3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4h-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固體形式及其藥物組合物 ...的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)公開了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式，包含所述固體形式的組合物，制備所述固體形式的方法和它們的使用方法。
【專利說(shuō)明】3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，
6- 二酮的固體形式及其藥物組合物和用途
[0001]本發(fā)明申請(qǐng)主張2011年3月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/451，806的優(yōu)先權(quán)，該專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容作為參考并入本文。
1.【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式，及其藥物組合物和它們用于疾病或病癥的治療的方法。
2.【背景技術(shù)】
[0003]2.1癌癥及其他疾病的病理學(xué)
[0004]癌癥的主要特征在于來(lái)自特定正常組織中的異常細(xì)胞數(shù)量上升，這些異常細(xì)胞入侵鄰近組織，或?qū)盒约?xì)胞通過(guò)淋巴或血液傳播至局部的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端位點(diǎn)(轉(zhuǎn)移)。臨床數(shù)據(jù)和分子生物學(xué)研究顯示癌癥是一個(gè)多步過(guò)程，它起始于微小的癌前變化，并且可能在特定條件下發(fā)展至瘤形成。腫瘤性病變可克隆演化并發(fā)展出提高的入侵、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性的能力，特別是在腫瘤性細(xì)胞脫離了宿主免疫監(jiān)視的情況下。Roitt，1.、Br0st0ff，J和Kale, D.，免疫學(xué)(Immunology)，17.1-17.12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, M0.，1993)。
[0005]癌癥種類繁多，其具體信息可見于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。例子包括肺、結(jié)腸、直腸、前列腺、乳腺、腦和腸的癌癥。隨著整體人群的老齡化，新型癌癥的產(chǎn)生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是過(guò)度暴露在陽(yáng)光中的人)的增長(zhǎng)，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。然而，癌癥治療的選擇卻是有限的。例如，就血 癌(例如，多發(fā)性骨髓瘤)來(lái)說(shuō)，可用的治療選擇較少，特別是當(dāng)常規(guī)化療失敗并且不能選擇進(jìn)行骨髓移植時(shí)。因此，仍非常需要可以用于治療癌癥患者的新方法和組合物。
[0006]許多類型的癌癥均與新血管的形成(一種稱為血管生成的過(guò)程)有關(guān)。人們已經(jīng)闡明了幾種涉及腫瘤誘導(dǎo)血管生成的機(jī)制。其中最直接的機(jī)制是由腫瘤細(xì)胞分泌具有血管生成性質(zhì)的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的實(shí)例包括酸性和堿性纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及TNF-α。作為另外一種選擇，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)蛋白酶生成以及儲(chǔ)存某些細(xì)胞因子(例如，b-FGF)的胞外基質(zhì)的后續(xù)分解釋放血管生成肽。血管生成還可通過(guò)炎性細(xì)胞(特別是巨噬細(xì)胞)的募集及其后續(xù)釋放血管生成細(xì)胞因子(例如，TNF-a，b-FGF)而被間接誘導(dǎo)。
[0007]多種其他疾病和病癥還與不希望的血管生成有關(guān)或以不希望的血管生成為特征。例如，增加或不受調(diào)控的血管生成與多種疾病和醫(yī)學(xué)病況有關(guān)，其包括，(但不限于，眼部新血管疾病、脈絡(luò)膜新血管疾病、視網(wǎng)膜新血管疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、過(guò)敏性疾病和自身免疫性疾病。這些疾病和病況的實(shí)例包括，但不限于，糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶狀體后纖維組織形成、關(guān)節(jié)炎和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
[0008]相應(yīng)地，可以控制血管生成或抑制某些細(xì)胞因子(包括TNF-a )生成的化合物可用于治療和預(yù)防多種疾病和病況。
[0009]2.2治療癌癥的方法
[0010]目前的癌癥療法可包括通過(guò)外科手術(shù)、化學(xué)療法、激素療法和/或放射治療以根除患者體內(nèi)的腫瘤性細(xì)胞(參見,例如,Stockdale, 1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主編，第12章，第IV節(jié))。近來(lái)，癌癥治療還可以包括生物療法或免疫療法。所有這些療法對(duì)患者均有顯著的缺陷。例如，可能由于患者的健康狀況或患者不愿接受而無(wú)法使用外科手術(shù)。此外，手術(shù)可能無(wú)法完全去除腫瘤性組織。放射療法僅在腫瘤性組織比普通組織對(duì)放射具有更高的敏感度時(shí)才能有效。放射治療還常常會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。激素療法極少作為單獨(dú)的試劑使用。盡管激素療法可能有效，它通常用于在其他療法去除大部分癌癥細(xì)胞后預(yù)防或延遲癌癥的復(fù)發(fā)。生物療法和免疫療法數(shù)量有限且可能會(huì)產(chǎn)生諸如皮疹或腫脹、流感樣癥狀(包括發(fā)燒)、寒戰(zhàn)和疲勞、消化道問(wèn)題或過(guò)敏反應(yīng)等副作用。
[0011]關(guān)于化學(xué)療法，現(xiàn)已存在多種用于治療癌癥的化學(xué)治療劑。多數(shù)癌癥化療劑均通過(guò)直接地或間接抑制脫氧核苷酸三磷酸前體的生物合成抑制DNA合成以阻止DNA復(fù)制和伴隨的細(xì)胞分裂而產(chǎn)生作用。Gilman 等人，Goodman and Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。
[0012]盡管已經(jīng)存在多種化學(xué)治療劑，當(dāng)化學(xué)療法存在許多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman主編,第12章,第10節(jié)，1998。幾乎所有的化學(xué)治療劑都有毒性，而且化學(xué)療法會(huì)引起明顯的、通常甚至危險(xiǎn)的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制以及免疫抑制反應(yīng)。此外，即使給予化學(xué)治療劑的組合，許多腫瘤細(xì)胞仍對(duì)化學(xué)治療劑具有耐藥性或形成耐藥性。事實(shí)上，對(duì)治療方案中所用的特定化學(xué)治療劑具有耐藥性的細(xì)胞通常被證明對(duì)其他藥物也有耐藥性，即使這些治療劑與在特定治療中使用的藥物以不同的機(jī)制產(chǎn)生作用。這種現(xiàn)象被稱為多向耐藥性或多藥耐藥性。由于這種耐藥性，許多癌癥對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的化療治療方案具有難治性。
[0013]與不希望的血管生成有關(guān)或以不希望的血管生成為特征的其他疾病和病況也是難以治療的。然而，已提出了一些化合物(如魚精蛋白、肝素和類固醇)在某些具體疾病的治療中有用。Taylor 等人，Nature297:307(1982) ;Folkman 等人，Science221:719 (1983)；和美國(guó)專利 N0.5，001，116 和 4，994，443。
[0014]對(duì)于能治療、預(yù)防和控制癌癥及其他疾病和病況，包括對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療(例如，外科手術(shù)、放射療法、化學(xué)療法和激素療法)具有難治性的疾病，同時(shí)能減少或避免傳統(tǒng)療法伴隨的毒性和/或副作用的安全有效的方法仍存在著巨大的需求。
[0015]2.3固體形式
[0016]考慮到固體形式的變化會(huì)影響各種物理和化學(xué)性質(zhì)，而這些性質(zhì)可能會(huì)對(duì)加工、配制、穩(wěn)定性和生物利用度以及其他重要的藥物特性產(chǎn)生益處或弊端，因此藥物化合物的固體形式的制備和選擇是復(fù)雜的。潛在的藥物固體包括結(jié)晶固體和無(wú)定形固體。無(wú)定形固體的特征是缺乏長(zhǎng)程的結(jié)構(gòu)有序 性(long-range structural order),而結(jié)晶固體的特征是結(jié)構(gòu)周期性。藥物固體的所需類別取決于具體應(yīng)用；有時(shí)基于(例如)增強(qiáng)的溶解特征選擇無(wú)定形固體，而結(jié)晶固體可能因?yàn)槿?例如)物理或化學(xué)穩(wěn)定性等性質(zhì)而適合需要(參見，例如，S.R.Vippagunta 等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.， (2001) 48:3-26 ；L Yu, Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48:27-42)。[0017]不論是結(jié)晶還是無(wú)定形，藥物化合物的潛在固體形式包括單組分和多成分固體。單組分固體基本由藥物化合物組成，不含其他化合物。單組分結(jié)晶材料中可以潛在地出現(xiàn)變體，例如多晶型現(xiàn)象，在多晶型現(xiàn)象中特定的藥物化合物存在多種三維排列(參見，例如，S.R.Byrn 等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 利托那韋(一種被配制為軟明膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑)的例子強(qiáng)調(diào)了研究多晶型物的重要性。該產(chǎn)品投產(chǎn)約兩年后，在制劑中一種新的較難溶的多晶型物的未曾預(yù)料到的沉淀迫使產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤回，直到可以開發(fā)出一種更一致的制劑。(參見，S.R.Chemburkar等人，Org.Process Res.Dev.，(2000)4:413-417)。
[0018]藥物化合物的潛在固體形式中可以出現(xiàn)其他的多樣性，例如，多組分固體的可能性。包含兩種或更多種離子種類的結(jié)晶固體可以被稱作鹽(參見，例如，Handbook ofPharmaceutical Salts !Properties, Selection and Use,P.H.Stahl 和 C.G.Wermuth主編，(2002)，Wiley, Weinheim)?？梢詾樗幬锘衔锘蚱潲}潛在地提供其他性質(zhì)改善的多組分固體的額外類型包括(例如)水合物、溶劑化物、共晶體和籠形物等(參見，例如，S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette) ? 此外，多組分晶體形式可潛在地易于成為多晶型，其中給定的多組分組合物可以不止一種三維結(jié)晶排列存在。固體形式的制備在開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定且可出售的藥物化合物中是極其重要的。
[0019]本文提供了符合對(duì)3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮(“化合物A”)的固體形式的需求的實(shí)施方式。在美國(guó)專利N0.7，635，700中描述了化合物A,該專利公開以其全部?jī)?nèi)容作為參考并入本文。
3.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明公開涉及利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6-二酮的固體形式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物治療疾病和病癥的方法。
[0021]本文提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4!1-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固體形式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。在一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式A。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式B。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式C。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式D。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式E。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式F。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的鹽酸鹽的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，所述固體形式是晶體形式Al。
[0022]本文還提供了藥物組合物、單一單位劑量形式、劑量方案和試劑盒，其包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固體形式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物；和以及藥用載體。
[0023]另外，本文提供了治療和控制多種疾`病或病癥的方法，包括向患者給予治療有效量的3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固體形式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。
[0024]本文還提供了預(yù)防多種疾病和病癥的方法，包括向患者給予預(yù)防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的固體形式或其立體異構(gòu)體，或其可藥用鹽、溶劑化物、水合物、共晶體、籠形物或多晶體形式物。
[0025]在某些實(shí)施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的單組分晶體形式。在某些實(shí)施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的多組分晶體形式，其包括但不限于包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮的鹽、共晶體和/或溶劑化物(包括水合物)。在某些實(shí)施方式中，所述固體形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的單組分無(wú)定形形式。在某些實(shí)施方式中，所述固體形式是3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的多組分無(wú)定形形式。不意欲受任何具體理論的限制，本文所提供的某些固體形式具有特別有利的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，從而使它們對(duì)于(例如)制備、加工、配制和/或存儲(chǔ)是有用的，同時(shí)還具有特別有利的生物性質(zhì)，例如生物利用率和/或生物活性。
[0026]在某些實(shí)施方式中，本文所提供的固體形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的固體形式，其包括但不限于包含3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的單組分和多組分固體形式。在某些實(shí)施方式中，本文所提供的固體形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮的鹽、多晶形物、溶劑化物(包括水合物)和共晶體。本文的某些實(shí)施方式提供了制備、分離和/或表征本文所提供的固體形式的方法。
[0027]本文所提供的固體形式作為活性藥物成分對(duì)于制備在患者中使用的制劑是有用的。因此，本文的實(shí)施方式涵蓋了這些固體形式作為最終藥物產(chǎn)品的使用。某些實(shí)施方式提供了在制備具有改進(jìn)的最終藥物產(chǎn)品的制備、加工、配制和存儲(chǔ)所需的性質(zhì)(例如，尤其是粉末流動(dòng)性質(zhì)、壓實(shí)性質(zhì)、壓片性質(zhì)、穩(wěn)定性性質(zhì)以及賦形劑相容性性質(zhì))的最終劑量形式中有用的固體形式。 本文的某些實(shí)施方式提供了包含含有3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的單組分晶體形式、多組分晶體形式、單組分無(wú)定形形式和/或多組分無(wú)定形形式和可藥用稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。本文所提供的固體形式和最終藥物產(chǎn)品對(duì)于(例如)本文所提供的疾病和病癥的治療、預(yù)防或控制是有用的。
3.1【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0028]圖1提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的X射線粉末衍射(“XRPD”)譜圖。
[0029]圖2提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)-哌啶_2，6_ 二酮的形式A的差示掃描量熱法(“DSC”)圖。
[0030]圖3提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式A的熱解重量分析(“TGA”)圖。
[0031]圖4提供了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的XRro譜圖。
[0032]圖5提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的DSC圖。[0033]圖6提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式B的TGA圖。
[0034]圖7提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式c的XRro譜圖。
[0035]圖8提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的DSC圖。[0036]圖9提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式C的TGA圖。
[0037]圖10提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的XRro譜圖。
[0038]圖11提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的DSC圖。
[0039]圖12提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式D的TGA圖。
[0040]圖13提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的XRro譜圖。
[0041]圖14提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的DSC圖。
[0042]圖15提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式E的TGA圖。
[0043]圖16提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的XRro譜圖。
[0044]圖17提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮的形式F的DSC圖。
[0045]圖18提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的XRPD譜圖。
[0046]圖19提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的DSC圖。
[0047]圖20提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的TGA圖。
[0048]圖21提供了 3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的動(dòng)態(tài)水分吸附(“DVS”)圖。
[0049]圖22是3-(5-氨基_2_甲基_4_氧_4H_喹唑啉_3_基)_哌啶_2，6_ 二酮鹽酸鹽的形式Al的結(jié)晶的顯微鏡圖像。
[0050]圖23顯示了 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6_ 二酮的多種固體形式之間的相互轉(zhuǎn)化。
[0051]3.2 定義
[0052]如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“化合物A”是指3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮。化合物A的1H NMR譜圖基本如下所示:δ (DMS0-d6):2.10-2.17 (m, 1H)，2.53(s，3H)，2.59-2.69 (m，2Η)，2.76-2.89 (m, 1Η)，5.14 (dd, J=6,11Hz,1Η) ,6.56 (d, J=8Hz, 1H)，6.59 (d, J=8Hz, 1H) ,7.02(s,2H)，7.36 (t, J=8Hz, 1H)，10.98 (s,1H)?；衔?A 的 13C NMR 譜圖基本如下所示:δ (DMS0-d6):20.98,23.14,30.52,55.92,104.15，110.48，111.37，134.92，148.17，150.55，153.62，162.59，169.65，172.57。
[0053]不受理論的限制，據(jù)信化合物A是3-(5-氨基-2-甲基_4_氧_4H_喹唑
啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有以下結(jié)構(gòu):
[0054]
【權(quán)利要求】
1.3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶_2，6- 二酮:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其為3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮的鹽酸鹽的固體形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體形式，其為無(wú)定形的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的固體形式，其為晶體。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其具有基本如圖18中所示的X射線粉末衍射譜圖。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其具有在約8.6、13.1、20.5和26.3度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體形式，其具有在約8.6,11.3,13.1,15.3,17.3,20.5、.22.7,23.6,26.3和31.4度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約276°C的吸熱事件的差示掃描量熱圖。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約0.5%的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)所述的固體形式，其是無(wú)水的。
11.根據(jù)權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約.95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于約0.5%的質(zhì)量增加。
12.根據(jù)權(quán)利要求2-11中任一項(xiàng)所述的固體形式，它基本上是非吸濕性的。
13.根據(jù)權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)在約40°C和約75%相對(duì)濕度中暴露約4周時(shí)，它是穩(wěn)定的。
14.根據(jù)權(quán)利要求2-13中任一項(xiàng)所述的固體形式，其中，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮與鹽酸鹽的摩爾比為約0.1至約10。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖1中所示的X射線粉末衍射譜圖。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約14.6、15.6、16.7、21.9和30.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約9.2,13.4,14.0,14.6,15.6,16.7、.18.5,21.9,22.7,24.8,28.1,30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約282°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約6%的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于或等于約6%的質(zhì)量增加。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)所述的固體形式，其為水合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的固體形式，所述固體形式的晶格包含每摩爾3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮約I摩爾當(dāng)量的水。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖4中所示的X射線粉末衍射譜圖。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、14.7、19.1和25.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3,20.9,21.2,22.9,24.9,25.3,25.9,26.9,29.5 和 33.8 度 2 Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射譜圖。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約279°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
27.根據(jù)權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約0.1 %的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
28.根據(jù)權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于約0.2%的質(zhì)量增加。
29.根據(jù)權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的固體形式，其是非溶劑化物。
30.根據(jù)權(quán)利要求23-29中任一項(xiàng)所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖7中所示的X射線粉末衍射譜圖。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約10.8、15.1、25.1和26.6度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6和29.2度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
34.根據(jù)權(quán)利要求31-33中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約281°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
35.根據(jù)權(quán)利要求31-34中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約0.1的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
36.根據(jù)權(quán)利要求31-35中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于約0.2%的質(zhì)量增加。
37.根據(jù)權(quán)利要求31-38中任一項(xiàng)所述的固體形式，其為非溶劑化物。
38.根據(jù)權(quán)利要求31-37中任一項(xiàng)所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖10中所示的X射線粉末衍射譜圖。
40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約16.7、21.7、21.9和25.8度20處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8,21.7,21.9,24.8,25.1,25.8,28.1和28.6度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
42.根據(jù)權(quán)利要求39-41中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約283°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
43.根據(jù)權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約4%的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
44.根據(jù)權(quán)利要求39-43中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于或等于約6%的質(zhì)量增加。
45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖13中所示的X射線粉末衍射譜圖。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約7.3、14.6、22.0、30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約7.3,9.3,12.2,14.0,14.6,15.7、16.8,21.0,22.0,22.7,29.4,30.0和37.0度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
48.根據(jù)權(quán)利要求45-47中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約279°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
49.根據(jù)權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有當(dāng)從約25°C加熱至約150°C時(shí)包含小于約6%的質(zhì)量損失的熱解重量分析圖。
50.根據(jù)權(quán)利要求45-49中任一項(xiàng)所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷相對(duì)濕度從約0%增加至約95%相對(duì)濕度時(shí)，其表現(xiàn)出小于約0.5%的質(zhì)量增加。
51.根據(jù)權(quán)利要求45-50中任一項(xiàng)所述的固體形式，其為水合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的固體形式，其基本上是非吸濕性的。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有基本如圖16中所示的X射線粉末衍射譜圖。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約14.5、15.7、22.7和29.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體形式，其具有在約7.2、9.1、14.5、15.7、16.8、18.3、21.9,22.7,29.9和36.9度2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射譜圖。
56.根據(jù)權(quán)利要求53-55中任一項(xiàng)所述的固體形式，其具有包含起始溫度為約267°C的吸熱事件的差不掃描量熱圖。
57.根據(jù)權(quán)利要求53-56中任一項(xiàng)所述的固體形式，其為水合物。
58.一種包含選自權(quán)利要求1-58所述的固體形式中的兩種或更多種固體形式的混合物。
59.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-58中任一項(xiàng)所述的固體形式和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其中，所述組合物配制用于口服、腸胃外或靜脈內(nèi)給予。
61.根據(jù)權(quán)利要求59或60所述的藥物組合物，其中，所述組合物配制為單一單位劑量形式。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其中，所述口服劑量形式為片劑或膠囊劑。
63.一種治療、控制或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括向患者給予根據(jù)權(quán)利要求1-62中任一項(xiàng)所述的固體形式，其中，所述疾病或病癥為癌癥、與血管生成有關(guān)的病癥、疼痛、黃斑變性或相關(guān)綜合征、皮膚病、肺病、石棉-相關(guān)病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病癥、CNS損傷、動(dòng)脈粥樣硬化或相關(guān)病癥、睡眠功能障礙或相關(guān)病癥、血紅蛋白病或相關(guān)病癥、或TNFa相關(guān)病癥。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，還包括給予第二活性劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103562197SQ201280022745
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月11日
【發(fā)明者】喬治·W·穆勒, 漢華·曼, 本杰明·M·科恩, 李英, 珍·徐, 威廉·W·萊昂 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司