芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑，具體而言涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制備方法、其藥物組合物，還公開了這類化合物及其藥物組合物治療與蛋白激酶有關(guān)的疾病的用途。
【專利說明】芳基、雜芳基取代的2-氨基吡啶類蛋白激酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明一般性涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制備方法、藥物組合物，還涉及這類化合物及其藥物組合物治療與蛋白激酶有關(guān)的疾病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥和心血管疾病是嚴重威脅人類健康及生命的兩大類疾病，尤其是癌癥，近幾年的發(fā)病率及死亡率呈快速上升趨勢，已超越心血管疾病成為人類健康的頭號殺手。
[0003]腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等與細胞內(nèi)外的一系列信號傳導(dǎo)通路中某個環(huán)節(jié)的異常密切相關(guān)。在這些信號傳導(dǎo)途徑中，一類重要的分子就是蛋白質(zhì)激酶。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤直接相關(guān)，也是導(dǎo)致一系列其他與炎癥或增殖反應(yīng)有關(guān)的人類疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管和神徑系統(tǒng)疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關(guān)，這使得蛋白激酶成為繼G蛋白偶聯(lián)受體之后的另一大類重要藥物靶標。
[0004]間變性淋巴瘤激酶(ALK)是一種受體酪氨酸激酶，最早于1994年在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的一個亞型中被發(fā)現(xiàn)，屬于胰島素受體超家族中的一員，它在腫瘤細胞生長和發(fā)展過程中起著重要作用。ALK是一種跨膜蛋白，其中央部位具有跨膜區(qū)域，N端具有胞外區(qū)域，C端具有胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域。ALK在發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的分離區(qū)域正常表現(xiàn)，ALKmRNA在小腸中表達，大腦、結(jié)腸、前列腺和睪丸中含量低，肺部未檢出，人類視網(wǎng)膜中檢測到ALK蛋白質(zhì)。
[0005]ALK基因可以與多種蛋白基因發(fā)生融合，表達產(chǎn)生ALK蛋白，也可產(chǎn)生突變、擴增等變異。在1997年，首次描述了異生性大細胞淋巴瘤上染色體2短臂上的致癌性ALK基因重組，之后在其他惡性腫瘤也有發(fā)現(xiàn)，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤以及惡性組織球增多癥，還有多種實質(zhì)腫瘤也有發(fā)現(xiàn)，包括炎性肌纖維母細胞瘤，食道鱗狀上皮細胞癌，神經(jīng)母細胞瘤以及最近提出的非小細胞肺癌(NSCLC)。
[0006]2007年首次報道ALK基因可通過與EML4基因形成融合基因來編碼產(chǎn)生ALK，從而促進肺癌細胞生長。EML4-ALK融合由2號染色體短臂插入引起，迄今已發(fā)現(xiàn)多種變異類型。分析這些融合基因的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，ALK部分均包括開始于第20外顯子的編碼細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的基因片段，EML4部分則包括長短不一的編碼蛋白N端部分的基因片段。經(jīng)檢測，所有這些融合基因均有生物學(xué)功能，其表達產(chǎn)物為一種嵌合酪氨酸激酶，于2007年開始逐漸見諸于NSCLC相關(guān)研究報道。
[0007]EML4-ALK融合基因的發(fā)現(xiàn)及ALK抑制劑在其亞組人群中顯示的獨特效，將會改變現(xiàn)有的NSCLC分子分型及治療策略。NSCLC不再是一個獨立性疾病，而是根據(jù)分子發(fā)病機制的不同，可分為不同的亞型如EGFR突變型、KRAS突變型、EML4-ALK基因融合型等，根據(jù)不同亞型的分子生物學(xué)特點，可以有的放矢選擇針對性的有效藥物。這堅定了研究人員尋找更多肺癌分子分型的信心，而分子分型的逐一確定，是肺癌真正個體化治療的前提。
[0008]在一般的非小細胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率較低，約為3%~7%左右。EML4-ALK融合基因主要見于不吸煙肺腺癌，且與EGFR突變和KRAS突變相互排斥。2010年報告的一項研究顯示，在中國肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因陽性率明顯高于歐美患者，為16.13% ;非吸煙肺腺癌中，其陽性率為19.23% ;缺乏EGFR和KRAS突變的肺腺癌中，其突變率高達42.8%。
[0009]雖然人們已經(jīng)研究了大量的對蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制劑已經(jīng)上市用于抗腫瘤的治療，但是會產(chǎn)生耐藥性。因而，有必要繼續(xù)開發(fā)新的蛋白激酶抑制劑，例如ALK激酶抑制劑，用于預(yù)防、延緩其進展和/或治療由蛋白激酶(例如ALK)介導(dǎo)的癌癥，如ALK陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明提供一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型、代謝
物，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4’可以相同或者不同，且不全部為氫；優(yōu)選的，3位的R4’取代基為鹵素；進一步優(yōu)選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’取代基獨立選自氫、鹵素、鹵素取代的C^6烷基、-NR6R' -P (O) R6R7,其中R6、R7獨立選自C1^烷基；較優(yōu)選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’取代基獨立選自氫、鹵素、鹵素取代的甲基、鹵素取代的乙基、-N (CH3) 2、-P (O) (CH3) 2 ；進一步較優(yōu)選的，3位的R4’取代基為F，其余的R4’ 取代基獨立選自氫、F、C1、-CHF2、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(0) (CH3)2 ;更優(yōu)選的，3 位的 R4’取代基為F，2位和6位的R4’取代基為Cl，4位的R4’為氫。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A2可被I個或多個選自鹵素、-OCV6烷基的基團取代，所述Cu烷基中的氫原子可被羥基、羧基、3-12元雜脂環(huán)基取代；較優(yōu)選的，A2可被I個或多個選自鹵素、-OCh烷基的基團取代，其中C^6烷基中的氫原子可被羥基、羧基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌唳基、哌嗪基、四氫吡唳基、二氫吡唳基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫噻吩基取代；更優(yōu)選的，A2可被I個或多個選自鹵素、-OCV6烷基的基團取代，其中CV6烷基中的氫原子可被羥基、羧基、嗎啉基取代；最優(yōu)選的，A2可被I個或多個選自F、C1、甲氧基、乙氧基、-0CH2CH20H、
4.權(quán)利要求1-3任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，A5為5或6元雜脂環(huán)基；較優(yōu)選的，A5為嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫噻吩基；更優(yōu)選的，A5為嗎啉基、I，2，3，4-四氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2，3，4，5-四氫吡啶基、哌嗪基、哌嗪_2_酮基、哌啶基；更優(yōu)選的，A5為哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、1，2，3，4-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、2，3，4，5_四氫吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；最優(yōu)選的，A5為
5.權(quán)利要求1-4任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，A5可被一個或多個選自以下的基團取代: = 〇、未取代的CV6烷基、3-12元雜脂環(huán)基、被I個或多個獨立選自羥基、羧基、3-12元雜脂環(huán)基取代的Cu烷基，其中3-12元雜脂環(huán)基可進一步地被以下基團取代=C1^烷基、=〇、-OH、-COOH、-CN、鹵素、-NH(Cm烷基)、-N(Cm烷基)2 ;優(yōu)選的，A5可被一個或多個選自以下的基團取代: = 〇、甲基、乙基、正丙基、異丙基、5或6元雜脂環(huán)基、被I個或多個獨立選自-OH、-C00H、5或6元雜脂環(huán)基取代的甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中5或6元雜脂環(huán)基可進一步地被選自以下的基團取代:甲基、乙基、正丙基、異丙基、=〇、-OH、-COOH、-CN、鹵素、-NH (C1^3烷基)、-N (C1^3烷基)2 ；更優(yōu)選的，A5可被一個或多個選自以下的基團取代:甲基、乙基、正丙基、異丙基、=〇、喊淀基、喊嚷基，其中喊淀基、喊嚷基可被甲基取代。
6.權(quán)利要求1-5任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-A2-A5的結(jié)構(gòu)如下:
7.權(quán)利要求1-6任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，當A1為-O-(CHR1)-A4,R1為甲基時，A2至少被一個-OCV6烷基的基團取代。
8.下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
9.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-8任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成份，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求1-8任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療與蛋白激酶相關(guān)疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1-8任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療由ALK介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的ALK介導(dǎo)的疾病包括ALK陽性的非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、全身組織細胞增生癥和神經(jīng)母細胞瘤。
【文檔編號】A61K31/496GK103965168SQ201310051822
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2013年2月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月2日
【發(fā)明者】校登明, 許新合, 劉希杰, 胡遠東, 于洪灝, 劉志華, 彭勇, 孫穎慧, 羅鴻, 孔繁勝, 韓永信, 孫鍵 申請人:正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司, 北京賽林泰醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 連云港潤眾制藥有限公司