分離苯并二氫吡喃化合物及其衍生物和前體的手性異構(gòu)體的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及分離下列物質(zhì)的手性異構(gòu)體的方法，所述物質(zhì)為苯并二氫吡喃化合物、具體地生育酚和生育三烯酚以及它們的酯和中間體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法允許以較高的產(chǎn)率分離所期望的異構(gòu)體并且能夠使不期望的異構(gòu)體以非常有效的方式使用。當(dāng)在工業(yè)過程中實(shí)施時，所述方法尤其有用。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法使異構(gòu)體混合物從傳統(tǒng)工業(yè)合成中得到時就能夠使用。
【專利說明】分離苯并二氫吡喃化合物及其衍生物和前體的手性異構(gòu)體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及將手性異構(gòu)體彼此分離的領(lǐng)域。具體地，涉及分離苯并二氫吡喃化合物、具體地生育酚和生育三烯酚以及它們的酯和中間體的手性異構(gòu)體的領(lǐng)域。
[0002]發(fā)明背景
[0003]分子中手性中心的存在往往導(dǎo)致不同的手性異構(gòu)體。分子中手性中心的數(shù)目越大，則不同的異構(gòu)體數(shù)目越大。在這種手性分子的合成中，通常形成手性異構(gòu)體的混合物。然而，很多時候，期望將手性化合物彼此分離，例如由于它們具有不同的性質(zhì)。
[0004]苯并二氫吡喃化合物是一類重要的手性天然產(chǎn)物和生物活性化合物。一類重要的苯并二氫吡喃化合物是維生素E和其酯。通常，維生素E以其酯的形式被商業(yè)化，因?yàn)楹笳弑憩F(xiàn)出增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
[0005]一方面，維生素E的典型技術(shù)合成導(dǎo)致異構(gòu)體的混合物。另一方面，已經(jīng)表明，與具有S-構(gòu)型的相應(yīng)異構(gòu)體相比，在與分子的環(huán)中醚原子相鄰的手性中心(在本文檔中后面使用的式中用*表示)具有R-構(gòu)型(即2R-構(gòu)型)的生育酚和生育三烯酚通常表現(xiàn)出較高的生物活性(生物效能)。在所有手性中心具有天然構(gòu)型的生育酚的異構(gòu)體尤其具有活性，例如(R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996，126 (10)，2539-49中公開的。這導(dǎo)致非常需要用于分離異構(gòu)體的有效方法。因此，主要關(guān)注的不僅有維生素E的異構(gòu)體分離，而且有它們的酯、尤其是它們的醋酸酯以及它們的前體的異構(gòu)體分離。
[0006]如S.K.Jensen 在 Vitamins and Hormones2007,第 76 卷，281-308 中所公開，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)手性化合物的色譜分離是用于某些`手性異構(gòu)體分離的適當(dāng)方法。尤其適用于工業(yè)色譜分離過程的是模擬移動床(Simulated Moving Bed，SMB)色譜法，因?yàn)檫@導(dǎo)致分離效率增強(qiáng)以及用于分離所需要的洗脫劑的量降低。
[0007]由于僅僅一部分手性異構(gòu)體具有所期望的構(gòu)型，任何已知分離方法本質(zhì)上僅導(dǎo)致少量所期望的異構(gòu)體。所期望異構(gòu)體的這種量隨著手性中心數(shù)目的增加而變得更小。出于解釋的緣故，討論如下:如果假設(shè)每一個手性中心的統(tǒng)計分布，那么當(dāng)I個手性中心時所期望異構(gòu)體的量為50%，當(dāng)2個手性中心時25%，當(dāng)3個手性中心時12.5%。由于只有所期望的異構(gòu)體是目標(biāo)分子，所合成的大多數(shù)產(chǎn)物(即不期望的異構(gòu)體)通常被處理或丟棄，這代價非常高。
[0008]為了克服這些固有的問題，已經(jīng)嘗試提供僅允許所期望的異構(gòu)體優(yōu)先形成的立體定向合成。然而，與導(dǎo)致異構(gòu)體混合物的傳統(tǒng)工業(yè)合成相比，這些方法非常昂貴、復(fù)雜和/或外源性的。
[0009]發(fā)明概述
[0010]因此，本發(fā)明所要解決的問題是提供一種以較高的所期望異構(gòu)體產(chǎn)率分離苯并二氫吡喃化合物的手性異構(gòu)體、尤其生育酚和生育三烯酚以及它們的酯和中間體的手性異構(gòu)體的方法，并且該方法允許使用通過傳統(tǒng)合成方法制備的異構(gòu)體的混合物。
[0011]令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)權(quán)利要求1的方法能夠解決該問題。這種方法允許通過調(diào)節(jié)不期望的異構(gòu)體的色譜分離和異構(gòu)化來主要優(yōu)化任何所期望異構(gòu)體的產(chǎn)率。
[0012]由于不期望的異構(gòu)體被異構(gòu)化并因此部分轉(zhuǎn)化成期望的異構(gòu)體，現(xiàn)在可以提供一種把這種過程實(shí)施到工業(yè)生產(chǎn)中的方法，這可以使以差不多100%產(chǎn)率從異構(gòu)體混合物中分離所期望的異構(gòu)體，而不必采用立體定向合成路線。已經(jīng)表明，本方法很容易并且可以適應(yīng)特定需要。
[0013]此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如果使用洗脫劑，該洗脫劑主要由烴組成，其中加入少量醇和/或PKa小于6.0的有機(jī)酸(SI)，則可以獲得通過手性相特別好的分離。
[0014]本發(fā)明的其他方面是其他獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方式是從屬權(quán)利要求的主題。
[0015]發(fā)明詳述
[0016]在第一個方面，本發(fā)明涉及一種用于分離式(1-A)或(1-B)或(1-C)的手性異構(gòu)體的方法，
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種用于分離式(1-A)或(1-B)或(1-C)的手性異構(gòu)體的方法，
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過將所述剩余物(I’)暴露于高于150°C的溫度、具體地160和500°C之間的溫度、優(yōu)選地160和300°C之間的溫度，來進(jìn)行步驟c)中的所述異構(gòu)化。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過將所述剩余物(I’)暴露于PKa小于2、具體地小于I的酸，來進(jìn)行步驟c)中的所述異構(gòu)化。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于pKa小于2的所述酸為對甲苯磺酸。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過將所述剩余物(I’)暴露于堿，來進(jìn)行步驟c)中的所述異構(gòu)化，所述堿對應(yīng)的酸具于大于13的pKa。
6.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于所述方法是連續(xù)方法，具體地其特征在于作為進(jìn)一步分離對象的式(1-A)或(1-B)或(1-C)的至少兩種異構(gòu)體的所述混合物是步驟a)的式(1-A)或(1-B)或(1-C)的至少兩種異構(gòu)體的所述混合物。
7.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于R5具有式(II)其中，m和P相互獨(dú)立地代表O至5的值，前提是m和P的總和為I至5，并且，其中式(II)中Si和s2所表示的子結(jié)構(gòu)可以以任何順序，并且點(diǎn)線表示鍵，式(II)的取代基通過所述鍵連接到式(1-A)或(1-B)或(1-C)的其余部分。
8.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于
9.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于R2是氫。
10.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于式(1-A)或(1-B)或(1-C)的所期望的手性異構(gòu)體在式(1-A)或(1-B)或(1-C)中*所標(biāo)記的碳上具有R-構(gòu)型。
11.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于式(1-A)或(1-B)或(1-C)的所期望的手性異構(gòu)體為生育三烯酚、具體地(2R)-生育三烯酚、優(yōu)選地(2R)-a-生育三烯酚或者它們的醋酸酯的異構(gòu)體。
12.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于式(1-A)或(1-B)或(1-C)的所期望的手性異構(gòu)體為異構(gòu)體(2R, 4，R，8，R)-a -生育酚或(2R, 4，R，8，R)-a -生育酚醋酸酯。
13.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于所期望的手性異構(gòu)體是生育酚或生育酚醋酸酯，所述生育酚或生育酚醋酸酯通過在步驟b)之前或步驟e)之后進(jìn)行的采用手性銥絡(luò)合物的不對稱氫化的步驟分別由生育三烯酚或生育三烯酚醋酸酯獲得。
14.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于所述手性相為選自由纖維素、直鏈淀粉、葡聚糖和環(huán)糊精及其衍生物組成的組的手性相。
15.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于所述手性色譜分離采用模擬移動床(SMB)色譜法。
16.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于步驟b)中所述色譜分離是在至少一種醇的存在下進(jìn)行的，具體地在至少一種選自由甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1- 丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲基-2- 丁醇、3-甲基-2- 丁醇、3-甲基-1- 丁醇、2-甲基-1- 丁醇和烯丙醇組成的組的醇的存在下進(jìn)行的，優(yōu)選地在1-丙醇的存在下進(jìn)行的。
17.如前面權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于步驟b)中所述色譜分離是在至少一種PKa小于6.0、具體地在3.0和6.0之間的有機(jī)酸(SI)的存在下進(jìn)行的、優(yōu)選地在乙酸的存在下進(jìn)行的。
18.一種食物或飼料或飲料，其包含通過權(quán)利要求1至17中任意一項所述的方法分離的式(1-A)或(1-B)或(1-C)的所期望的手性異構(gòu)體。
19.一種藥物組合物，其包含通過權(quán)利要求1至17中任意一項所述的方法分離的式(1-A)或(1-B)或(1-C)的所 期望的手性異構(gòu)體。
【文檔編號】A61K31/355GK103562159SQ201280022793
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月10日
【發(fā)明者】格哈德·思琦弗爾, 托馬斯·內(nèi)切爾, 亞歷山大·露西雅·萊昂納德斯·迪沙托 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司