花生過敏癥的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于對花生變應(yīng)原過敏的患者脫敏的口服免疫療法。所述免疫療法包括以至少2周的間隔按照從初始劑量至最大劑量的系列增量提高向患者給予的花生蛋白口服劑量的日劑量，所述系列劑量增量包括2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg和800mg；給予最大劑量的花生蛋白的日口服劑量至少2年，隨后給予最大劑量的花生蛋白的周口服劑量至少2年。
【專利說明】花生過敏癥的治療
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及通過ロ服免疫療法(OIT)治療花生過敏癥。
【背景技術(shù)】
[0002]花生過敏癥很常見，在歐洲和美國會影響1% -2%的幼兒[1-3]，而不像其它常見的兒童食物過敏癥(如，雞蛋過敏癥)，其消退方法并不常見[4]。受影響家庭的生活質(zhì)量會因為對食物選擇和過敏反應(yīng)可能性的不斷恐懼而降低[5，6]。盡管目前存在最好的治療手段，但是花生過敏癥兒童的家庭對于如何避免以及治療食物過敏急診還知之甚少[7]。意外反應(yīng)是常見的(意外反應(yīng)年發(fā)生率為3%、14%和50%，這在大量的研究中已經(jīng)報道[8])。近三分之一的堅果過敏癥兒童不能意識到他們會對這種堅果過敏-這種認知缺乏使其無意攝入的風(fēng)險增加[9]。因此，有必要開發(fā)出一種花生過敏癥的疾病改善療法。
[0003]通過皮下注射對于吸入物和昆蟲刺痛過敏癥的免疫療法已證明是有療效和安全的?；ㄉ^敏癥的皮下免疫療法的早期研究表現(xiàn)出有益的趨勢，但在嚴重不良反應(yīng)后終止[10]。治療雞蛋和牛奶持久過敏的ロ服免疫療法(OIT)也已進行研究[11，12]。采用榛子提取物的舌下免疫療法在一小群患有榛子過敏癥的受試者中進行了研究，證實有劑量閾值的増加[13]。最近發(fā)表的采用初始突升方案(rush protocol)的花生ロ服免疫療法研究證實高峰期耐受性差，經(jīng)過一段時間逐漸劑量加大之后具有更好的療效[14-16]。
[0004]使用匹配所述患者激發(fā)(免疫激發(fā)，challenge)閾值的初始劑量和劑量漸增的花生ロ服免疫療法小規(guī)模試驗(small trial)之前已見報道[17]。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)出ー種ロ服免疫療法的改善方法以使對花生變應(yīng)原過敏的患者脫敏。
[0006]本發(fā)明的ー個方面提供了一種治療患有花生過敏癥的個體的方法，其包括:
[0007](I)提供患有花生過敏癥的個體，
[0008](2)向所述患者ロ服給予日劑量的花生蛋白，
[0009]其中所述日ロ服劑量以至少2周的間隔按照從初始劑量至最大劑量的系列増量增加，所述系列劑量增量包括 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg,
[0010](3) ロ服給予日劑量的最大劑量的花生蛋白至少2年，
[0011](4) ロ服給予周劑量的最大劑量的花生蛋白至少2年。
[0012]患有花生過敏癥的患者一旦暴露于花生或花生提取物就會表現(xiàn)出立即I型過敏免疫反應(yīng)。
[0013]花生(落花生(Arachis hypogaea))包含多種過敏性蛋白質(zhì),包括Ara hi至Arah9 (例如，參見，Sicherer SH et al J Allergy Clin Immunol.2007 ；120:491-503, de Leonet al Expert Rev Mol Med20079 (I) 1-18)。患有花生過敏癥的個體可能對這些過敏性花生蛋白的一種或多種產(chǎn)生過敏。[0014]對任何花生變應(yīng)原或花生變應(yīng)原的組合過敏的患者可以使用本文所述的方法進行治療。
[0015]西歐人群患有花生過敏癥的個體通常會對Ara h1、Ara h2和Ara h3中的一種或多種過敏，而大多數(shù)人對Ara h2表現(xiàn)出過敏性反應(yīng)。然而，花生變應(yīng)原過敏的其它模式在來自其它人群的個體中較為常見。
[0016]花生過敏癥患者可能會顯示出花生特異性血清IgE，即特異性地結(jié)合至花生蛋白的 IgE0
[0017]患者可以根據(jù)標準的臨床標準被診斷為患有花生過敏癥。標準臨床標準可以包括，例如，與花生攝入短暫相關(guān)的I型過敏反應(yīng)病史(例如，蕁麻疹、腫脹、哮鳴、腹痛、嘔吐、呼吸困難)、以及通過陽性皮膚點刺試驗的花生特異性IgE的存在(風(fēng)團直徑> 3mm)或免疫 CAP 血清 IgE>0.35kU / L。
[0018]本文描述的方法可以用于任何患有花生過敏癥的患者，并與患者對花生變應(yīng)原的敏感性或(免疫)激發(fā)閾值、患者體重或身高、以及其它因素?zé)o關(guān)。
[0019]花生蛋白是花生的總蛋白含量，并包含所有過敏性花生蛋白，包括Arahl至ArahQ0花生蛋白可以以整個或部分花生的形式給予，或者可以從花生中提取、分離和/或純化。例如，花生蛋白可以作為花生提取物，如花生粉提供。
[0020]花生粉是通過壓碎、研磨和/或磨碎整個花生制備的?；ㄉ劭梢圆糠只蛲耆撛轮?，以降低脂肪含量。脫脂不影響花生粉的過敏性花生蛋白含量。
[0021]花生粉的花生蛋白含量可以采用標準技術(shù)很容易地確定，通常為50% (w / w)的花生蛋白?；ㄉ劭梢詮V泛地獲自商業(yè)來源(例如，Golden Peanut Company GA,美國)。
·[0022]其它含有花生蛋白的花生提取物也可以用于本文所描述的方法中。
[0023]在一些實施方式中，總花生蛋白可以從用于本文所描述的花生的其它成分中分離和/或純化。
[0024]在一些實施方式中，花生蛋白可以作為整個花生給予。這可以優(yōu)選，例如，高增量劑量的花生蛋白，如400mg和800mg。
[0025]花生蛋白占花生的25% (w / W)，而花生的平均重量為500_650mg。增量劑量400mg可以作為2-3個大花生給予，而增量劑量800mg / kg可以作為5個大花生給予。
[0026]合適的整個花生包括任何形式的烤制花生，包括鹽煽和蜜煽花生以及包衣或包裹花生(embedded peanut),例如包衣或包裹于食品，如巧克力或酸奶中的花生。
[0027]在一些實施方式中，構(gòu)成增量劑量花生蛋白的花生可以壓碎并存在于食品，如小餅干、蛋糕、巧克力、糖果或果醬中。
[0028]為方便起見，花生蛋白，可選地以花生粉的形式，可以與載體混合以產(chǎn)生給予患者的組合物。
[0029]合適的載體會掩蔽花生蛋白以與口腔和上胃腸道(GI)隔離，降低或防止給予期間在這些區(qū)域內(nèi)的局部瘙癢/腫脹反應(yīng)。例如，載體可以包括一種或多種脂質(zhì)、多糖或蛋白質(zhì)組分。
[0030]載體可以是一種食品，例如乳品或乳制品替代產(chǎn)品，如酸奶、奶昔或巧克力，或者其它具有類似特性的食品。乳制品替代產(chǎn)品可以包括基于大豆的產(chǎn)品。
[0031]在一些實施方式中，給予的組合物可以是花生蛋白，例如，以花生粉的形式補充的食品。
[0032]這種組合物可以是任何能夠采用離散劑量的花生蛋白生產(chǎn)的食品，例如，巧克力、酸奶、甜食(例如，糖果和果凍)或飲料。在一些實施方式中，所述組合物可以是經(jīng)烹制或烘烤的食品，如餅干或蛋糕。
[0033]花生蛋白可以在食品生產(chǎn)的任何階段加入。
[0034]食品可以用調(diào)味料補充以掩蓋花生蛋白的味道。合適的食用香料在本領(lǐng)域中是已知的，包括糖、薄荷、香草精和橙香精油。
[0035]食品可以按照標準的食品生產(chǎn)技術(shù)補充防腐剤、穩(wěn)定劑、填充劑、著色劑和甜味劑。
[0036]在其它實施方式，給予的組合物可以是ロ服給予遞送載體，如膠囊劑、扁囊劑或片劑，其中每ー種都包含預(yù)定量的花生蛋白以向所述患者提供正確的增量劑量。ロ服遞送載體，例如，可以用于避免花生蛋白與口腔和上胃腸道之間的接觸。適用于ロ服遞送載體的合適載體、粘合劑、填充劑或稀釋潤滑劑和防腐劑在本【技術(shù)領(lǐng)域】內(nèi)是眾所周知的。
[0037]在一些實施方式中，所述給予的組合物還可以包含其它組分，例如，抗過敏藥物，如抗組胺劑、類固醇、支氣管擴張劑、白三烯穩(wěn)定劑和肥大細胞穩(wěn)定劑。合適的抗過敏藥物在本【技術(shù)領(lǐng)域】是眾所周知的。這可以用于降低過敏性炎癥和增加對花生蛋白的耐受性。
[0038]正如以下的描述，適用于本文中所述的組合物，如食品，可以按照含有限定量的花生蛋白的單位劑量配方進行配制。
[0039]向所述個體給予的花生蛋白的初始劑量為2mg以下。例如，初始劑量可以為
0.5mg、Img 或 2mg,最優(yōu)選 2mg。
[0040]如上所述，花生蛋白日劑量增加的系列增量可以包括2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg。
[0041]可選地，初始日劑量的花生蛋白可以小于2mg。日劑量隨后可以逐漸増加，例如，通過在至少每兩周的間隔下以一次、兩次或更多次増加以增至2mg，隨后按照上述連續(xù)增量(序列增量，sequential increment)至少姆兩周增加。例如，上述連續(xù)增量劑量中的2mg劑量可以先于0.5mg和Img的劑量增量或者Img的劑量增量。換句話說，初始劑量0.5mg可以在至少2周之后逐漸增加至lmg，隨后是2mg，然后如上所述。初始劑量Img可以在至少2周之后逐漸增加至2mg，隨后如上所述。
[0042]例如，所述日ロ服劑量的花生蛋白可以以至少2周的間隔按照由以下組成的系列増量進行增加:
[0043]I)2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg,
[0044]2)0.5mg、lmg、2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg ;或
[0045]3)lmg、2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg。
[0046]在優(yōu)選的實施方式中，所述日ロ服劑量的花生蛋白可以以至少2周的間隔按照由2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 組成的系列增量進行增加。
[0047]如果所述患者在給予所述劑量增量的第2周內(nèi)沒有遇到反復(fù)的不良過敏反應(yīng)、需要罹患并發(fā)疾病的抗過敏治療或接受疫苗接種，則日ロ服劑量可以在2周之后按照劑量增量增加。
[0048]不良過敏反應(yīng)可以包括過敏體征或癥狀的急性發(fā)作。[0049]如果所述個體按照劑量增量在第2周間內(nèi)遇到不良過敏反應(yīng)、接受抗過敏治療或罹患并發(fā)疾病，則相同的劑量增量可以持續(xù)另外2周之后才進一步增加劑量增量。
[0050]可以在首次給予個體每增量劑量的花生蛋白之后監(jiān)測不良反應(yīng)2h。例如，所述患者在給予之前可以進行評價并測定參數(shù)，如脈搏、血壓、I秒鐘內(nèi)呼氣峰值流速和血氧飽和度。隨后給予增加的增量劑量，并監(jiān)測患者的過敏癥狀的發(fā)展和/或所測量參數(shù)的任何變化。過敏癥狀可以按照需要采用常規(guī)藥物進行治療。
[0051]如果個體遇到第一次給予增量劑量的花生蛋白的嚴重不良反應(yīng)，例如哮鳴或其它由臨床醫(yī)生評估為嚴重的過敏癥狀，則日劑量可以降低至之前的增量劑量。按照之前的增量劑量給予，2周后，所述劑量可以隨后再次提高至下一增量劑量。
[0052]給予的最大劑量花生蛋白可以是800mg以下。優(yōu)選最大劑量為800mg。有些個體可能無法耐受SOOmg的劑量，在這種情況下，最大劑量可以小于800mg，例如所述個體耐受的最高增量劑量，例如為400mg或200mg。
[0053]如果在連續(xù)14天給予增量劑量之后出現(xiàn)明顯的過敏癥狀，則個體可以被認為不耐受增量劑量的花生蛋白。明顯的過敏癥狀包括腹痛持續(xù)超過20min、哮鳴、喉嚨緊縮和惡心/嘔吐。
[0054]最大劑量花生蛋白可以每日給予至少I年、至少1.5年或至少2年的時間段。
[0055]在所述患者每日服用最大劑量花生蛋白持續(xù)這段時間，并且已證實對日劑量具有良好耐受性(例如，對這些劑量在過去3個月內(nèi)無過敏反應(yīng))之后，給予最大劑量的花生蛋白可以轉(zhuǎn)換成每周方案。例如，最大劑量花生蛋白隨后可以每周給予持續(xù)至少2年、至少25年或至少3年。
[0056]本文所描述的方法可以包`括測定患者血清中的抗花生IgE水平或皮膚點刺測試。
[0057]抗花生IgE水平可以在給予所述初始劑量花生蛋白之前進行測定。
[0058]治療之前在患者中的抗花生IgE水平可以預(yù)測可能產(chǎn)生的脫敏量。例如，低水平的抗花生IgE可以指示這種治療在所述個體中將是耐受性良好和有效的，例如，如果所述患者將在治療后進行激發(fā)，可能由于耐受性降低而幾乎沒有劑量改變(優(yōu)選沒有)，但更可能耐受較大量的花生。在一些實施方式中，達到最大劑量的花生蛋白所需的增量劑量數(shù)目對于具有較低初始抗花生IgE水平的個體可能降低。
[0059]抗花生IgE的水平可以在劑量升高階段(步驟2)和/或治療維持階段(步驟3和步驟4)期間進行測定。
[0060]抗花生IgE是臨床花生反應(yīng)的替代指標，可以指示治療的療效。通常情況下，抗花生IgE水平在本文中所述的治療期間最初會上升，隨后逐漸下降到低水平。在治療后，抗花生IgE的水平可以降低或消除。
[0061]每周給予最大增量劑量可以持續(xù)直至所述患者血清中的抗花生IgE水平達到最低，并且所述患者不再對花生蛋白產(chǎn)生反應(yīng)。例如，抗花生IgE水平可以減少到零、基本為零或非常低的水平。
[0062]在一些實施方式中，針對具體變應(yīng)原如Ara h2反應(yīng)的IgE水平可以在所述患者的血清中測定。
[0063]本文描述的方法可以用于治療花生過敏癥。例如，所述患者對花生蛋白的敏感性可以在治療之后降低或消除。例如，相對于治療前，患者耐受且無過敏性癥狀發(fā)作的花生變應(yīng)原最大ロ服劑量，或者患者人群耐受的花生變應(yīng)原最大ロ服劑量中位數(shù)(中值，median)，在治療后可以增加至少50倍、至少500倍、至少750倍或至少1000倍。
[0064]本文描述的方法可以用于治療患有花生過敏癥的患者人群或群組。治療患有花生過敏癥的患者人群的方法可以包括:
[0065](I)提供患有花生過敏癥的患者人群，
[0066](2)向所述患者人群給予日ロ服劑量的花生變應(yīng)原，
[0067]其中所述日ロ服劑量以至少2周的間隔按照從初始劑量至最大劑量的系列増量增加，所述系列劑量增量包括 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg,
[0068](3)在第2步之后，毎日向所述人群ロ服給予最大劑量花生蛋白至少2年，
[0069](4)在第3步之后，每周向所述人群ロ服給予最大劑量花生蛋白至少2年。
[0070]如上所述,優(yōu)選向所述人群給予的初始劑量為2mg,最大劑量為800mg,所述系列劑量增量包括 2mg、5mg、l2.5mg>25mg>50mg> 100mg>200mg>400mg 和 800mg。
[0071]本發(fā)明的方法也可以用于測試治療過敏和過敏性癥狀的化合物。例如，可以測定測試化合物，如認為免疫抑制或抗過敏的化合物，包括抗-1gE、抗組胺劑、類固醇、支氣管擴張劑、白三烯穩(wěn)定劑或肥大細胞穩(wěn)定劑，對本文以上所述患有花生過敏癥的患者人群進行治療的影響。例如，可以在給予花生蛋白之前、期間或之后給予患者測試化合物，并且可以測定所述測試化合物對所述患者耐受花生蛋白的程度(這通過反應(yīng)的頻率和嚴重程度進行評估)的影響和在治療期間抗花生IgE的水平。
[0072]本發(fā)明的其它方面提供了ー種如上所述用于治療花生過敏癥的方法中的包含花生蛋白的治療組合物，以及花生蛋白在制備用于如上所述的治療花生過敏癥的方法的藥物中的用途。
[0073]合適的治療組合物可以按照單位劑量形式提供，可以包含限定量的花生蛋白，例如，選自 0.5mg、lmg、2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 8OOmg 中的劑量，優(yōu)先選自 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 的劑量。
[0074]本發(fā)明的另一方面提供了一種治療組合物系列(set)，所述系列包括多個包含花生蛋白的獨立單位劑量制劑。
[0075]其中在所述系列的姆個單位劑量制劑中花生蛋白的量是相等的，選自0.5mg、lmg、2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg ;更優(yōu)選 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg和 800mg。
[0076]所述系列可以包括5個以上、10個以上、14個以上、15個以上、20個以上、25個以
上、30個以上或35個以上的單位劑量制劑。在一些實施方式中，所述系列可以包括足以在2周、3周或4周給予增量劑量的單位劑量制劑，例如，14,21或28個單位劑量制劑。
[0077]系列可以進ー步包括可達10個,例如4或5個另外單位劑量制劑作為針對所述患者用盡的預(yù)防。
[0078]治療組合物系列可以用作，例如，如上所述治療花生過敏癥的方法中的藥物，或者可以用于制備用于如上所述治療花生過敏癥的方法中的藥物。
[0079]所述單位劑量制劑可以単獨包裝于密封単元中，例如保護內(nèi)容物免受外部環(huán)境影響。所述單位劑量制劑可以包裝于單獨的密封容器，例如，包裝紙、包裝袋、包裝包、紙盒、膠
囊、香囊、小瓶或管中。[0080]每個單位劑量制劑可以包含單劑量的花生變應(yīng)原。通常情況下，為了用于步驟I)至3)，所述單劑量為單一日劑量。為了用于步驟4)，所述單劑量可以是單一周劑量。例如，單位劑量制劑可以包含800mg花生蛋白的周劑量。
[0081]本發(fā)明的另一方面提供了如上所述的治療組合物系列的組，例如，一組治療組合物系列，
[0082]其中所述組中的每個系列包括多個包含花生蛋白的獨立單位劑量制劑，并且所述組中的每個單位劑量制劑含有等量的花生蛋白，以及
[0083]其中所述組包括含有2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg
花生蛋白的單位劑量制劑系列。
[0084]所述組可以進一步包括含有0.5mg和/或Img花生蛋白的單位劑量制劑系列。
[0085]所述治療組合物系列的組可以，例如,用作如上所述治療花生過敏癥的方法中的藥物，或者可以用于制備用于如上所述治療花生過敏癥的方法中的藥物。
[0086]治療組合物系列的組可以包括2、3、4、5、6、7、8或9個以上的系列單位制劑。例如，所述組可以包括含有 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 花生蛋白的單位劑量制劑系列。
[0087]花生蛋白和合適的花生蛋白制劑在以上進行了更詳細的描述。
[0088]組合物系列和組合物系列的組可以單獨包裝。
[0089]本發(fā)明的其它方面涉及用于如上所述方法中維持階段的包含花生蛋白制劑。
[0090]例如，單位劑量制劑系列，每個單位劑量制劑含有800mg花生蛋白，可以用于包括以下步驟的方法中:
[0091](I)提供患有花生過敏癥的患者，所述患者如上所述通過給予日口服劑量花生蛋白進行治療，其中所述日口服劑量以至少2周的間隔按照從初始劑量至SOOmg花生蛋白劑量的系列增量增加，所述系列劑量增量包括2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg，
[0092](2)向所述患者每日口服給予含SOOmg花生蛋白的劑量制劑至少2年，以及
[0093](3)在第2步之后，每周給予含800mg花生蛋白的劑量制劑至少2年。
[0094]根據(jù)本文公開內(nèi)容，本發(fā)明的各個其它方面和實施方式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
[0095]在本說明書中提到的所有文獻出于所有目的而言以其全部內(nèi)容結(jié)合于本文中作為參考。
[0096]本文中所用的“和/或”，應(yīng)視為兩種指定的特點或組分的每一種在有或沒有另一種時的具體公開。例如“A和/或B”應(yīng)視為(i)A，(ii)B和(iii)A和B的具體公開，就如同每個單獨陳述于此。
[0097]除非上下文另有指出，以上陳述的這些特征的描述和定義并不僅限于本發(fā)明的任何具體方面或?qū)嵤┓绞?，其同樣適用于所描述的所有方面和實施方式。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0098]現(xiàn)在將以實施例的方式并參照附圖和以下所述表格舉例說明本發(fā)明的某些方面和實施方式。[0099]圖1顯示了本文所述的OIT試驗的流程圖。
[0100]圖2顯示了 OIT對患者中耐受花生蛋白劑量的影響。
[0101]圖3a顯示了在6周和30周的OIT之后相比于基線對花生提取物反應(yīng)的皮膚點刺試驗風(fēng)團直徑。
[0102]圖3b顯不了相比于基線中途OIT (midway through OIT)以及在6周和30周OIT之后的血清抗花生IgE水平。
[0103]圖4顯示了通過(η=14_)和未通過(η=4) 30周(免疫)激發(fā)的患者中OIT前血清抗花生IgE水平。
【具體實施方式】[0104]SM.[0105]方法#1
[0106]這項研究由當?shù)貍惱砗脱芯课瘑T會和發(fā)展委員會(Local Ethics and Researchand Development Committees)批準,并給予每個家庭書面知情同意書。入選標準是在4-18歲兒童中，花生口服(免疫)激發(fā)呈陽性和存在花生特異性IgE。嚴重免疫缺陷和不能符合研究方案是排除標準。22名兒童入選。在花生攝取之后具有過敏反應(yīng)病史的兒童都包括在內(nèi)。
[0107]進行皮膚點刺試驗(SPT)(花生提取液，鹽水陰性對照和組胺IOmg / mL陽性對照；單點采血針；ALK-Abello，丹麥的ltosholm ),花生SPT在風(fēng)團直徑大于陰性對照至少3mm時即解釋為陽性。對整個花生和Ara h2特異性IgE進行血清分析(CAP-系統(tǒng)FEIA ；Phadia,?而典烏普薩拉)。
[0108]雙盲安慰劑對照的食物激發(fā)(DBPCFC)
[0109]DBPCFC(低劑量激發(fā)方案)根據(jù)國際共識聲明(international consensusstatement)進行[18]?；ㄉ鳛槟ニ榍也糠置撝幕ㄉ?50%蛋白質(zhì),輕度烘制,GoldenPeanut Company,Alpharetta,GA,USA)給予。載體是含植物油、糖和橙香精油(不含雞蛋、牛奶、花生、樹堅果和大豆)的巧克力棒(32%脂肪)，并通過品嘗小組(tasting panel)確定盲選(blinding)。安慰劑和活性(花生粉)劑量按照隨機順序在不同日期給予，劑量間隔為至少30min。包括1、5、50和500mg花生蛋白的激發(fā)劑量方案對第一受試者進行試驗。劑量范圍隨后改為1、5、25、50、75和IOOmg花生蛋白。如果對于至少兩個連續(xù)劑量a)出現(xiàn)客觀癥狀或b)出現(xiàn)主觀癥狀，則激發(fā)記為陽性。陰性DBPCFC之后采用6個花生的累積劑量(約900mg蛋白)的開放激發(fā)(open challenge)。總體而言,所述激發(fā),如果對DBPCFC或開放激發(fā)沒有反應(yīng)，則記為陰性[18]。預(yù)干預(yù)激發(fā)用于確認臨床花生過敏的存在，以及用于確定發(fā)生反應(yīng)之前耐受蛋白的最高量(最高耐受劑量)。
[0110]口服免疫療法(OIT)
[0111]OIT給予分兩個階段進行，首先是兩周增加至SOOmg /天的劑量遞增階段，然后是最高耐受劑量(800mg /天的目標)連續(xù)服用30周的維持階段。在激發(fā)中使用的相同花生粉也可用于升高劑量。劑量升高階段的增量分別為0.5mg、lmg、2mg、5mg、12mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 花生蛋白。
[0112]免疫療法起始劑量低于受試者自身OIT-前的閾值。所有劑量增加于威康信托基金臨床研究會(Wellcome Trust Clinical Research Facility)中進行，并且受試者要觀察2h。相同劑量每日在家給予2周。在最后的劑量升高時，向受試者提供繼續(xù)每日服用花生粉或5-7個花生(約800mg蛋白)的選擇。
[0113]建議記錄和報告參與家庭在干預(yù)過程期間出現(xiàn)的任何癥狀。為家庭提供ロ服抗組胺劑、腎上腺素自動注射器和治療計劃，還進行培訓(xùn)[8]。參與者被要求在其飲食中避免任何其它來源的花生。
[0114]要求孩子與食物一起服用其劑量，并指示在服用劑量之后l_2h內(nèi)不能運動。家庭24h通過電話聯(lián)系研究小組。如果發(fā)生的反應(yīng)很麻煩，則所述OIT劑量降低至先前的耐受劑量1-2周之后再進行增加。反應(yīng)根據(jù)已公布的分級制度進行記錄和分類[8]。
[0115]OIT 后激發(fā)(Post PIT challenges)
[0116]使用稱重烘制花生的開放花生激發(fā)在完成6周的維持階段(2.6g花生蛋白-劑量間隔:0.8g、0.45g、0.45g、0.45g、0.45g蛋白；共約12個花生)之后進行。完成30周的維持階段(6.6g蛋白-8個0.83g蛋白的等劑量間隔；共約32個花生)后進行進一歩的花生激發(fā)。劑量間隔為20-30min，采用與所述OIT前激發(fā)相同的標準對激發(fā)進行打分。
[0117]統(tǒng)計分析
[0118]非參數(shù)數(shù)據(jù)集的中位數(shù)采用曼-惠特尼U檢驗(Mann-Whitney U test)進行對比。正態(tài)分布數(shù)據(jù)的平均數(shù)采用學(xué)生t檢驗進行對比。多個非參數(shù)數(shù)據(jù)集之間的比較采用Kruskall-Wallis檢驗和Dunn后檢驗對比進行。威氏配對秩次檢驗(Wilcoxon Rankedpairs test)用于配對非參數(shù)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)采用美國加州圣迭戈的Graphpad Prism(V5.0)進行分析。
[0119]方法#2
[0120]潛在的患者經(jīng)過評價以確定其對于進行花生免疫療法的合適性。滿足以下標準的患者符合條件:
[0121]1.對含花生的食物(具有)立即I型過敏反應(yīng)的典型臨床病史。
[0122]2.在其血清中檢測出花生特異性IgE存在(例如，免疫Cap花生IgEX).35kU /L)或通過皮膚點刺試驗的風(fēng)團直徑>3_。
[0123]花生ロ服免疫療法并不在以下患者中開展:具有對花生過敏性反應(yīng)導(dǎo)致低血壓的病史、或者需要多次腎上腺素注射、或者需要進入重癥監(jiān)護病房。
[0124]如果已達到下列標準，則進行免疫療法劑量升高:受試者在最近一周內(nèi)還沒有過敏癥征兆或癥狀急性發(fā)作，·12h內(nèi)沒有接受短效P -2激動劑(哮喘應(yīng)很好地控制)，24h內(nèi)沒有接受長效3 -2激動劑，在最后48h內(nèi)沒有接受短效抗組胺劑，或在過去的7天內(nèi)沒有接受長效抗組胺劑。受試者沒有并發(fā)疾病。
[0125]患者接受起始2mg /天的花生蛋白日劑量。這作為花生粉(50%蛋白質(zhì))提供，并混入已知耐受的載體中(例如，酸乳)。第一劑量以住院的日單位(hospital day unit)給予，隨后是2個小時的觀察期。參與者每天在家中服用后續(xù)劑量。每2周受試者進行劑量增加的日單位和2個小時的觀察。劑量增量為2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg和800mg。最后劑量(或者如果這不能耐受,則其為最高耐受劑量)從治療的開始日期每天服用至少2年。在此之后劑量頻率可以降低到每周一次，為期3-5年。
[0126]每個患者都提供有:[0127]- 癥狀咨詢表(包含家中劑量之后2h內(nèi)避免劇烈運動的建議)
[0128]-臨床小組的聯(lián)系信息
[0129]-非鎮(zhèn)靜口服抗組胺劑和可注射腎上腺素裝置
[0130]-對腎上腺素自動注射器的用法的培訓(xùn)
[0131]-應(yīng)急治療預(yù)案
[0132]-要求患者填寫癥狀日記、注意癥狀類型和持續(xù)時間以及任何加劇因素(例如，運動、過度勞累、全身性疾病)。
[0133]如果在所述日單位的劑量升高期間產(chǎn)生癥狀，則采取以下措施:
[0134]-如果出現(xiàn)哮鳴/呼吸困難/降低的PEFR/嘔吐，則對每日治療提供最近的最低劑量。每日聯(lián)系以重新評價。
[0135]-如果發(fā)生輕度腹痛、口腔瘙癢或蕁麻疹，則提供安慰并繼續(xù)目前的劑量。每日聯(lián)系以重新評價。
[0136]-如果出現(xiàn)的其它癥狀對于受試者不可耐受，則所述劑量也可以按照主治臨床醫(yī)生的判斷進行降低。
[0137]如果在家參與者產(chǎn)生了任何癥狀，則建議家屬聯(lián)系臨床研究小組。
[0138]如所示提供以下評價和建議:
[0139]-如果在家服用單劑量2小時內(nèi)出現(xiàn)哮鳴/喘促/嘔吐，則將劑量降低至最近的最低劑量，并每日聯(lián)系以重新評價。
[0140]-如果在家服用單劑量2小時內(nèi)出現(xiàn)腹痛/鼻炎/口腔瘙癢，則繼續(xù)采用當前劑量，并每日聯(lián)系以重新評價。
[0141]-如果10天內(nèi)每天出現(xiàn)腹痛/鼻炎/口腔瘙癢的發(fā)作，則降低至最近的最低劑量，并每日聯(lián)系以重新評價。
[0142]-在劑量降低之后，按照方案再次增加劑量。
[0143]并發(fā)疾病，如果在劑量之后超過2小時出現(xiàn)的癥狀并非臨時與服用劑量相關(guān)(例如，但不限于哮鳴、鼻炎、嘔吐、發(fā)熱、腹瀉或皮疹)，則考慮減少劑量，并建議尋求醫(yī)療咨詢，每日聯(lián)系以重新評價。
[0144]MS
[0145]研究人群
[0146]入選22名兒童，年齡4-18歲，年齡中位數(shù)為11歲。
[0147]人口特征總結(jié)于表1中。
[0148]前免疫療法花生激發(fā)
[0149]所有22名受試者具有陽性DBPCFC(對于受試者流程的解釋參見圖1)?；ㄉ罡吣褪軇┝吭贗mg-1lOmg蛋白(中位數(shù)6mg，見表2)之間變化。第12名受試者在DBPCFC期間具有過敏反應(yīng)。他出現(xiàn)鼻炎、惡心、呼吸困難、胸悶、臉色蒼白、劇烈腹痛。他及時采用肌注腎上腺素、靜脈氯苯那敏和氫化可的松進行治療。4名受試者通過了初始DBPCFC，但他們在隨后的開放花生激發(fā)期間都出現(xiàn)了客觀癥狀。沒有篩查失敗因素。
[0150]口服免疫療法
[0151]劑暈升高階段
[0152]口服免疫療法劑量升高于22名受試者中進行，19名耐受劑量升高至計劃的800mg蛋白/天的最大劑量(圖1)。劑量升高所需的時間量為56-264天(中位數(shù)140天)，參與劑量升高的人次平均數(shù)為9.7(95% CI8.3-11.1)。8 / 22(36% )在劑量升高期間需要短暫劑量降低，但能夠按計劃完成可達SOOmg蛋白的時間表。I名受試者在第一次在家劑量升高出現(xiàn)短暫腹痛之后便退出。沒有進ー步聯(lián)系。在劑量升高期間6名受試者報告不能承受某個劑量。在9個獨立情況下錯過共10個劑量。在錯過的劑量之后沒有出現(xiàn)反應(yīng)。[0153]維持階段[0154]19 / 22 (86% )受試者對于剩余研究在最大劑量800mg蛋白之下都成功地保持脫敏(圖1)。第20名和第21名受試者最初接受800mg蛋白，但隨后在出現(xiàn)口腔瘙癢和腹痛反復(fù)短暫發(fā)作之后分別要求較低的維持劑量400mg和200mg。這些較低劑量對于剩余研究(30個周)耐受良好。兩名受試者都具有高花生特異性IgE，在劑量升高和維持階段期間都具有長期并發(fā)疾病。[0155]脫敏困難看起來并非與閾值劑量有夫?？傮w而言，在OIT期間需要劑量調(diào)整(更“難”以脫敏)的那些人相比于不需要調(diào)整的那些人，在中位數(shù)OIT前激發(fā)閾值方面沒有差異。[0156]6周激發(fā)[0157]完成6周的維持階段之后，19 / 22(86% )的受試者進行2.6g蛋白的激發(fā)。18 /19(95% )攝入全部激發(fā)劑量，其中12 / 19(63% )沒有癥狀而7 / 19(37% )出現(xiàn)輕度/中度癥狀。癥狀包括腹部不適、鼻炎、面部紅斑和嘴唇血管性水腫。第13名受試者出現(xiàn)腹痛并在參與者攝取600mg蛋白之后在其請求之下停止激發(fā)。第21名和第22名受試者并沒有提供激發(fā)，因為他們沒有接受最高維持劑量(圖1)。[0158]30周激發(fā)[0159]完成30周的維持階段之后，18 / 22(81%)受試者進行6.6g蛋白激發(fā)。14 /18(78%)的受試者在激發(fā)期間沒有任何癥狀。4 / 18(22%)在攝取了所有激發(fā)劑量之后出現(xiàn)輕度/中度癥狀(輕度腹部不適和嘔吐)。第13名、第21名和第22名受試者并未提供激發(fā)，因為他們沒有通過6周激發(fā)或者沒有接受最高維持劑量。[0160] 免疫療法后耐受的劑暈變化(圖2)[0161] OIT前激發(fā)期間耐受的最高花生量中位數(shù)為6mg(范圍為1-1lOmg)。經(jīng)過劑量升高和維持之后激發(fā)(或者如果沒有施用激發(fā)時的免疫療法)期間的最高耐受劑量中位數(shù)為6469mg(范圍800-7510mg)。對于接受免疫療法的那些，這代表該組的耐受劑量中位數(shù)增加至少1000倍。[0162] 免疫療法期間的反應(yīng)[0163]19 / 22(86% )的受試者在劑量升高和維持階段期間的某些時候出現(xiàn)短暫的過敏癥狀。對于每次劑量增加還沒有出現(xiàn)過敏癥狀。出現(xiàn)過敏癥狀的劑量升高時段的平均數(shù)為5.2(95% CI3.39-7.15)，即大約一半的劑量升高時段。在劑量升高期間最常見的癥狀至多是口腔瘙癢(14 / 22，64% )和/或腹部疼痛(50% )，通常較少出現(xiàn)的是鼻結(jié)膜炎(27% )、哮鳴(22% )、惡心和嘔吐(18% )(見表3)。在服用所述劑量的Ih內(nèi)出現(xiàn)的大多數(shù)癥狀，持續(xù)不到Ih并對于ロ服抗組胺劑和/或P 2激動劑反應(yīng)良好。3 / 22(14% )的受試者在劑量升高期間沒有任何癥狀。[0164]與外在因素的反應(yīng)(REF)[0165]劑量升高期間12 / 22(54%)對已經(jīng)服用的日劑量產(chǎn)生未預(yù)期的短暫且單獨的反應(yīng)，可達2周沒有反應(yīng)(表4)。這種發(fā)作是短暫的，通常持續(xù)<lh，并會發(fā)生于單一的一天，而在后續(xù)幾天服用相同的劑量沒有反應(yīng)。這些REF發(fā)生于從免疫療法開始3.7個月的時段中位值內(nèi)(范圍1.5-6.3個月)。
[0166]癥狀通常是輕度-中度的，并且這些發(fā)作采用抗組胺劑和/或吸入的β -2激動劑進行治療(表4)。不需要肌肉注射腎上腺素。REF與可識別的外在因素有關(guān)，如運動(服用劑量之后可達2小時)、感染(呼吸，在感冒以及肺炎或胃腸之間變化)、疲勞(由于睡眠不足所致)、共暴露于其它變應(yīng)原(即寵物皮屑)、焦慮和/或月經(jīng)失調(diào)(表4)。
_7] 皮膚點刺試驗和血清特異性IgE水平
[0168]對于花生提取物，在6周和30周時相比于基線，皮膚點刺試驗風(fēng)團尺寸存在顯著降低(圖3Α中位數(shù)分別是6mm v5mm v8.5mm)。所述組的血清花生特異性IgE中位數(shù),相比于OIT前的值(29.7kU / L)，顯示出中途OIT的短暫上升(38.3kU / L)，接著在30周時顯示出下降趨勢(8.35kU / L)(圖2b)。OIT前花生IgE對比于對每個個體進行免疫療法的“困難”(這作為OIT期間劑量降低發(fā)生的數(shù)目測定-表2)。我們發(fā)現(xiàn)，花生IgE〈27.3kU /L的受試者(8 / 8)并不要求改變其免疫療法方案。相比而言，5 / 13(39%)花生IgE> /=27.3kU / L的卻要求劑量降低(P=0.0068 ;費謝爾(Fisher)精確檢驗)。此外，在通過30周激發(fā)的那些受試者(n=14)中，相比于未通過的受試者(n=4)或由于降低的耐受性而并未嘗試的受試者(n=3 ;n=l退出)，OIT前血清花生IgE水平中位數(shù)顯著降低(11.3v354.0KU /L ;*p=0.0025 ;曼惠特尼檢驗；圖4)。血O花生Arah2IgE水平也在通過30周激發(fā)的組中顯著降低(表5)。我們還比較了 OIT前激發(fā)閾值，年齡為入選時的年齡，這些組之間存在流行性哮喘和鼻炎，并沒有發(fā)現(xiàn)差異(表5)。
[0169]在這項4-18歲齡花生過敏兒童的研究中，劑量逐漸升高的OIT方案導(dǎo)致花生耐受量增加1000倍，具有可接受的安全性分布曲線。所有受試者耐受的維持劑量遠高于其治療前的激發(fā)閾值，防止意外吞食。
[0170]此研究有許多新的特點，其有別于最近發(fā)表的有關(guān)這個主題的兩項研究，并提供了有價值的新信息。相比于此前發(fā)表的突升(rush)或半突升(sem1-rush)研究[14，16],我們采用劑量逐漸升高的方案。我們還使用了更高的最高免疫療法維持劑量(800mg，相比于300mg [14]或125mg [16])。此外，在脫敏證明中，我們使用了高于之前研究中所采用的花生劑量的更嚴格的最后激發(fā)(6.6g蛋白，相比于2g[16]，或3.9g[14])，確保檢測非常高的閾值。我們還確定了 OIT前花生特異性IgE可以是將受試者分類成能夠相對容易脫敏的人群和較難以脫敏的人群的一個有用的指標。我們進行了閾值激發(fā)之后才開始免疫療法，并借此指導(dǎo)OIT起始劑量[14]。關(guān)于由于外在因素的反應(yīng)的重要新數(shù)據(jù)描述于整個安全數(shù)據(jù)的上下文中，這將為未來免疫療法的研究設(shè)計提供信息。
[0171]我們的方案對于參與者耐受性良好(表3)。兩個其它組使用了更快速的劑量升高時間表，一個具有7天突升至約125mg蛋白的計劃最高劑量的方案，接著對那些并未達到該劑量的個體實施較慢的劑量升高[16]。在這種突升期間74%未能升高其閾值，但在劑量逐漸升高之后，15 / 23(65% )能夠耐受200mg-2000mg的花生?？傆?5% (8 / 23)退出。Jones等人采用了一天突升至50mg花生蛋白，并采用計劃最高劑量300mg維持[14]。74%未能達到預(yù)期的最高突升劑量50mg花生，并且10%需要使用腎上腺素；總計34% (10 /29)退出研究。盡11 / 39(28%)最終通過39g花生激發(fā)而沒出現(xiàn)癥狀。相反，我們發(fā)現(xiàn)，19 / 22(86% )耐受劑量逐漸升高至800mg蛋白，具有良好的安全性分布曲線，且僅一人退出(表2)。(64%)通過最終6.6g花生激發(fā)而無反應(yīng)。突升方案具有降低劑量升高約定數(shù)目的優(yōu)勢，但這些研究間接表明，這種方案耐受很差，并且不是特別有效。突升方案在抗-1gE存在下的進ー步研究證明是必要的。
[0172]我們使用了比以前的研究更高的最高維持劑量(800mg蛋白v300mg[14]和125mg[16])，這意味著我們的受試者耐受更大量的花生，并在免疫療法期間接受了更大的累積劑量。在皮下免疫療法中，更高的免疫療法劑量關(guān)系到療效提高，這可能有助于解釋研究結(jié)果之間的差異。在我們的參與者中，OIT賦予了針對最低15個花生的保護-遠高于意外攝取期間可能遇到的量。對于大多數(shù)而言，在激發(fā)期間其耐受劑量都升高超過6.6g蛋白(14 / 22:63% ),閾值高于任何先前的研究(3.9g和2.0g蛋白)[14，16]。在這以前并不知道免疫療法是否能夠完全消除反應(yīng)，或簡單地提高反應(yīng)閾值至稍高于所述免疫療法劑量的水平。使用較低的累積激發(fā)劑量可能無法檢`測到這種增加的閾值，因為10% -15%的花生過敏受試者仍可能對較高劑量產(chǎn)生反應(yīng)[19]。
[0173]這種干預(yù)作用對于具有嚴重花生過敏癥和/或低劑量閾值的兒童將是最有價值的。研究樣本包括患有典型花生過敏癥的兒童，代表最大程度的嚴重性和閾值劑量，對于主要花生變應(yīng)原(Ara h2-表2)敏感。幾個具有過敏病史的兒童包括在內(nèi)。采用家中劑量的OIT對于14%具有過敏病史的兒童和8 / 22具有Img花生蛋白的非常低閾值劑量的兒童都耐受良好。
[0174]如果所述免疫療法開始劑量較高(具有較高劑量閾值的受試者以較高初始OIT劑量開始)，則OIT持續(xù)期會縮短，如果在劑量升高中存在困難則需延長。大多數(shù)參與者都耐受所述重復(fù)的計劃劑量増加，并完成了所述方案而沒有重大困難。在劑量升高中一定程度的靈活性是必要的，因為個體對免疫療法的反應(yīng)存在差異。在對于劑量升高出現(xiàn)反應(yīng)的情況下，劑量會暫時降低，但大部分能繼續(xù)完成治療方案。
[0175]在進行免疫療法之前確定出預(yù)測易于脫敏或反應(yīng)風(fēng)險的特性是合乎需要的。然后，可以采取替代策略(例如，更漸進的劑量增加)。在這方面，所述劑量閾值并無益于結(jié)果預(yù)測。然而，花生血清特異性IgE〈27.3kU / L的受試者并不需要對其免疫療法劑量進行改變(8 / 8)，因此低于這個水平的IgE可能與免疫療法的難易程度有夫。此外，未能或不能嘗試最終花生激發(fā)的受試者比通過的那些受試者具有顯著更高的花生特異性IgE。
[0176]總之，使用全新漸增劑量的高劑量免疫療法方案，我們已經(jīng)證明，OIT在典型花生過敏患者中耐受性良好且有效，具有改善的結(jié)果和可接受性。本發(fā)明提供了關(guān)于劑量升高的新信息，花生IgE預(yù)測脫敏難易程度的用途和對“標準”和“難以脫敏”患者的個性化治療。我們還發(fā)現(xiàn)了免疫療法期間關(guān)于外在因素所致反應(yīng)的有趣安全數(shù)據(jù)。整體而言，我們已經(jīng)證明，通過使用OIT治療患有花生過敏癥的兒童可以獲得花生蛋白耐受劑量中位數(shù)的表觀1000倍增長。
[0177]參考文獻
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[0199]表1
【權(quán)利要求】
1.一種治療患有花生過敏癥的個體的方法，其包括: (1)提供患有花生過敏癥的個體， (2)向所述患者口服給予日劑量的花生蛋白， 其中所述日口服劑量以至少2周的間隔按照從初始劑量至最大劑量的系列增量增加，所述系列劑量增量包括 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg, (3)在第2步之后給予所述最大劑量的花生蛋白的日口服劑量至少2年， (4)在第3步之后給予所述最大劑量的花生蛋白的周口服劑量至少2年。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述初始劑量為2mg。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述最大劑量為800mg。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述系列劑量增量由2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 組成。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述花生蛋白作為花生粉給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述花生粉與載體混合進行給予。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述載體是乳制品或乳制品替代產(chǎn)品。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的方法，包括在所述治療期間監(jiān)測血清抗花生IgE的水平。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任 一項所述的方法，其中所述個體的血清中血清抗花生IgE的水平通過所述治療而降低或消除。
10.一種包含花生蛋白的治療組合物，所述治療組合物用于根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的治療花生過敏癥的方法中。
11.包含花生蛋白的治療組合物在制備用于根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的治療花生過敏癥的方法的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11所述的治療組合物或用途，其中所述治療組合物是單位劑量形式，并且包含選自 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg的劑量。
13.一種治療組合物系列，所述系列包括多個包含花生蛋白的獨立單位劑量制劑， 其中在所述系列中的每個單位劑量制劑中花生蛋白的量是相等的，選自2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg。
14.一種治療組合物系列的組， 其中所述組中的每個系列包括多個包含花生蛋白的獨立單位劑量制劑，并且所述系列中的每個單位劑量制劑含有等量的花生蛋白，以及 其中所述組包括含有 2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg 花生蛋白的單位劑量制劑系列。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14所述的系列或系列的組，其中所述系列或在所述組中每個系列包括14個單位劑量制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15任一項所述的系列或系列的組，其中所述單位劑量制劑獨立包裝。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16任一項所述的系列或系列的組，其中所述系列或所述組中的每個系列獨立包裝。
18.根據(jù)權(quán)利要求13-17任一項所述的系列或系列的組，所述系列或系列的組用作藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-18任一項所述的系列或系列的組，所述系列或系列的組用于治療花生過敏癥的方法中。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的系列或系列的組，其中所述方法是根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法。
21.根據(jù)權(quán)利要求13-18任一項所述的系列或系列的組在制備用于治療花生過敏癥的方法的藥物中的用途。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中所述方法是根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法。
23.—種單位劑量制劑系列，每個單位劑量制劑包含8OOmg的花生蛋白，可以用于包括以下各項的方法中: (1)提供患有花生過敏癥的患者，如上所述，所述患者已通過給予日ロ服劑量的花生變應(yīng)原進行治療，其中所述日口服劑量以至少2周的間隔按照從初始劑量至SOOmg花生蛋白劑量的系列增量增加，所述系列劑量增量包括2mg、5mg、12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg 和 800mg， (2)每日口服給予800mg的花生蛋白至少2年，以及 (3)在步驟(2)之后每周給予SOOmg的花生蛋白至少2年。
24.根據(jù)權(quán)利要求10-23任一項所述的治療組合物、系列、組或用途，其中所述花生蛋白包含于花生粉中。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的治療組合物、系列、組或用途，其中所述花生粉與載體混合進行給予。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的治療組合物、系列、組或用途，其中所述載體是乳制品或乳制品替代產(chǎn)品。
【文檔編號】A61K39/35GK103596589SQ201280022718
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月17日
【發(fā)明者】安德魯·克拉克, 帕米拉·尤安 申請人:劍橋?qū)崢I(yè)有限公司, 劍橋大學(xué)醫(yī)院Nhs信托基金會