例如，聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80。山梨糖醇酐脂肪酸酯或山梨糖醇酐酯(sorbitanester)可以包括山梨糖醇酐單月桂酸酯(sorbitanmonolaurate)(司盤20)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(司盤40)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(司盤60)和山梨糖醇酐單油酸酯(司盤80)。本文中使用的卵磷脂由磷酸、膽堿、脂肪酸、甘油、糖脂(glycolipid)、甘油三酯和磷脂(例如，磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)組成。本文所用的蔗糖脂肪酸酯由作為親水基團的蔗糖和作為親脂性基團的脂肪酸組成，并且通常被稱為糖酯(sugarester)。由于蔗糖具有總共8個羥基，所以可以產(chǎn)生從蔗糖單脂肪酸酯變化至蔗糖八脂肪酸酯的化合物。皂角苷是一類在多種植物種類中特別大量發(fā)現(xiàn)的化學(xué)化合物。更具體地，它們是在現(xiàn)象上通過在水性溶液中振蕩時它們產(chǎn)生的皂樣泡沫以及在結(jié)構(gòu)上通過具有一個或多個與親脂性三萜衍生物組合的親水糖苷部分來分組的兩親糖苷(amphipathicglycoside)。脂肪酸阻止了該制劑的成分之間的相分離。合適的脂肪酸的實例包括，但不限于，油酸、棕櫚酸、硬脂酸等或它們的混合物。脂肪酸的加入提高了該制劑的溶解度。在優(yōu)選的實施方式中，該制劑可以通過將富含生育三烯酚的維生素e的脂溶性化合物、乳化劑和油載體組合來實現(xiàn)，以獲得改善的制劑。進(jìn)行檢驗以比較在口服給藥具有不同的乳化劑和油載體的自乳化制劑后維生素e的生物利用度。如下所示，在表1中描述了制劑a、b、c、d和e，其總結(jié)了所檢驗的每種制劑的組成。表1本發(fā)明的制劑a典型地包含按重量計約5％至60％的維生素e、按重量計約10％至60％的乳化劑和按重量計約0％至70％的油載體。在優(yōu)選的實施方式中，制劑a包含按重量計約10％至約50％的維生素e、按重量計約15％至約45％的山梨糖醇酐單月桂酸酯(司盤20)與聚氧乙烯山梨糖醇酐20單油酸酯或聚山梨醇酯80(吐溫80)的乳化劑組合，以及約6％至約56％(重量)的甘油酯油載體，所述甘油酯油載體為三油酸甘油酯(甘油三油酸酯，glyceroltrioleate)(gto)油。gto油中主要甘油三酸酯(tg)，三油精(triolein)(ooo，c18:1)的水平是顯著高的，其含量是gto油的重量的大約55％至約99％。在優(yōu)選的實施方式中，gto油以gto油重量的約65％至85％的量含有三油精(ooo，c18:1)。類似地，司盤-20與吐溫80的比是可變的，并且通常包含約1:1至約1:20。制劑a的司盤-20與吐溫80的優(yōu)選的最佳比為約1:2至約1:8。表2示出了多種制劑的維生素e(ve)異構(gòu)體的分解(breakdown)百分比w/w。基本上，維生素e的分布在多種制劑之間是相似的。表2中的標(biāo)號a和e表示如上在表1中所描述的制劑。表2制劑α-tp(％)α-t3(％)γ-t3(％)δ-t3(％)總ve(％)a5.44.56.93.220e4.75.36.53.520以每千克大鼠體重300mg維生素e的方式，一組大鼠用制劑a口服給藥，而另一組大鼠用制劑b給藥。制劑之間的差異是在制劑a中存在乳化劑的共混物而在制劑b中不存在。在給藥后0.5小時、1小時、2小時、4小時、6.5小時和24小時從大鼠抽取血液樣品。從血液樣品提取血漿并且進(jìn)行分析。在圖1中示出了制劑a和制劑b的血漿中所檢測的總ve隨時間的變化曲線。該數(shù)據(jù)示出，來自用具有司盤-20和吐溫80的乳化劑組合的制劑a給藥的大鼠組的血液樣品的血漿中所檢測的總ve顯著高于制劑b，并且維持了更長的時間，因此提供了維生素e的持續(xù)不變的高量吸收。制劑a的曲線下面積(auc)是制劑b的曲線下面積的約1.8倍。然后，關(guān)于不同油對維生素e吸收的影響比較了三種不同的油載體。在該研究中，以每千克大鼠體重300mg維生素e的方式，一組大鼠用制劑a口服給藥，而另一組大鼠物用制劑c或d給藥。制劑之間的差異是在制劑a中使用的油載體是gto并且在制劑c中使用的油載體是橄欖油，而在制劑d中使用的油載體是大豆油。在給藥后0.5小時、1小時、2小時、4小時、6.5小時和24小時從大鼠抽取血液樣品。從血液樣品提取血漿并分析。在圖2中示出了制劑a和制劑c的血漿中所檢測的總ve隨時間的變化曲線，而在圖3中示出了制劑a和制劑d的血漿中所檢測的總ve隨時間的變化曲線。該數(shù)據(jù)示出，來自用具有g(shù)to油載體的制劑a給藥的大鼠組的血液樣品的血漿中所檢測的總ve高于制劑c和制劑d二者。因此，油載體在提高體內(nèi)維生素e吸收方面起重要作用。制劑a的曲線下面積(auc)是制劑c和制劑d的曲線下面積的約1.6倍。制備另外的制劑以用于與制劑a比較，即描述為制劑e的市售軟明膠膠囊(美國專利6,596,306)。制劑e是據(jù)稱在提供體內(nèi)較好的口服吸收的sedds中遞送脂溶性藥物(包括生育酚、生育三烯酚、維生素a、維生素d和β-胡蘿卜素)的制劑。圖4a至4d示出了分別用于制劑a和制劑e的α-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚的不同ve異構(gòu)體的分解。該數(shù)據(jù)示出，與制劑e相比，制劑a在血漿中遞送了水平高得多的生育三烯酚異構(gòu)體(α、γ和δ)。當(dāng)比較這兩種制劑時，差異的范圍從約3倍(γ-生育三烯酚)至約5倍(δ-生育三烯酚)的更高的吸收?？傮w而言，很顯然的是，制劑a遞送了水平高得多的生育三烯酚異構(gòu)體，而制劑e遞送了稍微更高水平的α-生育酚。該制劑可被制成粉末形式、片劑或被填充到膠囊或明膠膠囊(包括軟殼膠囊和硬殼膠囊)中、食品和飲料、乳劑體系等。該制劑優(yōu)選地被口服給藥。然而，該制劑還可以以其他形式用于局部的、腸胃外的、直腸的、鞘內(nèi)的、腹膜內(nèi)的或靜脈內(nèi)的輸注。生育三烯酚的優(yōu)選來源是谷類(諸如稻、大麥、燕麥、小麥和黑麥)，以及植物油(諸如棕櫚油和米糠油)。雖然已經(jīng)關(guān)于優(yōu)選的實施方式具體示出和描述了所公開的制劑，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種修改。因此，本發(fā)明包括在關(guān)于所附的權(quán)利要求書中所列舉的主題的所有修改和等同物。此外，除非在此另有說明或與上下文明顯矛盾，否則在其所有可能變型中的上述要素的任何組合都被本發(fā)明所涵蓋。當(dāng)前第1頁12