1,2,4-噻二唑-3,5-二酮衍生物及其藥物組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物及其藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的一類1，2，4-噻二唑-3，5-二酮衍生物是一類既能抑制糖原合成激酶-3β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，具有雙重活性，具有重要的潛在治療價值，在制備治療腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病或癡呆的藥物中有著廣泛的用途。
【專利說明】1,2,4-噻二唑-3, 5- 二酮衍生物及其藥物組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一類I，2，4-噻二唑-3，5- 二酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，涉及該類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及包含該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物作為糖原合成激酶-3 β抑制劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用，特備是在制備治療腫瘤、心血管疾病、腦血管疾病或癡呆的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]阿爾茨海默病，是一種以慢性、進行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語言功能及 個人生活能力和情感人格等。其病理特征主要是神經(jīng)細胞外β淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白高度磷酸化形成纖維粘結(jié)。
[0003]糖原合成激酶-3是一種多功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要有兩種亞型:糖原合成激酶-3α和糖原合成激酶_3β。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)糖原合成激酶_3β含量比正常人腦內(nèi)含量高，研究發(fā)現(xiàn)糖原合成激酶-3 β與Tau蛋白、淀粉樣前體蛋白、等多種蛋白相互作用。現(xiàn)在已經(jīng)證明Tau蛋白磷酸化后與微管結(jié)合能力下降，高度磷酸化Tau蛋白可從微管上解離異位或引起聚集，形成神經(jīng)纖維粘結(jié)。抑制糖原合成激酶-3 β活性就能抑制Tau蛋白的過度磷酸化，從而達到減少神經(jīng)纖維粘結(jié)的形成。
[0004]目前，世界上較為被接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學(xué)說”。該學(xué)說認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞。但是活性過高的乙酰膽堿酯酶由于-過度催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號傳遞失敗，從而影響機體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達到治療阿爾茨海默病的目的。
[0005]而目前尚無一種既能抑制糖原合成激酶-3 β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物，因此，研發(fā)此類化合物，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種既能抑制糖原合成激酶-3 β活性，又能抑制乙酰膽堿酯酶活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物組合物及其作為糖原合成激酶-3 β抑制劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為:
[0008]一類如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一類如式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R1選自C1-Cltl烷基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、氨基、硝基、氰基、三鹵C1-Cltl烷基、羧基、?；1-C10烷氧基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12雜脂環(huán)基、C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構(gòu)成C5-C12脂肪環(huán)、C5-C12雜脂環(huán)、C5-C12芳環(huán)或C5-C12雜芳環(huán)，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2_C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、硝基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； η選自O(shè)、1、2或3，，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、羥基取代； R2選自C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c8鏈烯基或C2-C8炔基，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-so2-、-C (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、硝基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； m選自O(shè)、I或2，，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； R3、R4、R5、R6和R7獨立選自氫、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C「C4烷基、C「C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R3和R4以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)或C5-C12芳環(huán)、R5、R6和R7獨立選自氧、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R4和R5以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)或C5-C12芳環(huán)、R3、R6和R7獨立選自氧、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R5和R6以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)或C5-C12芳環(huán)、R3、R4和R7獨立選自氧、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R6和R7以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)或C5-C12芳環(huán)、R3、R4和R5獨立選自氧、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基X1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3_C6環(huán)烷基、C2_C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基 Riq選自氫*、C5-C12芳基、C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R1選自C1-Cltl烷基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、硝基、氰基、三鹵C1-Cltl烷基、羧基、酰基、C1-Cltl烷氧基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12雜脂環(huán)基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基或C2-C4炔基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構(gòu)成C5-C12脂肪環(huán)、C5-C12雜脂環(huán)、C5-C12芳環(huán)或C5-C12雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-置換，所述C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2_C4鏈烯基或C2-C4炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、硝基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； η選自O(shè)、1、2或3，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2-、-C (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； m選自O(shè)、I或2，，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R3、R4、R5、R6和R7獨立選自氫、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C「C4烷基、C「C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R3和R4以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R5> R6和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R4和R5以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R6和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R5和R6以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R4和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R6和R7以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R4和&獨立選自氫*、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； Riq選自氫*、C5-C12芳基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R1選自C1-Cltl烷基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、硝基、氰基、三鹵C1-Cltl烷基、?；?、c「c1(l烷氧基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12雜脂環(huán)基、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構(gòu)成C5-C12脂肪環(huán)、C5-C12雜脂環(huán)、C5-C12芳環(huán)或C5-C12雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2-、-C (O)-置換，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、硝基X5-C12芳基、C5-C12雜芳基X5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； η選自O(shè)、1、2或3，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2-、-C (O) -或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C3-C6環(huán)烷基、c2-c7鏈烯基或C2-C7炔基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； m選自O(shè)、I或2，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基X5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R3、R4、R5、R6和R7獨立選自氫、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C「C4烷基、C「C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R3和R4以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R5> R6和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R4和R5以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R6和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R5和R6以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R4和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基； 或者R6和R7以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3> R4和&獨立選自氫*、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔基；
Riq選自氫*、C5-C12芳基、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其中所述R1選自C1-Cltl烷基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基，所述芳基或雜芳基的環(huán)上任選位置被鹵素、硝基、氰基、三齒C1-C10烷基、?；?、C1-C10烷氧基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基取代，其中任選兩個位置的取代基可以合起來構(gòu)成C5-C12脂肪環(huán)X5-C12雜脂環(huán)、C5-C12芳環(huán)或C5-C12雜芳環(huán)，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選-CH2-可被一個或兩個-O-、-S-、-SO2--C(O)-置換，所述C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基、硝基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基、氨基、羥基取代； η選自0、1、2或3，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R2選自C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基取代，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基中的任選-CH2-可被一個或兩個_0_、-S-、-SO2-> -C (O)-或/和-NRltl-置換，所述C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基中的任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、氰基X5-C12芳基、C5-C12雜芳基X5-C12芳氧基X5-C12雜脂環(huán)基、氣基、羥基取代； m選自0、1或2，其中任選位置可被一個或兩個以上的鹵素、C5-C12芳氧基、C5-C12雜脂環(huán)基取代； R3、R4、R5、R6和R7獨立選自氫、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C「C4烷基、C「C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基；或者R3和R4以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R5> R6和&獨立選自氫1、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基；或者R4和R5以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3、R6和R7獨立選自氫C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基；或者R5和R6以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3、R4和R7獨立選自氣、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基；或者R6和R7以及與連接它們的碳原子合起來形成一個C5-C12脂肪環(huán)基或C5-C12芳環(huán)、R3、R4和R5獨立選自氣、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基； Riq選自氫1、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
6.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自:



7.如權(quán)利要求1~6中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備糖原合成激酶-3 β抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1~6中任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤、治療心血管疾病、腦血管疾病或癡呆藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癡呆為阿爾茨海默病或血管性癡呆。
10.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1~6中任意一項所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
【文檔編號】A61P9/00GK103992312SQ201310051877
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2013年2月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月18日
【發(fā)明者】王磊, 龔兆龍, 張正平, 李福龍, 陳榮, 楊士豹 申請人:江蘇歐威醫(yī)藥有限公司